TEMA 5: Immunitat adaptativa (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2015
Páginas 11
Fecha de subida 21/03/2015
Descargas 25
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  5:  IMMUNITAT  ADAPTATIVA     Un  antigen  és  qualsevol  substància  que  s’uneix  a  un  anticòs.     Qualsevol   substància   que   és   capaç   d’induir   una   resposta   immunitària   un   cop   introduïda   dins   de   l’organisme   d’un   vertebrat   l’anomenem   immunogen,   i   diem   de   ella  que  és  immunogènica.     Pot  haver  antígens  que  no  són  immunogènics.       Aquelles   substàncies   que   són   reconegudes   per   anticossos   o   BCRs   o   per   receptors   de   cèl   T   TCRs   i,   que   per   tant,   esdevenen   la   diana   d’una   resposta   immunitària,   els   anomenem  antígens  i  diem  d’elles  que  són   antigèniques.       La  part  de  l’antigen  que  és  reconeguda  per   anticòs   (BCR)   o   per   TCR   l’anomenem     epítop  o  també  determinant  antigènic.       Un   haptè   és   un   antigen   d’un   baix   pes   molecular,menys   de   4   kDa,   que   no   és   immunogènic   tot   i   poder   actuar   com   un   determinant   genètic.   En   canvi,   si   es   lliga   covalentment   a   un   transportador   esdevé   immunogènic,   és   a   dir,   capaç   d’iniciar   la   resposta   immunitària.   Això   es   fa   quan   es   vol   induir   la   producció   d’anticossos   en   rates   de   laboratori   o   també  és  el  cas  algunes  vacunes.     IMATG     La   immunogenicitat   ve   definida   per   diferents   propietats   intrínseques   de   la   molècula:     -­‐ Tamany:   com   més   gran   major   immunogenicitat   i   com   més   petit   (   a   partir   dels  2’5KDa  de  pes  molecular)  redueix  la  immunogenicitat.     -­‐ Composició   química:   una   composició   complexa   afavoreix   la   immunogenicitat,  per  contra  d’una  simple.     -­‐ Estructura   molecular:   una   estructura   molecular   complexa   afavoreix   la   immunogenicictat,  per  contra  d’una  simple.     -­‐ Càrrega:  aquells  grups  carregats  tenen  més  immunogenicitat  que  els  grups   no  estan  carregats.     -­‐ Similitud  de  proteïnes  pròpies:  les  diferències  múltiples  entre  les  proteïnes   de   la   molècula   antigènica   i   les   proteïnes   del   propi   organisme   augmenta   la   immunogenicitat,   per   contra   que   si   les   proteïnes   són   similars   amb   menys   diferències.       -­‐ Interacció   amb   MHC:   si   la   interacció   entre   l’antigen   i   MHC   és   efectiva   la   possibilitat   que   hi   hagi   resposta   contra   l’antigen   augmenta   ja   que   es   facilita   la   seva   presentació.   Per   tant,   si   la   interacció   és   feble   i/o   poc   efectiva   la   immunogenicitat  de  l’antigen  disminuirà.     -­‐ Naturalesa:   les   proteïnes   són   molt   més   immunogèniques   que   en   canvi   molècules  de  naturalesa    lipídica,  àcids  nucleics  i  sucres,  que  disminueixen   la  immunogenicitat.   -­‐ Via   d’administració:   si   l’administració   de   l’antigen   és   via   intradèrmica   augmenta  la  immunogeneïtat  per  contra  de  si  és  oral.     -­‐ Dosi:   l’administració   de   dosis   baixes   i   repetides   augmenten   la   immunogenetitat.   D’altra   banda,   una   dosi   alta   té   una   menor   immunogeneitat  i  afavoreix  l’aparició  de  tolerància.       Si   l’immunogen   està   en   forma   particulada   (formant   partícules)   augmenta   la     immunogenicitat  ,  per  contra  de  si  es  presenta  en  suspensió  en  un  líquid.     Si  les  proteïnes  es  presenten  de  manera  desnaturalitzada  també  augmenta.     La   predisposició   genètica   també   és   molt   important,   predominantment   pel   tipus   d’al·lels  del  MHC.                                     