Tema 14 (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2014
Páginas 13
Fecha de subida 02/11/2014
Descargas 19
Subido por

Vista previa del texto

14. METABOLISME DELS LIPIDS METABOLISME DELS ÀCIDS GRASSOS Els triacilglicèrids estan formats per cadenes llargues de carbonis alifàtics molt reduïts.
Per tant, poden donar molta energia (molt poder reductor). Són insolubles en aigua i s’acumulen en grans quantitats dins els adipòcits sense pujar l’osmolaritat del citosol.
Són químicament inerts, i per això s’han d’activar per poder entrar a les vies metabòliques (unir-se al CoA). A més s’han d’emulsionar per poder ser atacats per enzims hidrosolubles. Són transportats per molècules transportadores en sang.
Els lípids tenen 3 orígens en vertebrats: poden venir de la dieta, estar emmagatzemats o quan hi ha excés de carbohidrats (se’n sintetitzen).
Quilomicró n VIA 1 – Dieta Una forma d’obtenir greixos és a través de la dieta. Han de ser prèviament emulsionats per ésser digerits, i això ho fan les sals biliars guardades a la vesícula biliar sintetitzades a partir de colesterol. Es formen dos micel·les microscòpiques i seran digerides per lipases intestinals que donaran àcids grassos i glicerol. Això pot travessar l’intestí fins a la sang i tornar-se a forma triacilglicèrids (els triacilglicèrids sols no poden travessar la membrana). Un cop dins, uniran proteïnes i colesterol i es tornaran a condensar formant les lipoproteïnes – el primer que es forma són quilomicrons. Aquests quilomicrons se’n van al sistema limfàtic i després als vasos sanguinis. En la sang, es poden trencar en àcids grassos lliures per poder entrar dins els adipòcits.
VIA 2 – Mobilització dels TAG del teixit adipós Una altra font d’àcids grassos és la mobilització d’AG que teníem reservats dins l’adipòcit.
En el centre dels adipòcits tindrem lípids com els èsters del colesterol (més apolars) i a la perifèria els fosfolípids (els menys apolars). Les inclusions de lípids estan rodejats per una capa de pirilipina que fa que la gota sigui inert. Quan l’adipòcit rep el senyal de mobilitzar les seves reserves (el senyals venen donats per compostos com l’adrenalina i el glucagó), s’activa el receptor de tipus serpentina que a través d’una proteïna G trimèrica activa l’adenilat ciclasa que sintetitza AMPc (missatger secundari) el qual a su ves activa una proteïna quinasa depenent d’AMPc que té dos funcions: una és fosforilar una lipasa sensible a hormona i l’altra és fosforilar la pirilipina, la qual, fosforliada, s’obre i permet la sortida dels lípids que formen part de la gota. La pirilipina actuarà sobre els TAG i els trencarà en AG i glicerol.
ACTIVACIÓ D’ÀCIDS GRASSOS 19/05/14 Un cop els AG surten de la cèl·lula s’uneixen a l’albúmina sèrica per ser transportats a altres cèl·lules del cos. Un cop hi arribin entraran per un transportador d’AG on hi haurà la β-oxidació, que és la via metabòlica que permet obtenir energia a partir dels àcids grassos.
El 95% de l’energia dels TAG prové de la degradació dels AG. El glicerol nomes dóna un 5% ja que no és una molècula molt reduïda com són els AG. El glicerol entra a glicòlisi a través d’un parell de reaccions i la seva degradació donarà 2 ATPs com a molt.
Els AG, un cop entren a la cèl·lula, han d’entrar a la β-oxidació que té lloc als mitocondris. S’han d’activar per poder entrar en aquesta via i ho fan unint CoA. Els AG de menys de 12 C poden entrar directament al mitocondri. Els altres necessiten la llançadora de carnitina.
L’enzim necessari per l’activació dels AG es troba a la membrana externa del mitocondri. Es tracta d’una reacció favorable.
TRANSPORT D’ÀCIDS GRASSOS AL MITOCONDRI – Paper de la carnitina Els àcids grassos són activats en el citosol mitjançant la seva conversió a tioésters de coenzim A catalitzada per l’acil-CoA-sintasa, en una reacció que consumeix ATP.
Aquest enzim es troba en la membrana externa mitocondrial. És qui li dóna l’acil-CoA, per tal que ja pugui entrar dins el mitocondri.
Un cop activat l’àcid gras ha de ser transportat a l’interior del mitocondri per ser oxidat: - Els àcids grassos de cadena curta són transportats directament a la matriu Els àcids grassos de cadena llarga necessiten un mecanisme de transport especial per passar a través de la membrana interna mitocondrial – conjugació a carnitina.
El transport mitjançant carnitina consisteix en: - - - El grup acil es transfereix des de l’àtom de sofre del CoA al grup hidroxil de la carnitina per formar acilcarnitina(AG + carnitina), en una reacció catalitzada per carnitina aciltransferasa I.
