Tema 23 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 7
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  23:  Fármacos  agonistas  colinérgicos     También  se  llaman  agonistas  muscarínicos  o  fármacos  simpaticomiméticos.  Reproducen  las  acciones  de  la   acetilcolina  tras  la  estimulación  parasimpática.   Hay  2  tipos  de  fármacos:   -­‐  De  acción  directa:  actúan  directamente  sobre  los  subtipos  de  receptores  muscarínicos.   -­‐  De  acción  indirecta:  fármacos  que  impiden  la  degradación  de  la  acetilcolina.  Aumentan  los  niveles  de   acetilcolina  de  forma  indirecta.  Son  los  inhibidores  de  las  colinesterasas.     Agonistas  muscarínicos  o  parasimpaticomiméticos  de  acción  directa   Son  moléculas  análogas  a  la  acetilcolina.  Hay  2  porciones  importantes  para  su  actividad:   §  N  cuaternario:  confiere  propiedades  y  condiciona  la  farmacocinética  de  los  fármacos.  Los  que  tienen  N   cuaternario  no  atraviesan  la  BHE  y  no  producen  efectos  a  nivel  central.  Son  fármacos  más  hidrosolubles,  por   lo  que  se  absorben  peor  por  vía  oral.  Si  hay  un  N  terciario  se  aumenta  la  biodisponibilidad  por  vía  oral.  Estos   fármacos  con  N  terciario  pueden  atravesar  la  BHE  y  producir  efectos  a  nivel  central.   §  Grupo  éster:  es  susceptible  de  hidrólisis  por  las  colinesterasas.   Modificaciones  en  este  grupo  permiten  desarrollar  fármacos  más   selectivos  por  un  tipo  de  receptor  de  acetilcolina  y  que  su  acción  sea   más  prolongada.     Clasificación  según  la  estructura  química   Ésteres  de  colina:   -­‐  Ésteres  de  colina  y  ácido  acético:  acetilcolina  y  metacolina.   -­‐  Ésteres  de  colina  con  ácido  carbámico:  carbacol  y  betanecol.   Alcaloides  naturales  y  sus  derivados  sintéticos:     -­‐  Con  N  cuaternario:  muscarina.  No  atraviesa  la  BHE  y  no  produce  efectos  a   nivel  central.   -­‐  Con  N  terciario:  pilocarpina  y  arecolina.  La  arecolina  no  tiene  aplicaciones   terapéuticas,  se  usa  como  raticida.   La  presencia  de  un  metilo  en  b  (metacolina)  aumenta  la  selectividad  de  los   fármacos  por  los  receptores  muscarínicos.  Disminuye  las  acciones  nicotínicas  y   confiere  resistencia  a  la  hidrólisis  por  las  colinesterasas.   Ésteres  de  ácido  carbámico:  son  compuestos  muy  resistentes  a  la  hidrólisis  por   colinesterasas  y  además  tienen  propiedades  anticolinesterasas.  Tienen  un   doble  mecanismo  de  acción:  tienen  afinidad  por  receptores  muscarínicos  y   nicotínicos  y  son  anticolinesterasas.     La  metacolina  tiene  metilo  en  b  que  le  da  selectividad  por  los  receptores  muscarínicos.  Es  resistente  a  la   hidrólisis.  No  atraviesa  la  BHE,  solo  produce  efectos  a  nivel  periférico.  La  metacolina  no  es  selectiva  de  ningún   receptor,  pero  hay  cierta  selectividad  cardiovascular.  Produce  efectos  a  nivel  de  vasos  y  corazón.  No  tiene   aplicación  terapéutica,  solo  experimental.  Ha  servido  para  conocer  los  requisitos  para  desarrollar  fármacos   más  selectividad.     Carbacol  y  betamecol  son  ésteres  con  ácido  carbámico.   El  carbacol,  como  no  tiene  metilo  en  b,  actúa  sobre  todos  los  receptores.  No  pasa  la  BHE  porque  tiene  N   cuaternario.  