Que   una   molècula   sigui   o   no   immunogènica   depèn   de   diferents   factors.   En   altres   paraules,  els  termes  que  defineixen  un  immunogen    i  que  ja  hem  anat  comentant   són:     -­‐ Propietats  de  la  molècula:     o Molècula  pròpia  o  forana:  si  la  molècula  és  pròpia  de  l’organisme  el   sistema   immunitari   desenvoluparà   tolerància   vers   ella   i   no   serà   capaç   d’iniciar   la   resposta   immunitària.   En   canvi,   si   la   molècula   antigènica  és  aliena  a  l’organisme  el  seu  sistema  immune  iniciarà  la   resposta   immunitària   i,   per   tant,   aquesta   molècula   tindrà   immunogenicitat.     o Naturalesa   química:   poden   ser   immunògens   les   proteïnes,   àcids   nucleics,  polisacàrids  i  lípids.  Tot  i  que,  com  hem  comentat  abans,  les   proteïnes  són  els  immunògens  més  potents.     o Pes  molecular:  a  major  pes  molecular  major  immunogenicitat.     o Complexitat  química:  a  major  complexitat  en  la  composició  química  i   estructura   major   serà   la   immunogenicitat.   Un   exemple   de   complexitat  és  la  presència  de  residus  aromàtics.     o Estat  físic  del  immunogen:  si  l’immunogen  està  formant  partícules  és   més   immunogènic   que   si   es   troba   soluble   o   en   suspensió   en   un   líquid.   Tanmateix,   una   proteïna   desnaturalitzada   té   major   immunogenicitat  que  una  nadiva.     -­‐ Constitució  genètica  de  l’hoste:  segons  l’espècie  d’animal  i  segons  l’individu.   Un   organisme   pot   respondre   a   un   determinat     estímul   o   antigen   (amb   capacitat   immunogència),   mentre   que   un   individu   diferent   per   un   mateix   estímul  pot  no  respondre.  Aquesta  habilitat  de  respondre  a  un  immunogen   concret  està  determinat  genèticament.     -­‐ Forma   de   contacte:   en   funció   de   la   dosis,   la   via   d’entrada,   adjuvants,   immunomoduladors,   l’estat   i   la   condició   de   l’individu,   tipus   d’APC   i   la   degradabilitat  de  la  molècula...  Tots  aquests  factors  influeixen  en  el  moment   d’elaboració  d’una  resposta.       Els  adjuvants   o   coadjuvants  són  substàncies  que  barrejades  i  injectades  amb  un   antigen  en  milloren  la  immunogenicitat.       Un   exemple   és   l’alumini   (sals   insolubles   de   sulfat   alumínic-­‐potàssic)   el   qual   permetia  una  alliberació  lenta  de  l’antigen,  un  estímul  persistent  durant  uns  dies  i   facilitava   la   fagocitosis     gràcies   a   que   feia   precipitar   l’antigen   i   a   la   formació   de   granulomes  (massa  cel·lular  rica  en  macròfags).  Actualment  ja  no  s’utilitza  perquè   s’ha  relacionat  amb  efectes  neurotòxics.     Un   altre   exemple   són   els   adjuvants   de   Freund.   Té   una   varietat   incompleta,   que   inclou  una  solució  aquosa  amb  l’antigen  més  un  oli  mineral  i  un  agent  dispersant;  i   una  varietat  completa,  la  qual  incorpora  una  suspensió  de  micobacteris  morts  per   calor.   Ambdues   versions   aconsegueixen   una   estimulació   persistent   i   una   alliberació   alentida,   i   també   faciliten   la   fagocitosis.   A   més   a   més,   el   complet   subministra  muramil-­‐dipèptids  de  les  parets  de  les  micobactèries  cosa  que  facilita   i  potencia  l’activació  dels  macròfags  i  també  indueix  millor  els  granulomes.     Recentment   s’està   assajant   amb   els   liposomes.   L’antigen   queda   inclòs   en   el   liposoma   o   unit   a   la   seva   membrana   lipídica.   D’aquesta   manera   també   aconseguiríem   un   estímul   persistent   i   una   alliberació   lenta.   Els   liposomes   també   han  estat  usats  en  l’administració  d’antibiòtics  i  en  teràpia  gènica.           