Tema 5. El hígado (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Regulación del metabolismo
Año del apunte 2015
Páginas 18
Fecha de subida 16/03/2016
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TEMA 5: EL HÍGADO Principal órgano detoxificador del organismo. Permite realizar la homeostasis. Puede cambiar el funcionamiento de muchas vías. Hay muchos procesos antagónicos que el hígado puede hacer.
El hígado recibe buena parte de la sangre por la arteria hepática. Pero buena parte de estos nutrientes van por la vía directa por la vena porta. De una forma un tanto peculiar. ¼ de la sangre que le llega viene por la arteria hepática y los otros ¾ llega por la vena porta. Recibe 0.5 L min kg. Las ramificaciones que van saliendo de ambos vasos van en paralelo, después están las vías eferentes. Tenemos ramificaciones hasta que llegan a la vena hepática.
La disposición de estos tres vasos se pone de manifiesto a través de una forma particular. Los lóbulos hepáticos. Hay una particular irrigación en el hígado. Las tríadas son las ramificaciones de tres tipos de vasos. De color rojo, azul y amarillo. Esta estructura la tenemos en cada uno de los vértices del lóbulo hepático. En el interior está la vena central. El sinusoide hepático va circulando hacia la parte central y la sangre será recogida y será llevada hacia la vena hepática.
En el hígado tenemos hepatocitos. Representan el 80% de todas las células del hígado. Un 20% son otros tipos de células. A nivel metabólico nos centraremos en los hepatocitos. Hepatocitos periportales (los más próximos a la periferia de la estructura), los situados en la parte central (hepatocitos perivenosos).
En los hepatocitos periportales: - Con metabolismo energético. Están más cercanos a las ramificaciones y desembocan casi en el mismo sitio. La sangre arterial le llega prácticamente toda a estos hepatocitos. Son más oxidativos. Por esta razón son los que pueden hacer mejor procesos de tipo aeróbico como: Oxidación de los ácidos grasos.
Ciclo de Krebs.
Cadena respiratoria.
- La gluconeogénesis se hace en la parte periportal. Realizan la síntesis indirecta de glucógeno. Dan lugar a glucosa a partir de este glucógeno.
- El destino del acetil – CoA tiene como destino, una parte puede ir a la síntesis de colesterol.
- Por lo que se refiere a la detoxificación del amonio, utilizan un mecanismo eficiente que es el ciclo de la urea y la utilización de glutamina.
Los hepatocitos perivenosos: - Son más anaeróbicas y tienen una mayor dependencia de la glucosa y por tanto son más glucolíticas.
Predomina la síntesis directa de glucosa. En lugar de liberarla liberan lactato.
1 - Sintetizan ácidos grasos, también los anteriores, pero más estos. Pueden fabricar más ácidos grasos.
Los procesos para fabricar poder reductor como las vías de las pentosas fosfato se dan en los hepatocitos perivenosos. Producción de NADPH. Lipogénesis.
- Utilizan el Acetil CoA para la formación de cuerpos cetónicos.
- Para la detoxificación del amonio, utilizan otro tipo de proceso menos efectivo, pero igualmente correcto: captación del nitrógeno y síntesis de glutamina.
ZONACIÓN METABÓLICA DEL HÍGADO El flujo sanguíneo viene de la arteria hepática y la vena porta, y sale por la vena hepática y la sangre va pasando por los sinusoides y por el centro sería el sumidero por donde sale. En el caso de la bilis, va desde el centro hacia la periferia. Nos centraremos en la sangre.
Si todos son hepatocitos, ¿qué determina fenotípicamente, que hablemos de dos tipos de hepatocitos, y cómo los ponemos en una u otra comunidad? Una manera sencilla es coger el hígado, disgregamos las células, recogemos las células resultantes. Miramos las diferentes capacidades que tienen, cogemos vías metabólicas, una vez los hepatocitos se han tratado con glucagón.