Es  resistente  a  las  colinesterasas  y  tiene  propiedades  anticolinesterasa.  Produce  efectos  directos   e  indirectos.  Tiene  selectividad  por  los  receptores  a  nivel  de  musculatura  lisa  digestiva  y  urinaria.  Pero   también  estimula  receptores  nicotínicos,  que  están  a  nivel  de  ganglios  simpáticos  y  parasimpáticos.  En  los   ganglios  simpáticos  hay  un  predominio  a  nivel  cardiovascular  (producen  alteraciones  cardiovasculares).  La   estimulación  de  ganglios  simpáticos  en  el  sistema  cardiovascular  da  un  efecto  hipertensivo.  En  la  médula   suprarrenal,  la  estimulación  de  receptores  nicotínicos  produce  una  liberación  de  adrenalina  que  da   hipertensión.  A  pesar  de  que  tiene  selectividad  por  receptores  muscarínicos,  sí  puede  producir  efectos   cardiovasculares.  No  tiene  aplicación  terapéutica.     1       El  betanecol  ha  dejado  de  comercializarse.  Es  un  derivado  del  carbacol  con  metilo  en  b.  Le  da  selectividad   sobre  receptores  muscarínicos.  No  produce  efectos  centrales.  Es  resistente  a  las  colinesterasas  y  tiene   propiedades  anticolinesterasa.  Tiene  mayor  afinidad  por  los  receptores  a  nivel  gastrointestinal  y  urinario.   Cuando  estaba  comercializado,  se  usaba  para  el  tratamiento  de  hipotonía  vesicular  y  gastrointestinal.     Muscarina:  es  el  PA  de  la  Manita  muscaria  (hongo).  Reproduce  los  efectos  de  la  estimulación  de  recetores   muscarínicos.  Tiene  N  cuaternario,  no  produce  alteraciones  a  nivel  central.  Es  resistente  a  las  colinesterasas.  A   dosis  más  elevadas  (intoxicación),  la  muscarina  puede  actuar  sobre  receptores  nicotínicos  a  nivel  de  ganglios.   A  estimular  estos  receptores,  muchos  de  los  efectos  de  la  intoxicación  se  deben  a  la  estimulación  de   receptores  muscarínicos  y  nicotínicos  ganglionares.  Actúa  sobre  todo  en  las  secreciones  sudoríparas,   salivares,  bronquiales  y  digestivas.  No  tiene  aplicación  en  terapéutica.   En  el  hongo,  hay  otros  PA  que  atraviesan  la  BHE  y  son  los  causantes  de  los  efectos  a  nivel  central  que   producen  la  intoxicación  por  el  hongo.       La  pilocarpina  tiene  selectividad  por  receptores  muscarínicos.  Es  resistente  a  las  colinesterasas.  Tiene  N   terciario,  atraviesa  la  BHE  y  produce  efectos  a  nivel  central.  Son  efectos  estimulantes  seguidos  de  efectos   depresores.  Se  usa  en  terapéutica  por  vía  tópica  a  nivel  ocular.  Produce  los  efectos  de  la  acetilcolina  y   análogos.  Aumenta  la  acomodación,  miosis  y  favorece  el  drenaje  del  humor  acuoso.  Se  usa  en  el  tratamiento   del  glaucoma.  Por  vía  oral  se  usa  como  fármaco  sialogogo  (aumentar  la  secreción  de  saliva).  Si  hay  pérdida  de   las  glándulas  salivales  por  anticuerpos,  este  fármaco  ayuda  a  la  secreción  de  saliva.   Produce  una  respuesta  hipertensiva  anómala  en  los  agonistas  muscarínicos.  Estos  fármacos,  a  nivel   cardiovascular  producen  vasodilatación,  hipotensión  y  bradicardia.  Esta  respuesta  anómala  es  porque  la   pilocarpina  es  agonista  de  receptores  M1  a  nivel  de  ganglios  simpáticos  y  parasimpáticos.  A  pesar  de  que  el   receptor  nicotínico  dirige  la  estimulación  ganglionar,  hay  otros  receptores  que  juegan  un  papel  en  la   transmisión  ganglionar,  como  los  receptores  M1.  