Un   anticòs   o   immunoglobulina   és   una   proteïna   glicosilada   secretada   per   les   cèl   plasmàtiques   en   resposta   a   un   estímul   antigènic   capaç   d’unir-­‐se   de   forma   específica   a   un   antigen   concret   i   que   té   diverses   funcions   efectores,   tant   en   circulació   com   a   les   mucoses.   Entre   elles   destaquen   la   neutralització   d’aquests  patògens,  l’activació  del  complement  o  l’opsonització.       Té   dues   cadenes   pesades   idèntiques   i   dues   cadenes   lleugeres   idèntiques.   Unides   entre  elles  per  ponts  disulfur.  Cada  regió  constant  es  divideix  en  diferents  dominis.   En  la  cadena  lleugera  hi  ha  un  domini  constant  i  un  variable.  En  la  cadena  pesada   només   hi   ha   un   domini   variable   però   entre   3-­‐4   dominis   constants   en   funció   de   l’isotip.     Hi  ha  una  regió  en  les  cadenes  pesades  entre   el   primer   domini   CH1   (Heavy   Chain   1)   i   el   segon   CH2,       que   coneixem   com   “visagra”   que   dóna   flexibilitat   a   la   immunoglobulina   i   permet  reconèixer  tan  antígens  propers  com   espaiats.       La  part  constant  és  la  part  efectora  on  és  fixa  el  complement  o  que  serà  reconeguda   pels  receptors  Fc.  La  part  variable  és  la  zona  d’unió  a  l’antigen.     Hi  ha  5  isotips  de  cadenes  pesades,  de  la  part  constant:     -­‐ µ:  corresponent  a  IgM   -­‐  δ:  corresponent  a  IgD   -­‐ γ:  corresponent  a  IgG   -­‐ ε:  corresponent  a  IgE     -­‐ α:  corresponent  a  IgA   Hi  ha  2  isotpis  de  cadenes  lleugeres,  en   la  part  constant:         -­‐ κ   -­‐ λ   El  receptor   dels   limfòcits   B   o   BCR  és  el  receptor  antigènic   de   la   superfície   cel·lular   dels   limfòcits   B   format   per   una   immunoglobulina   de   membrana   que   reconeix   específicament   els  determinants  antigènics  de  forma  directa.     No  requereix  presentació,  es  capaç  de  reconèixer  un  antigen   soluble.       El  receptor   dels   limfòcits   T   o   TCR  és  el  receptor  antigènic  de  la   superfície   cel·lular   dels   limfòcits   T,   format   per   una   proteïna   ancorada   a   la   membrana,   que   reconeix   específicament   els   pèptids   antigènics   en   el   context   de   les   molècules   del   MHC   present  en  una  APC.       El  lloc  d’unió  a  l’antigen  (regió  hipervariable)  està  dins  el  domini   variable  de  les  immunoglobulines  i  dels  TCR  que  reconeix  l’antigen   i  MHC  al  mateix  temps.     Hi  ha  dos  tipus  de  TCR:     -­‐ αβ:  >90%.     -­‐ γδ:  un  5%.           Tanmateix,  hi  ha  altres  tipus  d’antígens.     -­‐ T-­‐dependents:   són   aquelles   que   necessiten   de   l’estimulació   dels   Th   per   a   produir   una   bona   resposta   immunitària.   Si   tens   deficiència  de   limfòcits   T   no   produiràs   una   bona   resposta   contra   aquests   antígens.   Presenten   una   estructura   polimèrica   amb   variació   d’epítops.   La   major   part   d’antígens   i   proteïnes   (microbianes,  alienes  o  pròpies  alterades)  són  T  dependents.       -­‐ T-­‐independents:  tenen  un  abona  resposta  en  absència  de  limfòcits  T.     Tenen  una  estructura  polimèrica  amb  epítops  repetitius.  Als  ganglis,   romanen   retinguts   a   les   membranes   dels   macròfags   dels   sinus   subcapsulars.  Són  resistents  a  la  degradació.     Hi   ha   aquells   que   funcionen   com   a   mitògens   a   grans   dosis,   serien   polisacàrids,   com   el   LPS,   però   que   a   baixes   dosis   es   tornen   T-­‐ dependents.  Són  els  de  tipus  1  (TI-­‐1).  A  altes  concentracions  es  comporten   com  activadors  policlonals  de  limfòcits  B  (mitògens  de  B).  