L’acilcarnitina actua com una llançadora a través de la membrana interna mitocondrial per acció d’una translocasa.
Un cop en el costat de la matriu mitocondrial, el grup acil és transferit de nou a una molècula de CoA en una reacció catalitzada per carnitina aciltransferasa II (se separa l’acil de la carnitina).
Una translocasa retorna de nou la carnitina a la cara citosòlica interncaviant-se per una altra acilcarnitina que entri.
L’entrada de l’AG a través de la llançadora és el pas que limita la β-oxidació o hèlix de Lynnen. L’helix de Lynnen trenca els àcids grassos en forma de 2C per poder ser incorporats a Krebs, a més de generar poder reductor. Agafem el palmític, per exemple (16C). Obtindrem doncs 8 acetil-CoA que entraran a Krebs i després a fosforilació oxidativa. S’hauran de fer 7 voltes a la hèlix de Lynnen.
ETAPES DE LA β-OXIDACIÓ Els carbonis α i β són els que participen més activament. Primer de tot hi ha una deshidrogenació (catalitzada per l’acil-CoA-deshidrogenasa). Obtenim una molècula de FADH2. En aquesta 1ª oxidació es forma un doble enllaç entre els dos carbonis.
Seguidament hi ha una hidratació que incorpora un hidrogen en el carboni α i un hidroxil en el carboni β (enoil CoA hidratasa).
A continuació hi ha una altra oxidació del carboni β i obtenim poder reductor en forma de NAD reduït. Ara tenim el carboni β amb una cetona – s’ha oxidat. Per això la via s’anomena βoxidació (hidroxiacil coA deshidrogenasa).
Finalment la tiolasa es carrega l’enllaç covalent entre el carboni α i el β. L’acetat surt per un costat i queda un AG.
Hi ha una entrada d’una molècula de CoA que s’unirà a l’AG restant que té dos àtoms de C menys (14C units al CoA pel carboni carboxílic).
Per la β-oxidació de l’àcid palmític farem 7 voltes i obtenim 7 FADHS, 7 NADHS i 8 AcetilCoA que s’aniran a Krebs.
Rendiment energètic RENDIMENT ENERGÈTIC DE LA β-OXIDACIÓ EN FORMA D’ATP Cal considerar el consum de 2 equivalents d’ATP en la formació de Palmitil-CoA. El balanç energètic global (aeròbic) és de 106 ATP. S’ha petat exportació d’acetat hepàtic.
BIOSÍNTESI DELS ÀCIDS GRASSOS Catalitzada per un complex multienzimàtic semblant al del piruvat – àcid gras sintasa.
Té un braç que pot unir els intermediaris per anar-los movent pels centres actius del complex. Funciona de manera semblant al que passa a la β-oxidació – la biosíntesi d’AG també va augmentant l’AG de 2 en 2 àtoms de C, però l’entrada del substrat és en forma de malonil-CoA – molècula de 3 àtoms de C format a partir de l’acetil-CoA.
Aquest substrat s’ha de sintetitzar i es fa gràcies a l’enzim acetil-CoA-carboxilasa.
SÍNTESI DE MALONIL-CoA – Acetil CoA Carboxilasa Aquest enzim té 3 funcions ja que la síntesi es du a terme en 3 etapes.
1. Funció transportadora de biotina: la biotina és un cofactor. S’uneix el carboni a la biotina amb la hidròlisi d’un enllaç ric en energia, ATP.
2. Funció biotina carboxilasa: s’activa el carboni perquè es pugui unir en el malonil – es col·loca el C al centre actiu perquè aquest catalitzi el trencament de l’enllaç, la transcarboxilació.
3. Funció transcarboxilasa: desenganxarà el carboni de la biotina per unir-lo a l’acetil que entra i formar el malonil-CoA.
Per tant trobem dos centres actius: un en la biotina carboxilasa i l’altra en la transcarboxilasa (hi haurà dues reaccions).
Bicarbonat, promiscuo! El malonil inhibeix la llançadora de carnitina, cosa que permet que les dues reaccions de síntesi i degradació actuïn de forma coordinada.
ÀCID GRAS SINTASA COMPOSICIÓ Complex multienzimàtic – dímer format per 2 cadenes polipeptídiques de 250 kD amb vàries activitats enzimàtiques en cada cadena (2 en eucariotes, 7 en procariotes). La raó principal per la qual és un complex és per poder canalitzar totes les reaccions de manera seguida sense que els intermediaris es dilueixin – canalització a nivell de substrat (augmenta la concentració de substrat i impedeix que altres enzims el puguin captar – eficiència i rapidesa).
Igual que amb l’acetil-CoA-carboxilasa o la piruvat deshidrogenasa, també té un braç amb un sulfhidril a l’extrem que uneix l’AG i l’ofereix als centres actius. Aquest braç està unit a una proteïna – ACP (els intermediaris es troben units covalentment al grup –SH de la proteïna transportadora d’acils ACP, que també és part del complex àcid gras sintasa).
