Pràctica 1- Placa motora (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2015
Páginas 6
Fecha de subida 22/03/2016
Descargas 21
Subido por

Vista previa del texto

SESSIÓ  1   Farmacologia  de  la  placa  motora:   Blocadors  neuromusculars     Principis  teòrics   Hi   ha   dos   grans   subtipus   de   receptors   de   l’acetilcolina,   els   muscarínics   i   els   nicotínics.   Els   darrers   són   receptors   ionotròpics   presents   als   ganglis,   a   la   placa   motora   i   als   sistema   nerviós   central.  Les   fibres   nervioses   motores,   en   arribar   a   la   musculatura   estriada,   es   ramifiquen   en   petites   nervacions,   que   juntament  amb  el  múscul,  formen  la  placa  motora  o  unió  neuromuscular.  L’alliberament  d’acetilcolina   en  la  unió  neuromuscular  es  produeix  com  a  conseqüència  de  l’excitació  local  en  el  terminal  nerviós  i  de   l’entrada  consegüent  de  calci  a  través  de  canals  dependents  de  voltatge.  L’acetilcolina  alliberada  difon  a   través   de   la   fenedura   sinàptica   fins   que   arriba   als   receptors   nicotínics   presents   a   la   membrana   postsinàptica.  Quan   l’acetilcolina   s’uneix   al   receptor   nicotínic,   provoca   l’obertura   del   canal   associat   i   l’entrada   de   sodi.  Si   la   quantitat   de   receptors   nicotínics   activats   és   suficient,   s’assoleix   el   llindar   de   despolarització,  cosa  que  provoca  l’obertura  de  la  comporta  d’activació  dels  canals  de  sodi  dependents   de   voltatge   i   l’entrada   doncs   de   més   sodi.  Un   cop   s’ha   acabat   l’efecte   que   provoca,   l’acetilcolina   es   dissocia   del   receptor.   El   canal   que   conforma   el   receptor   nicotínic   es   tanca,   però   els   canals   de   sodi   dependents  de  voltatge  romanen  oberts,  cosa  que  origina  una  despolarització  ràpida.  Aquest  potencial   d’acció  es  propaga  pel  múscul  i  n’origina  la  contracció.  Pocs  mil·∙lisegons  després  es  tanca  la  comporta   d’inactivació,  cosa  que  provoca  que  el  canal  es  bloqui  i  entri  en  l’anomenat   període  refractari,  durant  el   qual  no  es  pot  tornar  a  activar.     Posteriorment,   la   comporta   d’activació   torna   a   tancar   el   canal.   Aleshores,   es   produeix   l’obertura   dels   canals  de  potassi  dependents  de  voltatge,  que  s’encarreguen  de  restaurar  el  valor  basal  del  potencial  de   membrana.  Quan   la   membrana   postsinàptica   ha   recuperat   el   valor   de   potencial   bassal,   s’obre   la   comporta  d’inactivació,  cosa  que  origina  la  reactivació  del  canal  i  permet  que  es  pugui  produir  i  propagar   un  nou  potencial  d’acció.     SESSIÓ  1   Blocadors  neuromusculars   Els  blocadors  neuromusculars  (BNM)  són  totes  aquelles  substàncies  que,  unint-­‐se  al  receptor  nicotínic  (a   nivell  postsinàptic)  de  la  placa  motora,  hi  impedeixen  l’acció  de  l’acetilcolina.  El  resultat  final  de  l’acció   és  la  relaxació,  flacidessa  i  paràlisi  de  la  musculatura  estriada.   L’ús  clínic  dels  BNM  queda  restringit  a  l’àmbit  hospitalari  i  se  centra  en  dues  àrees  fonamentals:     a)  A  les  unitats  de  cures  intensives,  fonamentalment  per  facilitar  la  ventilació  mecànica  en  els  malalts   crítics  que  pateixen  una  fallida  respiratòria  greu  i  per  als  quals  la  sedació  no  és  suficient.  També  els  nous   mètodes  de  suport  respiratori  en  el  tractament  de  la  síndrome  del  destret  respiratori  agut  que  exigeixen   una  gran  adaptació  del  malalt  al  ventilador,  cosa  que  no  sempre  s’aconsegueix  només  amb  sedació.   b)  En  les  intervencions  quirúrgiques,  per  aconseguir  un  grau  de  relaxació  muscular  adequat.  També  es   fan  servir  per  millorar  la  paràlisi  espàstica  i,  per  tant,  afavorir  la  relaxació  del  múscul  en  certes  fractures.   