Ahora podemos añadir insulina. Cuando añadimos glucagón también tenemos que añadir glucocorticoides.
Para que se manifiesten las características. Tenemos dos sistemas: glucagón e insulina.
Lo que encontramos es que cuando analizamos las características de los hepatocitos tratados con glucagón, decimos que son hepatocitos periportales, y con la insulina, decimos que son perivenosos. Son capaces (la insulina y el glucagón) de expresar los genes típicos de uno u otra proporción.
Los hepatocitos más próximos a la arteria hepática tienen concentraciones más altas de oxígeno y los que están más cerca de la vena hepática las concentraciones de oxígeno son menores. Los incubamos a una concentración de oxígeno alta y otros a una concentración de oxígeno baja. Los incubados a más, tienen un fenotipo de tipo periportal y los otros de tipo perivenosos. La expresión de determinados genes está determinado a la presencia de más o menos oxígeno.
La insulina y el glucagón se degradan de manera diferente. A medida que la sangre que lleva estas hormonas, se va desplazando por el sinusoide, ambas van cayendo, pero la insulina cae más lentamente y el glucagón más rápidamente. El denominador cae más rápidamente, y esta relación cada vez será más grande. Los hepatocitos perivenosos tendrán una relación INS / GLU mucho mayor.
La zonación la hemos de tener en cuenta. Esta distribución metabólica está confinada a una parte del lobulillo hepático. La zonación es dinámica.
2 El hígado pesa 1.5 Kg, puede suponer hasta un 30% de gasto energético. Si tenemos más aminoácidos de la cuenta no los podemos almacenar y su destino es la degradación y uno de los principales encargados en hacerlo es el hígado. Los aminoácidos pueden llegar a ser muy importantes y puede aportar un 50% de la energía.
CICLO GLUCOSA / GLUCOSA 6 P En el hígado, los hepatocitos la entrada de glucosa entra a través de GLUT2. La presencia de GLUT2 está más que justificada. Tiene de especial que tiene una alta afinidad por la glucosa. Es mucho mayor la que tiene GLUT 4 Y GLUT 3. En una concentración de 5 mM estamos muy por debajo de la KM. En un momento dado puede haber una entrada de glucosa en el cuerpo. Podemos guardar una parte. Hablamos de una concentración de… la vena porta lleva la glucosa y será de 10 mM más o menos. A diferencia de GLUT4, GLUT2 no es sensible a la insulina. La señal de la insulina no es imprescindible.
GLUT2 tiene un transporte facilitativo. La fosforilación tiene como objetivo que la glucosa entre, y también es una manera de retener la glucosa, y también para que el gradiente siga siendo lo suficiente alto, para que la glucosa pueda seguir entrando. La fosforilación ha de funcionar de forma paralela a la entrada de glucosa. Si esto fuera una célula, esta fosforilación se lleva a cabo por la fosforilasa, en cambio en el hígado, sus células la hacen a través de la glucoquinasa.
Dicha glucoquinasa tiene una diferencia cinética al igual que GLUT2 con el resto de GLUT’s. La KM de GK es de 10 mM, y si lo comparamos con la fosfofructoquinasa es de 50 microM. Dentro del rango fisiológico, con una KM tan pequeña estamos prácticamente en saturación. La glucoquinasa no es sensible a la cantidad de glucosa. La fosforilación de la glucosa que entra dentro de la célula prácticamente es proporcional con la glucosa que hay. Si hay mucha glucosa la fosforilaremos mucho, y si hay poca fosforilaremos menos.
La glucosa 6 fosfato no es un efector alostérico en el caso de la glucoquinasa. Cuando los niveles de glucosa son altos, se facilitará que una parte de la glucosa sea almacenada. Hay que retirar una parte de la glucosa movilizada. Cuando los niveles de glucosa disminuyen, habrá menos fosforilación y al hígado le costará más captarla. Puede ir a parar a otros tejidos o órganos que la necesiten más que el hígado porque no es el principal combustible del hígado.
