02.3 Mecanismes d'acció (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 13
Fecha de subida 15/03/2016
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31 Jon_Snow 2.3 MECANISMOS DE ACCIÓN Como actúa un toxico frente la diana molecular y cuales son los mecanismos más frecuentes en los que el toxico modifica la diana. Un mismo tóxico metabolizado porcentajes. puede en En ser diferentes primer lugar debemos conocer si la unión y por tanto la interacción, va a ser reversible o no. También es importante saber la especificidad entre una enzima y el sustrato, pudiendo tener este diferentes dianas siendo entonces poco específico. Generalmente, los tóxicos muy reactivos, reaccionan con múltiples dianas mientras que los menos reactivos serán menos específicos. INTERACCIÓN FQ ENTRE TÓXICOS Y DIANAS En primer lugar hay que conocer si la unión es covalente o no, pq eso determinara si la unión es reversible o irreversible. También hay que conocer la especificidad de un toxico por una diana, o si éste tiene múltiples dianas y por lo tanto es muy poco específico. Esto va ligado a la reactividad química del toxico. Aquellos tóxicos muy reactivos es más posible que tengan muchas dianas. INTERACCIÓN QUÍMICA Casi todos los casos de unión covalente significan una unión reversible, salvo pocos ejemplos. Todos los enlaces no covalentes serán reversibles. 32 Jon_Snow Hay muchísimos ejemplos, podemos ver que pueden ser irreversibles (ataque electrófilo y ataque de radicales libres. No hay que confundir irreversible con irreparable. Muchos cambios en la diana son de tipo redox, algunos de ellos pueden revertirse y otros no. ATAQUE ELECTRÓFILO (EXAMEN) Un electrófilo es una molécula de tipo orgánico con un exceso de carga positiva en una parte de su molécula. A causa de esta carga descompensada tienen tendencia a la inestabilidad y mucha reactividad para disminuir la separación de cargas. Buscaran un lugar en la diana con una ligera carga negativa para poder compensar su carga. El electrófilo rastreará la superficie de todas las moléculas que se encuentre, buscando cargas negativas. La unión del electrófilo con la diana crea un “adducto”. Las dianas clásicas de los tóxicos nucleófilos serán las proteínas y las bases del ADN. La acción suele ser bastante inespecífico, pq busca algo inespecífico y tiene una alta reactividad. 33 Jon_Snow El hígado es el órgano que va a sufrir más estas reacciones, pq es el que se encarga de todas las reacciones del metabolismo. En el caso del benzopireno el efecto no va a pasar en el hígado, no hay tumores en el hígado causados por benzopireno, por lo que hay algo que nos protege, tenemos mucha capacidad de defensa. Contra el ataque de los electrófilos nos defendemos normalmente con éxito gracias a la glutatión transferasa, una actividad muy intensa en el hígado, por lo que este hígado va a sufrir poco los efectos del benzopireno, en cambio en el pulmón hay poco glutatión tranfeasa, por lo que va a tener efectos importantes allí. Éste es un sistema de defensa previo al ataque. El glutatión se sacrifica para salvar a la diana. Normalmente tenemos poco glutatión biodisponible, por lo que puede ser un problema en algunos casos. ATAQUE POR RADICALES LIBRES. (EXAMEN) Son moléculas donde hay electrones desapareados, son muy reactivos, muchas veces más que los electrófilos. Pueden hacer reacciones en cadena y tienen una química especial. Actúan en cualquier molécula, ya que tienen una elevadísima reactividad. Pueden reaccionar frecuentemente con lípidos, proteínas (grupos tiol), oxigeno y ADN. Las reacciones en cadena tienen tendencia a la autolimitación, las proteínas se encuentran unas con otras, formando puentes di-sulfuro. Este puente no se ha formado de forma natural, por ejemplo se podrían anclar proteínas de canal de membrana quedarían ancladas sin poder abrirse, esto afectaría mucho a la función de la proteína. 34 Jon_Snow El oxigeno si reacciona con un radical se convierte en un superóxido, que tiene mucho más potencial radicalario que el resto. Ejemplo: el paraquat se usa como insecticida, la via principal de exposición es la digestiva, cuando llega a la membrana externa de los pneumocitos una bomba lo mete para dentro de la célula. Cuando entra dentro de la célula se encuentra un gran poder reductor i oxigeno molecular. El poder reductor transforma el ion en un radical. El paraquat radicalario produce el radical superóxido reaccionando con el Oxigeno. Éste radical actuara contra la membrana del pneumocito, que si actúa de forma intensa puede romper las membranas. En una sola célula se irán produciendo moléculas de paraquat