Mecanisme  d'acció  dels  blocadors  musculars  no  despolaritzadors   Els   blocadors   musculars   no   despolaritzadors   actuen   unint-­‐se   al   receptor   nicotínic   i   blocant-­‐hi   competitivament   la   unió   de   l’acetilcolina.   A   concentracions   altes,   també   poden   blocar   directament   l’entrada   de   sodi   a   través   del   canal.  Són:   tubocurarina,   pancuroni,   galamina.   Els   processos   que   augmenten   la   concentració   d’acetilcolina   a   la   placa   motriu   (per   exemple,   l’administració   d’un   anticolinesteràsic  com  ara  la  neostigmina  o  l’aplicació  d’una  estimulació  tetànica)  tendeixen  a  anul·∙lar  el   blocatge,   ja   que   l’augment   de   la   concentració   d’acetilcolina   a   l’espai   sinàptic   desplaça   el   blocador   del   lloc  d’unió  del  receptor  nicotínic.   Mecanisme  d'acció  dels  blocadors  musculars  despolaritzadors   Els  blocadors  musculars  despolaritzadors  són:  succinilcolina  o  suxametoni  i  decametoni.  Actuen  unint-­‐ se   al   receptor   nicotínic   i   activant-­‐lo.   D’aquesta   manera,   el   canal   de   sodi   associat   al   receptor   s’obre.   L’entrada   d’ions   sodi   a   l’interior   de   la   cèl·∙lula   provoca   una   certa   despolarització,   que,   al   seu   torn,   afavoreix  l’obertura  dels  canals  de  sodi  dependents  de  voltatge.  Aquest  fet  origina  un  potencial  d’acció   que  es  manifesta  en  forma  de  fasciculacions   o  petites  contraccions  musculars.  Degut  a  que  els  blocadors   despolaritzants   no   s’hidrolitzen   tan   ràpidament   com   l’acetilcolina,   la   seva   concentració   persisteix   elevada  durant  temps  llargs  a  la  unió  neuromuscular.  La  conseqüència  d’aquest  fet  és  que  la  cèl·∙lula  no   es   pot   repolaritzar   totalment,   de   manera   que   la   comporta   d’inactivació   del   canal   dependent   de   voltatge   associat  es  manté  tancada  i,  així,  el  canal  segueix  inactiu.  Encara  que  s’apliqui  una  gran  despolarització,   no   es   pot   generar   un   potencial   de   acció   nou.  El   blocatge   persisteix   entre   tres   i   set   minuts,   fins   que   s’hidrolitza  el  blocador  (succinilcolina).  Aleshores,  quan  es  deixa  d’activar  el  receptor,  el  canal  associat  es   tanca.   La   cèl·∙lula   es   repolaritza   i   la   comporta   d’inactivació   del   canal   dependent   de   voltatge   s’obre.   En   aquest  moment,  el  canal  està  en  repòs,  preparat  per  poder  obrir-­‐se  quan  arribi  una  nova  despolarització.     Ela  anestèsics  locals  poden  potenciar  els  efectes  del  BNM,  ja  que  bloquen  els  canals  de  sodi  dependents   de   voltatge   i   també   poden   blocar   els   receptors   nicotínics.  Els   aminoglucòsids   disminueixen   l’alliberament   d’acetilcolina   a   la   sinapsi.   Per   això   poden   potenciar   l’efecte   curaritzant.   SESSIÓ  1   (Neomicina>estreptomicina>gentamicina>kanamicina,   redueixen   l’alliberament   d’acetilcolina).   Les   polimixines  i  lincosamines  també  poden  potenciar-­‐lo.     Pràctica   Efecte  de  diferents  fàrmacs  per  diferents  vies  d'administració   Tenim   la   musculatura   excitada   (alliberació   d'Ach)   i   volem   veure   la   reacció   del   múscul   al   administrar   diferents  fàrmacs  per  diferents  vies.   IV  TUBOCURARINA   -­‐Funció:  Blocador  no  despolaritzant     -­‐Resultat:  Disminució  de  la  tension,  inhibició  de  la  contracció         +   Contracció       -­‐     ON     T   IV  DECAMETONI   -­‐Funció:  Blocador  despolaritzant     -­‐Resultat:  Primer  hi  ha  un  increment  de  la  contracció  (Fasciculació)  (major  despolarització)  I  després  una   inhibició  de  la  contracció       +   Contracció       -­‐     ON   D       IA  TUBOCURARINA  (arteria  propera  al  múscul)   -­‐Funció:  Blocador  no  despolaritzant     -­‐Procés:   Al   principi   tenim   l’estimulador   apagat   (OFF)   I   seguidament   administrem   el   fàrmac,   finalment   engeguem  el  estimulador  (ON)   -­‐Resultat:   Al   administrar   la   tubocurarina   no   hi   ha   cap   senyal   ja   que   no   hi   ha   ACH   (ja   que   no   està   estimulat  el  nervi).  