La  respuesta  hipertensiva  se  debe  a  la  estimulación  de   receptores  M1  en  ganglios  simpáticos  y  parasimpáticos.           Propiedades  farmacocinéticas   Se  han  desarrollado  para  que  sean  más  resistentes  a  las  colinesterasas.  Tienen  mayor  o  menor  sensibilidad.  A   menor  sensibilidad,  mayor  duración  del  efecto.     Los  ésteres  de  colina  tienen  que  ser  resistentes  a  la  colinestarasa  periférica  (butirilcolinesterasa)  al   administrarlos  por  vía  intravenosa.  Son  hidrófilos  (cargados  positivamente),  por  lo  que  tienen  poca  absorción   digestiva  y  no  atraviesan  la  BHE.     La  presencia  del  N  cuaternario  hace  que  los  fármacos  hidrófilos  se  absorban  más  lentamente  por  vía  oral  y  no   atraviesen  la  BHE.  Los  de  N  terciario  tienen  buena  absorción  por  vía  digestiva  y  atraviesan  la  BHE.  Hay  efectos   sobre  todo  a  nivel  central.  Se  eliminan  por  vía  renal.     Reacciones  adversas   Debido  a  que  estimulan  receptores  muscarínicos  y  nicotínicos,  la  activación  de  todos  los  subtipos  de   receptores  produce  efectos  adversos,  aunque  tengan  más  selectividad  por  uno.     2       •  Activación  de  receptores  muscarínicos:  es  la  base  de  los  efectos  secundarios.   o  Náuseas,  vómitos,  disnea,  dolor  epigástrico,  espasmos  intestinales,  salivación,  disnea,  cefalea,  bloqueos  de   la  conducción  intracardiaca.  A  nivel  cardiaco  tiene  efecto  dromotropo  negativo;  disminuye  la  conducción   sinusal  y  aurículo  ventricular.     o  Todos  estos  efectos  son  debidos  a  estimulación  de  receptores  muscarínicos  porque  desaparecen  cuando   previamente  administramos  atropina  (antagonista  de  receptores  muscarínicos).     •  Toxicidad  nicotínica:  los  que  no  son  selectivos.  Se  ve  a  nivel  central  porque  producen  una  primera  fase   estimulante  seguida  de  depresión.  En  la  placa  motora  hay  fasciculaciones  musculares.  A  nivel  ganglionar,  los   efectos  más  prevalentes  son  a  nivel  cardiovascular  (hipertensión  y  arritmias).       Utilización  en  terapéutica   Solo  se  usa  la  pilocarpina  y  la  acetilcolina.     La  acetilcolina  en  forma  de  colirio  produce  miosis  muy  rápida  y  completa  en  pacientes  a  los  que  se  extrae  el   cristalino.     La  pilocarpina,  una  de  sus  principales  aplicaciones  es  por  vía  tópica  en  forma  de  colirio  para  el  tratamiento  del   glaucoma.  Por  vía  oral  es  para  aumentar  las  secreciones  (síndrome  de  Sjögren).  Aumenta  la  secreción  salival  y   otras  secreciones.  Es  diaforético,  hace  sudar.       Agonistas  colinérgicos  de  acción  indirecta:  inhibidores  de  la  acetilcolinesterasa   La  mayoría  de  los  fármacos  que  inhiben  la  acetilcolinesterasa   inhiben  la  butinilcolinesterasa.  Aumentan  los  niveles  de   acetilcolina,  con  lo  que  esta  se  une  a  todos  sus  receptores.  Son   fármacos  muy  inespecíficos  que  dan  muchos  efectos  adversos.     Aumentan  los  niveles  de  NT  porque  se  inhibe  su  metabolización.   Los  efectos  que  observamos  con  estos  fármacos  dependen  de  la   liberación  del  NT.  Interviene  el  tipo  de  inervación.  Donde  hay   predominio  de  la  inervación  parasimpática,  tenemos  efectos   mayores.  Donde  no  hay  inervación,  los  efectos  son  poco   reseñables,  como  a  nivel  de  vasos.   