En  canvi,  a  baixes   concentracions   indueixen   una   resposta   similar   antigen   específica   als   T-­‐ dpendents.     Els  de  tipus  2    (TI-­‐2)  són  macromolècules  altament  repetitives,  com  les  de   la   càpsula   de   pneumococ   o   flagels   bacterians.   Al   ser   multivalents   es   produeix   un   gran   entrecreuament   de   molts   receptors   BCR,   el   qual,   amb   l’ajut  de  citoquines  d’un  limfòcit  Th  veí  activat,  però  sense  contacte  directe   entre   B   i   T;   és   responsable   de   l’activació   monoclonal   dels   limfòcits   B   anomenats  CD5+.  Aquest  efecte  que  realitzen  Th  sense  contacte  físic  entre  B   i  T  es  coneix  com  Efecte  Th  bystander.       Un   epítop   o   determinant   antigènic   és   la   regió   d’un   antigen   que   és   reconeguda   per  un  anticòs  determinat.  Un  antigen  pot  contenir  diversos   determinants  antigènics.     N’hi   ha   continus   o   lineals   que   impliquen   aminoàcids   seqüencials   en   l’estructura   primaria.   En   canvi,   els   discontinus   o   conformacionals   impliquen   que   els   aminoàcids   que   estan   allunyats   en   la   seqüència   però   propers   en   l’estructura   tridimensional   considerant   el   plegament  de  la  molècula.     La   desnaturalització   de   la   proteïna   en   el   cas   dels   conformacional   provoca   la   ruptura   de   l’epítop.   En   el   cas   dels   lineals,   la   proteïna   ha   de   ser   processada   per   a   que  sigui  capaç  de  mostrar  l’epítop;  però  serà  només  necessari  quan  l’epítop  quedi   amagat  de  l’anticòs  gràcies  a  la  proteïna,  és  a  dir,  quan  la  proteïna  amaga  l’epítop   en  la  seva  conformació  aquesta  s’ha  de  modificar  per  a  que  l’epítop  quedi  exposat  i   es  pugui  reconèixer.     Un  limfòcit  T  només  reconeix  lineals  i  el  limfòcit  B  tan  lineals  com  discontinus.     La   major   part   d’epítops   conformacionals   són   T-­‐independents   i   els   lineals   dependents  o  independents.     Tots  els  epítops  conformacionals,  que  estan  separats  en  l’estructura  primària,  són   T-­‐independents   puix   que   no   poden   tenir   l’ajuda   de   T   perquè   només   reconeixen   lineals.     Els   epítops  dels  limfòcits  T   són   peptídics   (generalment),   excepte   en   alguns   casos   que   són   lípids   reconeguts   pels   gamma-­‐delta   γδ   que   són   els   limfòcits   T   de   la   immunitat   innata   que   tenen   la   capacitat   de   reconèixer   glicolípids,   fosfolípids...   La   majoria  de  limfòcits  T  però  són  αβ  (en  referència  al  tipus  de  TCR  que  presenten).   Necessàriament,  l’epítop  ha  estat  processat  per  a  ser  un  pèptid  lineal  que  pugui  ser   reconegut  pels  limfòcits  T.   La   interacció   no   es   directa,   és   a   dir,   mai   pot   detectar   un   antigen   soluble   sinó   que   li   han   de   presentar   a   través   del   MHC.   En   els   cas   dels   lípids,   es   presenten   per   MHC   no   clàssic  com  el  CD1.     Pot  unir  fins  a  8-­‐10  aminoàcids.     El   nombre   d’epítops   per   proteïna   pot   ser   molt   elevat,   tot   i   que   està   limitat   a   aquelles  substàncies  peptídiques  que  poden  unir-­‐se  a  les  molècules  del  MHC.       La  interacció  que  succeeix  entre  antigen-­‐anticòs  Ag/Ac  és  del  tipus  no  covalent,   més   en   concret   entre   un   epítop   (determinant   antigènic)   i   la   regió   hipervariable   (CDRs)   d’un   anticòs.     Són   enllaços   iònics   i   per   ponts   d’hidrogen.   També   contribueixen  les  forces  de  van  der  Waals  i  les  forces  hidrofòbiques.  La  combinació   de   tots   aquests   medis   d’unió   determinen   l’afinitat   d’un   anticòs   per   un   antigen.   