radicalario una tras otra, ya que el paraquat no se consume, se consume solo NADPH i O2. La multitud de radicales superóxido harán que la célula estalle. Hay infinidad de especies reactivas, muchas de ellas son radicales libres, pero no todas. Tambien tenemos una producción endógena de radicales libres. Es una reacción inherente a nuestro organismo, y tenemos mecanismos para defendernos de ellas. Siempre hay un ligero desequilibrio natural a favor del estrés oxidativo, enfermamos por este tema cuando el estrés aumenta mucho y el estrés no. 35 Jon_Snow Nuestro organismo siempre se intenta defender del estrés oxidativo (examen!): 1. Superóxido dismutasa + Catalasa: transforma dos moléculas de superóxido en oxigeno + agua oxigenada, y después actual la catalasa, que la transforma en 2 moleculas de agua. El pulmón es deficitario en SOD. 2. Glutatión: dos moléculas de glutatión son utilizadas para disminuir la potencia del radical. 3. Un sistema que no para el ataque pero intenta limitar sus efectos. Los radicales producen peróxidos, estos son inestables, se rompen… Tenemos un sistema que estabiliza pasándolos a óxidos, que serán más estables. Esta reacción se hace mediante la glutatión peroxidasa (GSP). Si usamos mucho este enzima quedaremos con mucha poca capacidad de defensa, por lo que regeneraremos la GSP con la glutatión reductasa (GSR) que reconstituyen los grupos SH del glutatión con un gasto 36 Jon_Snow de NADPH. Siempre necesitamos regenerar el poder reductor del NADPD, mediante la vía de las glucosas-fosfato. 4/3/16 Hay personas que tienen déficit de G6PD (fabismo), y se produce una hemolisis, el glutatión se consume, no se regenera. MOLÉCULAS DIANA PROTEINAS Para que una proteína sea atacada por un toxico debe cambiar de estructura. La magnitud del cambio no presupone su importancia. Podemos agrupar los cambios producidos como: - Cambios que producen alteraciones funcionales o Producen inhibición enzimática. o Agonismo o antagonismo. o Alteración de proteínas transportadoras - Otros o Alteraciones en el recambio metabólico, cambian los niveles de esa proteína. Por ejemplo el hígado vigila el grado de glicosilación de las proteínas, si están muy glicosiladas considera que son viejas y se regenera. Si la degradación es más frecuente que la regeneración habrá un déficit. Si un toxico altera las proteínas glicosilándolas podrán ser detectadas por el hígado como viejas, cuando no lo son y serán degradadas. 37 Jon_Snow o Cambios en la actividad immunogenica. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. (IMP EL CUADRE!) Todos estos tóxicos producen inhibición enzimatica - Acetilcolinesterasa: lo producen los organofosforados. Se alarga la vida media de la Ach. Neurotóxico. - RNA polimerasa II: anatoxina, entra en los hepatocitos y si hay mucha toxina puede afectar a los enterocitos. Impide la síntesis proteica en las células, con lo que la célula morirá. - Síntesis de hemboglobina: el plomo tiene diversos mecanismos de acción, este es uno de los principales. El plomo inhibe en diferentes puntos la síntesis de hemoglobina, con lo que una intoxicación crónico por plomo presentará anemia. RECEPTORES Cualquier receptor es una proteína, y cada uno tendrá mayor o menor afinidad por su agonista. Hay tóxicos que cuando actúan contra su receptor actúan de agonista, con lo que se liberara un mensaje intracelular, y otros actúan como antagonista, impidiendo que el agonista se una. 38 Jon_Snow BISFENOL A Es un irruptor endocrino, su estructura encaja en el receptor de estrógenos, con lo que nuestro organismo responde como si tuviéramos más concentración de estrógenos. DIOXINA Se producen las incineradoras, coches… cualquier tipo de combustión. Son estructuras muy estables y lipófilas, y en la mayoría de células encuentran un receptor citológico de AH. No se conoce su ligando endógeno, pero eso no quiere decir que no exista. Si la dioxina se une al receptor AH cambia su estructura, se desprenden subunidades y se juntan de nuevas, ahora adquiere capacidad para travesar la membrana del núcleo, entra y allí vuelve a cambiar su estructura, formándose un complejo que encaja en el ADN y allí cambia su transcripción. Esta es la base de su carcinogénesis. ALCOHOL Puede actuar en el receptor GABA, así como otros receptores del SNC. Es un canal de cloro en presencia de GABA. En presencia de alcohol la entrada de cloro es mucho más potente, y esto hiperpolariza la membrana y provoca la inhibición de su excitación. El SNC queda deprimido. 