3 Las hormonas tiroides, pero mucho más la INSULINA (hasta 20 veces) incrementan la transcripción de la glucoquinasa. Por el contrario, el glucagón tiene un efecto contrario e inhibe el efecto de la transcripción.
La proteína reguladora GKRP (proteína reguladora de la glucoquinasa). Esta proteína tiene la capacidad de unirse a la glucoquinasa, se la lleva al núcleo y hace que permanezca de forma inactiva. Este efecto es inhibido por la glucosa. Los niveles de fructosa 6 fosfato aumentan, pueden favorecer la unión de la GKRP con la GK, es decir la inactivación del enzima. En un estado absortivo esto no debería pasar.
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO EN EL HÍGADO Cuando el hígado da la glucosa hacia glucólisis, una parte muy importante de la glucosa dará lugar a acetil CoA cuyo destino será la lipogénesis. Es una diferencia importante respecto con el músculo que el acetil CoA no va al ciclo de Krebs.
El hígado tiene una proporción menor de glucógeno respecto al músculo. El destino de ambos es diferente, el músculo lo usa como fuente de energía, pero el hígado lo usa para cuando el cuerpo lo necesita y así mantener la glucemia estable.
Las diferencias más interesantes son: 1. Moléculas de glucógeno las hay más grandes y pequeñas, el músculo predomina el proglucógeno, y en el hígado domina el macroglucógeno (más grande). La movilización del proglucógeno es mucho más rápida. 2. ¿Cómo se regula la síntesis y degradación del glucógeno? En el músculo, lo más importante es el papel de la glucosa como regulador del metabolismo del glucógeno. 3. La glucogenina, es la proteína para poder formar la molécula de glucógeno.
La isoforma del músculo y de hígado son diferentes. Una diferencia, es que en el caso del hígado y de su glicogenina, tiene una peculiaridad, se mantendrá siempre unida a la molécula de glucógeno en el caso del músculo, y en el hígado la glicogenina 2, puede iniciar todo el proceso de autoglucosilación y formar una segunda molécula de glucógeno… Puede dar lugar a varias moléculas de glucógeno.
Cuando hablamos de síntesis de glucógeno: 1. Vía directa de síntesis (la convencional).
2. Vía indirecta (propia exclusiva del hígado).
En la vía 1, tenemos la glucógeno sintasa y fosforilada, se pueden encontrar o no fosforiladas. La GF de forma activa es la a, y la inactiva la b. Igual que en el músculo. También, el grado de fosforilación y desfosforilación de ambos enzimas es muy importante.
La glucógeno sintasas estará activa en la forma desfosforilada. La PP1 será relevante. La inactivación a partir de proteínas quinasas. Primera diferencia. En el caso del hígado la GS es diferente que la del músculo. Hay GSM que la encontramos en otros tejidos del cuerpo, y la GSL es la del hígado. Una de las diferencias es la fosforilación. En el hígado, una diferencia importante, es la PKA, la cual no puede fosforilar a GSL, pero sí a GSM.
La PP1 activa a GS. Esta GS se une al gránulo de glucógeno a partir de la proteína PTG. Cuando aumenta la glucosa, también aumenta la insulina, lo que nos indica que tendrá un papel pero no de protagonista principal.
4 REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO POR INSULINA Y GLUCAGÓN La insulina puede fosforilar la PKB e inhibe la GSK3 y como consecuencia de ello dificulta que se inactive la GS.
La PKB activa la PDE que inactiva la PKA que esta provoca el aumento de PP1. La glucógeno fosforilasa a también regula la PPI. La GFa es la forma activa, y por tanto, es un potencial sustrato de la PPI.