Respecte  aquesta  interacció,  hi  ha  dos  conceptes  a  clarificar:   -­‐  Afinitat   d’un   anticòs   per   un   antigen   es   defineix   com   la   intensitat   d’interacció   no   covalent   que   s’estableix   entre   un   únic   epítop   d’un   antigen   amb   un   sol   lloc   d’unió   antigènica   d’un   anticòs.   És   el   sumatori   de   les   forces   atractives   i   repulsives.   En   altres   paraules,   l’atracció   que   sent   un   únic   antigen   (monovalent)   amb   un   sol   lloc   d’unió   antigènica   d’un  anticòs.         -­‐       Avidesa   o   afinitat   funcional   és   la   intensitat   resultant   de   les   múltiples   interaccions  entre  un  anticòs  polivalent   i   un   antigen   (amb   múltiples   determinants   antigènics   repetits).   En   altres  paraules,  la  intensitat  que  resulta   de  les  múltiples  unions  entre  un  anticòs   multivalent  i  un  antigen  també  multivalent.       En   aquesta   imatge   es   representa   l’avidesa   o   afinitat  funcional  dels  diferents  anticossos.   Les   interaccions   monovalents,   com   les   que   es   donen   en   la   superfície   de   les   cèl·lules   entre   un   antigen   monovalent   separat   lluny   de   la   resta   d’antígens  i  un  únic  lloc  d’unió  a  un  anticòs;  tot  i   tenir   una   possible   afinitat   elevada   l’avidesa   total   serà  baixa.     En   el   cas   que   aquests   antígens   monovalents   es   trobin  més  junts,  un  mateix  anticòs,  com  una  IgG,  els    podrà  reconèixer:  la  avidesa   de  la  interacció  (bivalent)  és  alta.     A  diferència  de  les  IgG,  les  IgM  són  molècules  pentamèriques  amb  10  llocs  d’unió  a   l’antigen,  per  lo  que  l’avidesa  de  la  interacció  (polivalent)  és  molt  alta.       La   interacció   antigen-­‐anticòs   es   quantifica   amb   les   constants   d’associació   Ka   i   de   dissociació  Kd,  sent  cada  una  la  inversa  de  l’altra.     La   Ka   és   igual   a   la   concentració   d’immunocomplex   Ag-­‐Ac   format   dividit   entre   la   multiplicació  de  les  concentracions  d’antigen  i  anticòs.   La   Kd   és   igual   a   la   multiplicació   de   les   concentracions   d’antigen   i   antigòs   dividides   entre  la  concentració  d’immunocomplex.         Tot   i   que   les   interaccions   antigen-­‐anticòs   són   altament   específiques,   en   alguns   casos,  anticossos  específics  per  un  antigen  determinat,  poden  unir  un  altra  antigen   no  relacionat  amb  el  primer.  És  un  fenomen  conegut  com  reactivitat  creuada.     Aquesta  reactivat  creuada  es  dóna  per  quan  dos  antígens  diferents  comparteixen   un   epítop   idèntic   (anticossos   antifosfoproteïnes,   que   reconeixen   els   residus   de   tirosina  propis  de  la  fosforilació  de  les  molècules)  o  si  un  anticòs  específic  per  un   epítop,també   específic,   s’uneix   amb   un   epítop   no   relacionat   perquè   posseeixen   propietats  químiques  semblants  de  càrrega  o  tamany,  per  exemple.       Això   s’observa   més   freqüentment   entre   antígens   polisacàrids   que   presenten   residus  d’oligosacàrids  semblants.       Per  últim,  parlarem  del  concepte  de  superantigen.  És  aquell  antigen  que  provoca   l’activació  d’una  seqüència  anòmala,  molt  alta,  de  limfòcits.                 S’uneixen  a  la  part  constant  del  TCR  i  a  la  part  externa  del  MHC.                     Els  antígens  que  fan  això  són  moltes  toxines  dietàries  com  algunes  enterotoxines   dels   estafilococs.   Provoquen   intoxicacions   alimentàries.   També   és   propi   de   la   toxina   del   shock   tòxic   estafilocòccica,   de   la   toxina   exfoliativa   estafilocòccica   o   d’exotoxines  pirògenes  (febre)  estreptocòcciques.                   ...