Son  inhibidores  de  la  acetilcolinesterasa.  Impedimos  que  se   degrade  la  acetilcolina,  aunque  se  puede  degradar  de  forma   espontánea.  La  acetilcolinesterasa  es  una  de  las  principales   hormonas  degradadoras.  Se  incrementan  los  niveles  de   acetilcolina.  Los  efectos  son  consecuencia  del  incremento  de  los  niveles  de  acetilcolina.  Son  inespecíficos,  la   acetilcolina  se  une  a  todos  los  receptores  a  su  alcance  (producen  muchos  efectos  secundarios).     Tipos  de  colinesterasas   §  Acetilcolinesterasa:  la  encontramos  en  las  sinapsis  colinérgicas  (hendidura  sináptica  e  interior  de  las   terminaciones  nerviosas),  pero  también  en  suero  sanguíneo  y  membrana  de  hematíes.  Su  principal  función   es  regular  los  niveles  de  acetilcolina  libre.  Tanto  la  que  escapa  y  se  libera  a  las  sinapsis  como  la  que  se  libera   tras  el  impulso  nervioso.  Promueve  la  finalización  de  la  acción  de  la  acetilcolina.   §  Butirilcolinesterasa  o  pseudocolinesterasa  o  colinesterasa  plasmática:  está  a  nivel  periférico  y  tiene  amplia   localización  (hepático,  cerebral,  piel).  Su  función  es  hidrolizar  la  acetilcolina  que  escapa  de  las  sinapsis   colinérgicas  (muy  poca)  y  la  función  principal  es  hidrolizar  fármacos  con  enlace  tipo  éster.  Son  fármacos  con   analogía  estructural  con  la  acetilcolina.  Este  enlace  éster  le  da  propiedades  muscarínicas.       Estas  enzimas  tienen  2  lugares  de  unión  de  los  fármacos:   •  Sitio  aniónico:  es  donde  se  une  el  grupo  amonio  cuaternario  de   la  acetilcolina.  Tiene  un  grupo  carboxilo  libre  de  glutamato  que   es  el  que  se  une  al  amonio  cuaternario  de  la  acetilcolina.   •  Sitio  esterásico:  es  donde  se  produce  la  hidrólisis  del  grupo  éster.   Hay  2  lugares  importantes:   o  OH  de  serina.   o  Anillo  imidazólico  de  histidina:  papel  importante  en  la   recuperación  enzimática.     3       Los  fármacos  se  unen  al  sitio  aniónico  o  esterásico.  En  función  del  sitio,  tenemos  diferente  duración  de  la   acción  de  los  fármacos.  La  unión  hace  que  el  enzima  no  degrade  a  la  acetilcolina  porque  no  se  puede  unir  a   ella.     Cuando  la  acetilcolina  se  metaboliza  por  la  acetilcolinesterasa,  el  anillo  imidazólico  juega  un  papel  importante.     Clasificación   De  los  grupos  principales  de  fármacos  que  actúan  sobre  el  enzima,  encontramos  4:   §  Alcoholes  simples  con  N  cuaternario  (acción  corta):  edrofonio.  Se  unen  de  forma  lábil  al  enzima.  Son  de   acción  muy  corta.   §  Derivados  carbámicos  (acción  intermedia):  la  carbamilación  del  enzima  hace  que  la  recuperación  sea  mucho   más  lenta.   -­‐  Con  aplicación  clínica:  fisostigmina  o  eserina  (no  comercializado  en  España),  neostigmina,  piridostigmina.   -­‐  Con  aplicación  agrícola  (insecticidas):  carbaril,  baigón.   §  Compuestos  organofosforados  (irreversibles):  fosforilan  el  enzima  de  forma  irreversible.  Solo  se  recupera   sintetizando  enzima  nueva.  Estos  fármacos  se  usan  con  fines  insecticidas  (paratión).  Hay  un  fármaco  con   utilidad  clínica,  pero  no  comercializado  en  España,  el  ecotiopato.  Son  los  que  se  usan  en  las  guerras   químicas.  