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO POR LA GLUCOSA La glucosa se une a la GFa y hace que esté más accesible a la PP1, y lo que hace es eliminar el grupo fosfato de GFa, y se inactiva. Esta es una acción directa. Por otra parte, la glucosa que entra en el hepatocito, se fosforila y tenemos la glucosa 6 P y tiene efectos sobre la síntesis del glucógeno. Hay varios, por una lado, tanto la GS como la PP1 tienen a la glucosa como regulador alostérico obligado. Un efecto alostérico directo y otro efecto de unión de la PP1 al GSb. Hay un tercer efecto que quizás no es tan importante, que favorece la unión de la proteína PTG con la GSa.
A diferencia del músculo, es más importante la acción de la glucosa 6 P. No solo recae la glucosa, sino por su metabolito glucosa 6 P.
5 PARADOJA DE LA GLUCOSA  es más obvio que se haga con la vía directa. Estamos fabricando glucógeno utilizando una vía que debería activarse cuando la glucosa falta. Esto es la paradoja. El lactato debería proceder de fuera, llega al hígado entra en la célula hepática, hay un transportador de lactato, y muestra una afinidad del lactato un poco baja. Si hay más lactato capta más.
El problema es de donde sale este lactato, en un momento en el que el hígado fabrica glucógeno (cuando la insulina es alta y hay elevada glucosa). Esta situación la planteamos en un estado absortivo, lo que significa que tenemos concentraciones de glucosa e insulina. En estas condiciones el músculo se adapta a la concentración elevada de glucosa, se capta por GLUT4, y se forma glucógeno. El mayor productor de lactato es el músculo. El músculo es el tejido que capta 1/3 de glucosa que hay en ese momento. El tejido adiposo blanco también genera lactato y también los tejidos anaeróbicos.
Hay un órgano particularmente importante en la fase absortiva, el intestino el cual utiliza como combustibles preferentes la glucosa, aunque también utiliza glutamina. Es un productor de lactato que en este momento puede ser importante. El músculo también puede producir alanina. En este momento el músculo no genera grandes cantidades así que no juega un papel importante.
El hígado también genera lactato. En el hígado hay una zonación. El lactato es producido por los hepatocitos perivenosos. La mayor captación de glucosa se da en los hepatocitos perivenosos donde se utiliza en parte como combustible y en parte como glucógeno.
6 ¿QUÉ PASA CON LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO? La glucosa favorece la desfosforilación de la GF, y tiene repercusiones sobre la síntesis. La glucosa también tiene un efecto directo sobre la degradación. Este efecto, como los cambios de glucosa no serán muy grandes, para que se active lo suficiente la degradación de glucógeno.
¿Cómo activamos la degradación? A través de un aumento de AMPc y a través de un aumento de los niveles de calcio. En el hígado el responsable del aumento de AMP no es la adrenalina como en el caso del músculo, sino el glucagón. En el caso del calcio pasa algo parecido, en el hígado aumentan los niveles con la adrenalina, mientras que en el músculo por la actividad física.
REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO En el caso de la adrenalina en el músculo, se debe a que este efecto era gracias a los receptores beta. En el caso del hígado funciona a través de los receptores de tipo alfa 1.
El glucagón se une a su receptor, se aumentan los niveles de AMP. Se activa la PKA, se fosforila la GFK y se fosforila la GF y se estimula la degradación.
El papel de la glucosa es una diferencia respecto al músculo, y como respuestas de mayor magnitud las que están reguladas por AMP y Ca. La señal será máxima cuando los niveles de AMP y Ca sean elevados los dos.
7 PRECURSORES GLUCONEOGÉNICOS Se necesitan sustratos gluconeogénicos. Se necesitan 6 ATP y también energía. En una situación de alimentación tenemos energía disponible. Concepto hormonal, hay diferentes hormonas que puede actuar regulando estas etapas de la gluconeogénesis, nos centraremos con insulina y glucagón. La gluconeogénesis es un proceso en el que intervienen un mecanismo directo que actúan sobre el hígado o procesos indirectos que no se dan sobre el hígado pero afectan a la gluconeogénesis.