Quan  estimulem  (ON)  hi  ha  una  inhibició  de  la  contracció.       +     Contracció     -­‐   OFF   T   ON   SESSIÓ  1   IA  DECAMETONI  (arteria  propera  al  múscul)     -­‐Funció:  Blocador  despolaritzant     -­‐Procés:   Al   principi   tenim   l’estimulador   apagat   (OFF)   I   seguidament   administrem   el   fàrmac,   finalment   engeguem  el  estimulador  (ON)   -­‐Resultat:   Al   administrar   el   decametoni   es   dóna   una   fasciculació   (contracció   produïda   pel   decametoni,   no  per  l’Ach),  un  cop  engeguem  el  estimulador  hi  ha  una  inhibició  de  la  contracció.     +       Contracció     -­‐     OFF     T   ON     TUBOCURARINA  +  NEOSTIGMINA     -­‐Funció:   Tubocurarina:   Antagonista   competitiu   de   l’acetilcolina   (Blocador   no   despolaritzant),   Neostigmina:  Inhibidor  de  l’acetilcolinesterasa.     -­‐Procés:  S’administra  tubocurarina  i  després  neostigmina   -­‐Resultat:   Al   administrar-­‐se   tubocurarina   s’inhibeix   la   contracció   del   múscul   prèviament   estimulat.   Al   administrar-­‐se   la   neostigmina   es   produeix   un   augment   de   la   contracció.   Això   és   degut   a   que   la   neostigmina   inhibeix   les   acetilcolinesterases   augmentant   la   concentració   d’acetilcolina.   Aquesta   acetilcolina   inhibeix   l’acció   de   la   tubocurarina   (antagonista   competitiu)   ja   que   la   desplaça.   Per   tant   es   produeix  una  recuperació  de  la  contracció  gran  (pendent  gran).     +         Contracció     -­‐     ON   T   N   DECAMETONI  +  NEOSTIGMINA   -­‐Funció:  Decametoni:  Blocador  despolaritzant     -­‐Procés:  S’administra  decametoni  i  seguidament  neostigmina   -­‐Resultat:   Al   administrar   el   decametoni   es   dóna   una   fasciculació,   i   inhibeix   la   contracció.   Quan   s’administra   la   neostigmina   augmenta   el   bloqueig   dels   receptors   nicotínics.   Això   és   degut   a   que   el   decametoni  es  un  blocador  que  s’uneix  als  receptors  (actua  activant  el  receptor  nicotínic)  i  tarda  molt  en   degradar-­‐se.   D’aquesta   manera   l’Ach   (que   no   es   degradada   per   la   neostigmina   i   per   tant   està   en   mes   alta  concentració),  s’uneix  al  receptor  i  el  manté  activat  contínuament  (sobreactivació).  La  conseqüència   d’aquest  fet  és  que  la  cèl·∙lula  no  es  pot  repolaritzar  totalment,  de  manera  que  la  comporta  d’inactivació   del  canal  dependent  de  voltatge  (sodi)  associat  es  manté  tancada  i,  així,  el  canal  segueix  inactiu.  Encara   que  s’apliqui  una  gran  despolarització,  no  es  pot  generar  un  potencial  de  acció  nou.     SESSIÓ  1       +   Contracció       -­‐     ON   T   N     Efecte  del  calci  i  magnesi  sobre  la  contracció  induïda  per  estimulació  del  nervi  o  del  múscul   EFECTES  EN  L'ESTIMULACIÓ  DEL  NERVI   En  aquest  cas  tenim  el  nervi  estimulat  (alliberació  d’Ach).     Veure  què  passa  en  afegir  concentracions  creixents  de  calci  sense  rentar.  Com  podríem  veure  millor   l’efecte  del  calci?     No  es  veu  res  ja  que  estimulem  prèviament  el  nervi  i  per  tant  l’òrgan  està  en  estat  supraximal.  Així  doncs   el  calci  no  entra  per  els  canals  de  calci  depenent  de  voltatge.  Per  poder  veure  l’efecte  del  calci  es  renta   l’òrgan   amb   Low   Krebs   (solució   amb   0mM   de   Calci).   D’aquesta   manera   no   tenim   calci   i   podrem   veure   que  en  aquestes  condicions  no  hi  ha  contracció.  Al  anar  augmentant  les  dosis  de  calci  entra  a  la  neurona   i  allibera  Ach  produint  una  contracció.     ii)    Renteu  amb  krebs  sense  calci.  Què  passa  i  per  què?     No  hi  ha  calci,  per  tant  no  hi  ha  contracció.   iii)    Afegiu   calci   a   petites   concentracions,   sense   rentar.   A   quina   concentració   de   calci    s’assoleix   una   resposta  normal?     