Producen  la  muerte  por  parada  muscular  y  respiratoria.   §  Otros:  con  estructuras  diversas:  tacrina,  donepezilo,  galantamina  y  rivastigmina.  Son  inhibidores  de   acetilcolinesterasa  y  butirilcolinesterasa.  Debido  a  que  atraviesan  la  BHE,  producen  un  aumento  de   acetilcolina  a  nivel  central  y  se  usa  en  el  tratamiento  del  Alzheimer.       Acciones  farmacológicas   Aumentan  los  niveles  de  acetilcolina.  Este  aumento  lo  vemos  en  3  localizaciones:   -­‐  Terminaciones  nerviosas  del  SNA:  reproducen  los  efectos  de  la  estimulación  parasimpática  por  unión  a   receptores  muscarínicos.   -­‐  A  nivel  de  placa  motora:  la  acetilcolina  se  une  a  receptores  nicotínicos.   -­‐  A  nivel  central:  solo  con  los  fármacos  que  atraviesan  la  BHE.     Sinapsis  colinérgicas  del  SNA:   Las  acciones  son  las  mismas  que  producen  los  agonistas  muscarínicos.     -­‐  A  nivel  bronquial:  contracción  de  la  musculatura  lisa  y  aumento  de  las  secreciones  bronquiales   (broncoconstricción).  Hay  elevada  inervación  del  SNP.     -­‐  A  nivel  digestivo  y  urinario,  se  contrae  la  musculatura  lisa.  Se  incrementa  la  actividad  motora.   -­‐  Algunos  fármacos  tienen  aplicaciones  a  nivel  ocular:  contracción  del  músculo  ciliar  (facilita  la  visión  cercana)   o  miosis  de  larga  duración.también  producen  acomodación  de  la  visión  cercana.  Estos  efectos  producen  una   facilitación  de  la  eliminación  del  humor  acuoso  (reducen  la  presión  intraocular).  Algunos  fármacos  se  usan   por  vía  tópica  para  el  glaucoma.   -­‐  La  inervación  parasimpática  actúa  a  nivel  de  las  secreciones.  Aumentan  todas  las  secreciones  de  las   glándulas  exocrinas.   -­‐  A  nivel  cardiaco,  por  acción  en  el  nodo  sinusal,  da  bradicardia  y  disminución  de  la  contractibilidad  auricular.   Tiene  efecto  ionotrópico  negativo,  disminuye  la  contractibilidad  cardiaca  a  nivel  ventricular  (es  donde  hay   más  inervación  parasimpática).   -­‐  Como  a  nivel  de  vasos  no  hay  inervación  parasimpática,  no  hay  efecto  vasodilatador.  Pero  cuando  se  usan   dosis  elevadas  del  fármaco,  hay  hipotensión  porque  se  inhiben  los  centros  vasomotores  a  nivel  medular.     El  efecto  lo  vemos  en  las  localizaciones  donde  se  produce  la  liberación  del  NT.     Placa  motora  del  músculo  esquelético:   -­‐  El  incremento  de  los  niveles  de  acetilcolina  incrementa  la  duración  del  potencial  de  acción.  Se  producen   descargas  de  potenciales  de  acción  que  hacen  que  no  haya  sincronización  entre  la  actividad  eléctrica  del   nervio  y  la  actividad  muscular,  lo  que  da  fibrilaciones  o  fasciculaciones  musculares.     -­‐  A  concentraciones  elevadas  de  los  anticolinesterásicos,  tenemos  niveles  muy  elevados  de  acetilcolina.  Estos   niveles  hacen  que  la  acetilcolina  se  una  el  receptor  nicotínico  que  hace  que  el  receptor  no  responda   (desensibilización).  Acaba  dando  parálisis  muscular  permanente  despolarizante.     Los  efectos  a  nivel  del  músculo  esquelético  hacen  que  se  usen  para  la  miastenia  grave.  Es  una  enfermedad   autoinmunitaria  en  la  que  el  paciente  tiene  liberación  normal  de  acetilcolina.  Pero  desarrollan     4       autoanticuerpos  frente  a  los  receptores  nicotínicos.  