FUNCIONAMENT El complex té 2 braços, un curt i un llarg. L’acetil CoA s’unirà al curt i el malonil al llarg.
Primer de tot es dóna la reacció d’encebat (1). L’Acetil CoA entra i s’uneix a un minibraç que té un grup –SH d’una cisteïna de la cetoacil-ACP sintasa (subunitat KS amb activitat condensadora). La transferència la catalitza l’acetil-CoA-ACP-transacilasa (AT). Tot seguit es dóna l’entrada del primer malonil-CoA (2). Entra el primer malonil amb 3 àtoms de C – el 1r àtom de carboni prové del bicarbonat en la reacció de formació. Recordem que tenim l’acetil unit al braç SH petit i que el malonil que entra s’uneix a l’altre braç, l’unidor d’àcids grassos (s’uneix al grup –SH de la ACP). La transferència la catalitza la Malonil-CoA-ACP transferasa (MT).
1) 2) La següent reacció és una reacció de condensació (3)– descarboxilació del malonil. El C del bicarbonat (malonil) es descarboxila i es forma un enllaç entre l’acetil i el que queda del malonil. És a dir, l’acetil CoA de 2C es condensa amb els dos C del Malonil (3C). En formar-se això, es crea un AG de 4 àtoms de C. Aquesta reacció està catalitzada per la cetoacil-ACP-sintasa (KS).
Seguidament hi ha una reducció del grup β – ceto (4) – el carboni β del malonil, que era una cetona, ara es redueix incorporant el poder reductor que ve del NADP reduït i els dos hidrògens s’incorporen en el C β de l’intermediari (encara no és un AG).
Aquesta reducció està catalitzada per la β-cetoacil-ACP reductasa (KR). Obtenim la reducció de la molècula de 4 àtoms de C.
3) 4) Seguidament, es dóna una deshidratació del β-hidroxibutiril-ACP (5). S’elimina el grup OH en β i s’elimina el H en α formant-se un doble enllaç trans. La deshidratació la catalitza β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD).
Per acabar hi ha una reducció d’aquest doble enllaç (6) que necessita poder reductor en forma de NADP i es formarà un enllaç senzill. La reducció la catalitza l’enzim enoil-ACP reductasa (ER).
6) 5) Finalment hi ha una translocació del butiril (7) des del braç llarg unidor d’acils (ACP) fins la cisteïna que tenia el braç més curt (on s’unia l’acetat, subunitat KS). Ara tenim un àcid gras de 4C que està unit on abans estava l’acetat unit. Aquesta translocació deixa lliure el braç llarg de l’ACP perquè pugui tornar a entrar un altre malonil-CoA dins la via biosintètica. Per tant l’acetil creix en 2C. Aquesta translocació està catalitzada per l’acetil-CoA-ACP-transacilasa (AT).
7) BALANÇ FINAL DE LA BIOSÍNTESI DEL PALIMTAT (C16) COMPARACIÓ β-OXIDACIÓ I BIOSÍNTESI ÀCIDS GRASSOS SÍNTESI DE L’ÀCID PALMÍTIC La biosíntesi i degradació dels àcids grassos es dóna per vies diferents, són catalitzades per conjunts d’enzims diferents i en compartiments diferents de la cèl·lula.
El poder reductor prové de les vies pentoses fosfat.
Els AG es poden sintetitzar només fins a 16C (palmitat).
FI DE LA SÍNTESI Quan la cadena s’ha allargat fins 16C (palmitil-ACP) s’allibera de l’enzim per hidròlisi.
La reacció la catalitza una activitat tioesterasa de l’àcid gras sintasa.
TRANSPORT D’ACETAT AL CITOSOL L’acetil CoA que s’usa per sintetitzar àcids grassos és el que prové de la degradació de glucosa (piruvat) o aminoàcids.
Tota aquesta compartimentació serveix perquè hi hagi unes vies inactives per tal que unes altres estiguin actives i això s’aconsegueix amb la piruvat deshidrogenasa al mitocondri.
Transport d’acetat: REGULACIÓ DE LA SÍNTESI D’ÀCIDS GRASSOS Es regula principalment per l’enzim que sintetitza el malonil-CoA. Es regula per fosforilació o de manera al·lostèrica per hormones. A més, és regulat pel producte (inhibeix l’enzim) i pel substrat (estimula l’enzim).
Aquest enzim es pot activar també per citrat (indica que hi ha molt Acetil-CoA) – el citrat activa la síntesi de malonil-CoA.
Si no hi ha glucosa a la sang, se secreta glucagó o adrenalina; aquests potenciaran en última instància la degradació de lípids. La insulina, en canvi, potenciarà en última instància la biosíntesi de lípids.
...