39 Jon_Snow El receptor a NMDA es un canal iónico deja pasar Ca, Na i Mg en presencia de glutamato. En presencia de alcohol no hay respuesta en presencia de glutamato, el receptor queda inhibido, por lo que no hay despolarización ni excitación. TRANSPORTADORES HEMOGLOBINA Su función es transportar O2, los tóxicos metahemoglobinizantes, como la anilina o los nitritos alteran el estado de oxidación del hierro de la hemoglobina. Para transportar, el Fe siempre tiene que estar en forma +2, los tóxicos lo cambian a Fe+3, esa hemoglobina pasara a llamarse metahemoglobina, y habrá menos capacidad para transportar O2. Otro ejemplo seria el monóxido de carbono, se une a la HB (sin cambiarle el estado de oxidación), pero su afinidad es mayor que para el oxigeno, por lo que en presencia de CO el oxigeno no podrá transportarse. Esa hemoglobina pasara a llamarse carboxihemoglobina. TOXICIDAD SOBRE EL ADN AFLATOXICINAS Son moléculas muy grandes, muy tóxicas, y son producidas por muchos hongos, que contaminan fruta, cereales. Son potentes carcinógenos hepáticos pq forman un adducto muy potente con el ADN. Rompen una de las hebras del ADN y se pone en medio de las dos hebras (en rojo), cuando la DNA polimerasa quedará atascada en esa zona. 40 Jon_Snow TOXICIDAD DE LÍPIDOS. Los ácidos grasos son apolares, es muy importante controlar la fluidez de la membrana plasmática y su integridad, ya que de eso depende que la célula se muera o no. Si un acido graso de la membrana es atacado en un radical, y el acido graso se convierte en un radical, y esté atacará al oxigeno, y el lípido se peroxida, sin perder las características radicalarias. Este lípido radicalario atacará un acido graso vecino, y habrá una reacción en cadena, la membrana se revienta. El acido graso que esta atacado y ya no es radical quedará en forma de peróxidos, que son frágiles y se rompen por el punto que se ha peroxidado en forma de productos de degradación. La estructura de la membrana se debilita y se rompe. Este proceso es inherente a la vida debido al estrés oxidativo, pero algunos de los tóxicos favorecen esta degradación de la membrana. TOXICIDAD DE COFACTORES Son necesarios para la actividad enzimática, las vías metabólicas en las que participen se verán afectadas. Muchos tóxicos tienen como diana la alteración o la disminución de la disponibilidad de los cofactores. El alcohol afecta al ratio NADH/NAD+ 41 Jon_Snow ESTRUCTURAS SUPRAMOLECULARES Como las membranas, los ribosomas, etcétera. Las moléculas como el etanol, disolventes o muchos anestésicos cambian la fluidez de la membrana, se meten entre los ácidos grasos de la membrana y la hacen menos compacta. El cerebro de un alcohólico queda modificado y se adapta, tienen una mayor fluidez de membrana, si no hay alcohol toda esa adaptación no tiene sentido y se producen muchos desajustes. Hay cristales de oxalato cálcico o de asbesto que son muy grandes, y pueden intercalarse en la membrana plasmática, hasta que la rompen. Los fenoles tienen acción toxica sobre la membrana. 7/3/16 Los mecanismos de acción pueden ser directos, o indirectos si se ve alterado el ambiente celular, de manera que la célula tiene dificultades para mantener su vida habitual, como los cofactores, pH, osmolaridad. 42 Jon_Snow También es importante tener en cuenta como el sistema inmune se relaciona con las células, de manera que se podría activar con la acción de un toxico y empezar a atacar nuestras propias células. El contacto con otras células es necesario, del mismo tipo o no, ese contacto es necesario, por ejemplo los hepatocitos están conectados mediante canales con las células que lo rodean. Se pueden afectar los tejidos de soporte, por ejemplo muchos tóxicos producen infertilidad masculina pq se despegan los espermatogonios de su placa basal y estos no pueden ejercer su función. EFECTOS CELULARES DE LA ACCIÓN DE LOS TÓXICOS. Después de una alteración molecular podemos tener: - Alteraciones de la viabilidad, muerte celular - Alteraciones de la funcionalidad celular. - Alteraciones de la división i diferenciación celular. Una lesión a nivel celular que afecte a la viabilidad de la célula habrá muerte celular, que podrá ser de dos maneras: 1. Necrosis: la integridad celular se pierde al momento, la membrana se rompe i el contenido celular se vierte al medio, por lo que el medio celular de las células que han sobrevivido vivirán en un medio celular “raro”, responderán liberando TXA, leucotrienos… con lo que habrá una inflamación, y raramente va haber regeneración celular. 2. Apoptosis: la célula queda recogida en varias vesículas, por lo que las células vecinas no se ven afectadas y el tejido recupera normalmente su función regenerando las células que falta. 43 Jon_Snow ...