Estos  receptores  son  mucho  menores  que  en  un  paciente   sano.  Muchas  veces  se  debe  a  que  tienen  tumores  en  el  timo.  El  tratamiento  farmacológico  suele  incluir  la   extirpación  del  timo.  Mientras  se  da  el  tratamiento  quirúrgico,  se  controla  a  los  pacientes  mediante  los   anticolinesterásicos.  Aumentan  más  los  niveles  de  acetilcolina  y  revierten  la  sintomatología  (debilidad  y  fatiga   muscular).  Además,  tienen  digestiones  muy  largas  y  pesadas  porque  son  incapaces  de  producir  contracciones   sostenidas.     Para  el  diagnóstico  se  usa  edrofonio.     Además  se  administran  inmunosupresores  (corticoides  tipo  prednisona).       SNC:   Se  actúa  siempre  que  atraviesen  la  BHE.   -­‐  Dosis  bajas  producen  estimulación  generalizada  y  sensación  de  alerta.  Se  aprovechó  para  desarrollar   fármacos  en  el  tratamiento  del  Alzheimer  o  para  el  tratamiento  de  algunos  tipos  de  amnesia.     -­‐  Dosis  elevadas  pueden  producir  convulsiones  y  parada  respiratoria.   Hay  que  controlar  bien  la  dosis  administrada.     El  edrofonio  es  un  anticolinesterásico  que  se  une  al  sitio  aniónico  del  enzima  por  unión  lábil.  Su  lugar  de   acción  es  la  unión  neuromuscular.  Tiene  duración  de  acción  muy  breve    (10-­‐20min).  Se  usa  para  diagnosticar   la  miastenia  grave.  Al  administrarlo,  vemos  una  leve  mejoría  por  un  tiempo  corto.  No  se  usa  para  el   tratamiento  de  la  misma  porque  requeriría  muchas  dosis.     Los  anticolinesterásicos  se  usan  para  el  tratamiento  de  las  parálisis  postanestésicas.  Las  mezclas   preanestésicas  tienen  relajantes  musculares  para  evitar  que  el  paciente  se  mueva.  Cuando  ha  terminado  la   cirugía,  hay  que  recuperar  la  contracción  muscular.  Se  recupera  añadiendo  anticolinesterásicos.  Los  que  se   usan  son  neostigmina  y  piridostigmina.  Junto  con  la  fisostigmina,  son  derivados  carbámicos  de  acción  media.   Neostigmina  y  piridostigmina  son  compuestos  de  amonio  cuaternario,  no  producen  efectos  a  nivel  central.  No   hay  relación  entre  dosis  administrada  y  efecto  farmacológico  porque  su  biodisponibilidad  es  baja.  Aunque  se   usan  para  recuperar  la  contracción  muscular  tras  la  anestesia.     Pueden  que  al  administrarlo,  el  paciente  no  recupere  el  tono  muscular.  Puede  ser  por  2  cosas:  no  se  ha   absorbido  suficiente  fármaco  (no  se  ha  administrado  la  dosis  adecuada)  o  hemos  administrado  demasiada   dosis  (se  ha  producido  parálisis  muscular).  Esto  se  resuelve  administrando  edrofonio.  Es  de  vida  media  corta  y   si  el  paciente  recupera  el  tono,  es  porque  se  ha  dado  poca  dosis.  Si  al  administrarlo  la  parálisis  muscular   persiste  es  porque  se  ha  agravado  más  porque  hemos  dado  demasiada  dosis.  Se  usa  para  ajustar  la  dosis  de   los  anticolinesterásicos  usados  tras  las  intervenciones    quirúrgicas.     Los  derivados  carbámicos  carbamilan  el  enzima.  Esto  hace  que  la  vida  media  sea  mayor  (efectos  más   prolongados).  Fisostigmina  tiene  N  terciario.  Atraviesa  la  BHE  y  produce  efectos  a  nivel  central.  Este  N   terciario  hace  que  el  fármaco  se  distribuya  por  todo  el  organismo,  no  es  selectivo.  