Als  2mM  de  calci.   iv)    Renteu  i  deixeu  estabilitzar  la  preparació  uns  6  minuts  del  temps  del  monitor  de  la     pantalla.  Afegiu  concentracions  creixents  de  magnesi  (sense  rentar).  Què  passa  i  entre  quines  dosis?   Quan   augmentem   la   concentració   de   magnesi   disminueix   la   contracció.   Això   és   degut   a   que   la   concentració  de  magnesi  és  molt  més  elevada  que  la  de  calci  i  per  tant  aquest  competeix  amb  el  calci  (ja   que  són  molt  similars).  Així  doncs  el  magnesi  entra  dins  del  canal  de  calci  depenent  de  voltatge  i  evita  el   pas  del  calci  a  l’interior  de  la  cèl·∙lula  impedint  l’alliberació  d’acetilcolina  i  una  posterior  contracció.   vi)  Com  es  pot  revertir  sense  rentar?   Per  revertir  s’hauria  d’afegir  calci  per  arribar  a  les  concentracions  idònies.     EFECTES  EN  L'ESTIMULACIÓ  DEL  MÚSCUL   En   aquest   cas   tenim   el   múscul   estimulat.   Quan   s’estimula   el   múscul   el   pas   més   important   és   la   despolarització  de  canals  de  sodi.     Veure  què  passa  en  afegir  concentracions  creixents  de  calci  sense  rentar.  Com  podríem  veure  millor   l’efecte  del  calci?     No  passa  res  ja  que  en  la  estimulació  del  múscul  no  intervé  el  calci  i  per  tant  encara  que  renti  amb  Low   Krebs  no  passa  res.     L’estimulació  del  nervi  és  depenent  de  Calci   L’estimulació  del  múscul  és  depenent  de  sodi  i  magnesi  i  independent  de  calci,  magnesi.     SESSIÓ  1   Efecte   de   la   tetrodotoxina   sobre   la   contracció   induïda   per   estimulació   del   nervi   o   dels   múscul   La   tetrootoxina   és   un   blocador   dels   canals   de   sodi.   Per   tant   l’efecte   d’aquesta   sobre   el   nervi   i   múscul   estimulat   és   la   mateixa.   És   a   dir,   que   tant   en   el   múscul   com   en   el   nervi   inhibeix   la   contracció,   ja   que   bloqueja   de   la   mateixa   forma.   Ens   és   igual   com   estiguem   estimulant,   perquè   el   pas  més   important   és   l’entrada   de   sodi   a   la   neurona   postsinàptica   i   la   posterior   contracció.   En   aquest   cas   no   es   pot   revertir   només  rentant  el  bany  ja  que  només  es  revertirà  quan  s’elimini  de  l’organisme.       Efecte  de  la  4-­‐amino.piridina  sobre  la  contracció  induïda  per  estimulació  del  nervi   La   4-­‐aminopriidina   bloqueja   els   canals   de   potassi   presinàptics.   Aquets   canals   de   potassi   permeten   la   despolarització   de   la   cèl·∙lula   (surt   el   potassi   de   la   cèl·∙lula).   La   4-­‐amino   al   bloquejar   aquets   canals   impedeix   que   la   neurona   es   despolaritzi   i   per   tant   afavoreix   a   que   els   canals   de   calci   es   mantinguin   oberts.     a)    Proveu  una  dosi  de  d-­‐tubocurarina  de  1E-­‐6M.  Efecte:    Inhibeix  la  contracció     b)    Renteu     c)    Afegiu   4-­‐amino-­‐piridina   fins   a   7E-­‐5   M.   Què   passa?   Incrementa   contracció   (Canals   de   calci   oberts,   entrada  de  calci,  aliberació  Ach,  contracció).   d)    Sense   rentar   afegir   d-­‐tubocurarina   de   1E-­‐6M.   Efecte:   S’anula   l’efecte   de   la   tubocurarina   .   Això   és   degut  a  que  la  4-­‐amino  provoca  l’obertura  dels  canals  de  calci  i  provoca  una  alliberació  continua  d’Ach.   Com   la   tubocurarina   és   un   antagonista   COMPETITIU,   aquesta   es   desplaçada   per   l’acetilcolina   anulant   l’efecte  d’aquest  antagonista.       Corba  concentració-­‐efecte  de  la  tubocurarina   Volem   calcular   la   IC50   (concentració   inhibitoria),   per   això   necessitem   fer   una   RECTA   de   regressió.   Així   doncs   en   comptes   de   fer   un   gràfic   Efecte-­‐Concentració   (No   recta)   l’hem   de   convertir   en   una   recta   %Efecte-­‐logC.   Així   podrem   obtenir   una   recta   (entre   84-­‐16%)   i   posteriorment   la   IC50.   (Mirar   pràctiques  subratllat).       ...