Los  efectos  adversos  son   numerosos.     Neostigmina  y  piridostigmina  tienen  N  cuaternario.  Se  absorben  más  lentamente  y  no  producen  efectos   centrales.  La  neostigmina  es  más  potente.  La  piridostigmina  produce  efectos  más  duraderos.     Estos  fármacos  se  utilizan  en  el  tratamiento  de  la  parálisis  postanestésica  por  vía  intravenosa.  Están  indicados   también  en  alteraciones  de  la  musculatura  lisa:  íleo  paralítico,  atonías  vesiculares  y  miastenia  grave.   La  piridostigmina  tiene  las  mismas  aplicaciones,  y  además  se  puede  usar  en  la  taquicardia  paroxística,  sobre   todo  a  nivel  supraventricular.  En  las  aurículas  es  donde  ejerce  su  acción  porque  hay  más  inervación   parasimpática.     Hay  anticolinesterásicos  organofosforados  que  fosforilan  el  enzima.   El  diflos  fluora  el  enzima.  La  fosforilación  del  enzima  hace  que  la  duración  de  acción  sea  muy  larga.  En  la   mayoría  de  los  casos  hay  que  sintetizar  nueva  enzima  (unión  irreversible).  Esto  hace  que  casi  no  tengan   aplicaciones  terapéuticas.  Se  usan  como  insecticidas  porque  son  muy  liposolubles  y  atraviesan  barreras  muy   fácilmente.  A  través  de  la  piel  intacta  pueden  atravesar  e  intoxicar  a  las  personas  que  fumigan.  Atraviesan  las   cutículas  intactas  de  los  insectos.     El  ecotiopato  es  de  vida  media  muy  larga.  Se  puede  utilizar  como  miótico  muy  potente  en  forma  de  colirio   cuando  otros  mióticos  han  fracasado.  Su  problema  es  que  puede  haber  absorción  sistémica,  hay  que  tomar     5       precauciones.  Al  administrar  el  colirio,  hay  que  presionar  el  conducto  nasolagrimal  para  evitar  la  absorción   sistémica.     La  fisostigmina  tiene  N  terciario  y  se  absorbe  en  todas  las  localizaciones.  Primero  se  desarrolló  para  el   tratamiento  del  Alzheimer,  pero  da  muchos  efectos  adversos.  Ahora  se  usa  para  la  hipertensión  ocular,  es   alternativa  a  la  pilocarpina.  Para  evitar  los  efectos  sistémicos,  hay  que  presionar  el  conducto  nasolacrimal.  Se   puede  usar  en  caso  de  intoxicación  por  antimuscarínicos.  Se  usa  junto  con  la  atropina  para  evitar  la   adherencia  entre  iris-­‐cristalino.     Una  dosis  elevada  de  atropina  u  otros  fármacos  que  producen  efectos  adversos,  se  puede  usar  como  antídoto   la  fisostigmina.  También  se  podrían  usar  neostigmina  y  piridostigmina.  Se  evitaría  la  intoxicación  a  nivel   central  y  periférico.         Reacciones  adversas   A  las  dosis  que  se  usan  en  terapéutica  son  consecuencia  de  los  efectos  de  acetilcolina.     -­‐  A  nivel  de  placa  motora  dan  fasciculaciones  musculares.   -­‐  Palidez,  vómitos,  diarrea,  intontinencia  urinaria,  espasmos  digestivos,  miosis,  salivación,  sudoración,  etc.     -­‐  Bradicardia,  bloqueo  SA  y  alteraciones  hemáticas.   Estos  fármacos  están  contraindicados  en  pacientes  asmáticos  y  con  EPOC  porque  dan  broncoconstricción  y   aumento  de  las  secreciones  bronquiales.  También  en  pacientes  con  alteraciones  cardiacas  por  el  bloqueo   aurículo-­‐ventricular,  del  nodo  sinusal,  etc.     Intoxicación   Nos  referimos  sobre  todo  a  la  intoxicación  grave  por  los  organofosforados.  Tenemos  que  tener  en  cuenta  la   vía  de  entrada  sobre  todo.     Si  es  por  vía  inhalatoria,  los  primeros  síntomas  son  a  nivel  ocular  y  respiratorio.     Si  ha  sido  por  vía  oral,  los  primeros  síntomas  son  gastrointestinales.     Si  es  percutánea,  como  los  que  trabajan  fumigando  campos,  hay  sudoración  en  la  zona  donde  se  ha  producido   la  absorción  del  fármaco  y  fasciculaciones  en  áreas  próximas  al  lugar  de  absorción.   Los  siguientes  síntomas  son  consecuencia  de  la  estimulación  de  los  receptores:   -­‐  Acciones  muscarínicas:  sialorrea,  defecación  y  micción  involuntarias,  sudoración,  erección  del  pene,   bradicardia  e  hipotensión.   -­‐  Acciones  nicotínicas:  fasciculaciones  musculares,  fatiga,  debilidad  y  parálisis  (también  de  músculos   respiratorios).  A  nivel  central  producen  confusión,  ataxia,  pérdida  de  reflejos,  coma,  parálisis  respiratoria   bulbar  y  convulsiones  (pueden  dar  parada  respiratoria  y  muerte  del  paciente).   La  intoxicación  por  estos  fármacos  es  bastante  grave.   La  intoxicación  crónica  es  poco  común,  salvo  en  personas  que  trabajan  con  insecticidas.  Produce  neuropatía   motora  con  parálisis  flácida  y  debilidad  muscular  (fosforilación  de  una  esterasa  neurotóxica).       6       Tratamiento  de  la  intoxicación   •  Se  dan  medidas  de  apoyo,  que  intentan  contrarrestar  la  intoxicación:   -­‐  Evitar  que  continúe  la  absorción  del  tóxico:  lavado  gástrico,  lavado  de  la  piel.   -­‐  Aspiración  bronquial.  Uno  de  los  principales  efectos  es  a  nivel  bronquial.     -­‐  Con  la  aspiración  asistida  y  oxígeno  se  mantienen  las  constante  vitales.   -­‐  En  caso  de  convulsiones  se  usan  anticonvulsionantes.  Hay  que  tratar  las  convulsiones  y  el  shock.   •  Antagonizar  las  acciones  muscarínicas:   -­‐  Se  administran  dosis  elevadas  de  atropina.  La  atropina  produce  midriasis.  En  función  del  grado  de  midriasis   del  paciente,  se  ajusta  la  dosis  de  atropina  del  paciente.  Se  van  aumentando  las  dosis  hasta  que  la   midriasis  sea  elevada.   -­‐  No  hay  antídoto  de  los  efectos  a  nivel  nicotínico,  no  se  puede  revertir  la  parálisis  de  la  musculatura   esquelética.   •  Es  importante  reactivar  la   acetilcolinesterasa.  La  fosforilación  del   enzima,  si  transcurren  determinadas  horas   es  irreversible.  Si  han  transcurrido  más  de   12h  de  la  intoxicación,  el  enzima  envejece  y   se  hace  irrecuperable.  En  los  periodos  de   tiempo  más  breve  posibles,  se  usa   pralidoxima.  El  problema  de  las  oximas  es   que  no  atraviesan  la  BHE,  por  lo  que  no   revierten  el  enzima  a  nivel  central.  Estos   efectos  secundarios  centrales  no  se  ven  mejorados  con  la  oxima.       Utilización  en  terapéutica   -­‐  Edrofonio:  diagnóstico  de  la  miastenia  grave  y  parálisis  motora  postanestésica.   -­‐  Fisostigmina:  en  intoxicación  por  antimuscarínicos,  en  hipertensiones  oculares  o  combinada  con  atropina.   -­‐  Neostigmina:  miastenia  grave,  curarización  y  tratamiento  y  prevención  de  atonías  intestinales  o  vesicales   postoperatorias.   -­‐  Piridostigmina:  los  mismos  que  neostigmina.  Taquicardia  paroxística,  taquicardia  sinusal  supraventricular,   jaqueca.         7   ...

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