Piruvato carboxilasa (PC), su efector alostérico es el acetil – CoA y es positivo. Otro factor importante que puede regular la actividad de este encima es la actividad de ATP / ADP. El ADP compite por el centro activo del enzima, y el ATP es un sustrato. Cuando la relación ATP / ADP se elevada mayor actividad de PC.
CASO CLÍNICO: ENFERMEDADES DEL ALMACENAJE DEL GLUCÓGENO Clara hipoglucemia. Muchos triacilglicéridos, cuerpos cetónicos, colesterol y ácido úrico. Todo alto, salvo la glucosa que la tiene muy baja. Esto da a entender que será un problema metabólico. Al tener mucho glucógeno. Observan que la GF es normal, y la del enzima desramificante también, y la actividad de la glucosa 6 fosfatasa muy baja.
3 situaciones diferentes donde la PC juega papeles diferentes. Por ejemplo: en una situación de necesidad de ATP. Los niveles de OAA puede regular el ciclo de Krebs. Cuando el factor limitante es el ciclo de Krebs, hay bajas cantidades de oxalacetato.
En una situación de hiperglucemia (en estado absortivo), en el caso del hígado, la glucólisis no solo es una vía energético, sino también se utiliza para fabricar ácidos grasos. Interesaría activar la síntesis de ácidos grasos.
Podemos tener un problema. Para incorporar el acetil – CoA ha de salir de la mitocondria y sale en forma de citrato, por tanto, para fabricar el citrato necesitamos oxalacetato, para que se convine con el acetil – CoA.
Lipogénesis.
En una situación de hipoglucemia, al hígado no le afectará demasiado, porque los hepatocitos perivenosos por ejemplo pueden usar ácidos grasos.
8 En las tres situaciones la PC realiza diferentes papeles.
La PEPck responde ante la disponibilidad de oxalacetato. Volvemos a la diapositiva de la página anterior. Si hay un aumento de oxalacetato en el citosol, la actividad del enzima también se verá afectada. Esto responde ante una situación de ayuno, en situación de baja insulina, alta cantidad de glucagón, las catecolaminas, los glucocorticoides, y bastantes más.
La fructosa bisfosfatasa es un enzima alostérico y tiene bastantes moduladores. Los efectores alostéricos negativos son: elevadas cantidades de AMP, fructosa – 1,6 bisP y fructosa – 2,6 bisP. Activada por glucagón (aumenta gluconeogénesis), inhibida por insulina (disminuye gluconeogénesis).
La G6Pasa. Cuando hay gluconeogénesis, ¿qué hacemos con la glucosa 6 fosfato que hemos generado? En una situación de ayuno, se convierte en glucosa y salta a la circulación para cumplir los requerimientos energéticos.
Si tenemos hiperglucemia, ¿qué hacemos con ella? La derivamos hacia glucógeno.
La PFK es un enzima regulado a múltiples niveles. Muchos efectores alostéricos, más importantes y menos.
Los más relevantes son: la fructosa bisfosfato, AMP y fructosa 2,6 bisP son efectores alostéricos positivos. Si el estado energético es elevado, que es lo que nos indica los niveles altos de AMP. Los efectores alostéricos negativos: citrato, PEP, y ATP. El ATP es la señal contraria al AMP. El citrato tiene un origen en la mitocondria y sale para fabricar ácidos grasos. El PEP es el sustrato de la última reacción de la vía, si se acumula, no queremos enviar carbonos hacia él, lo frenamos.
CONTROL ALOSTÉRICO DE LA 6 – FOSFOFRUCTO – 2 – QUINASA El glucógeno activa AMPc y este la PKA, y uno de los efectos que se observan es la disminución de la actividad de la PFK. La fosforilación no se da a nivel de la PFK1, sino sobre la PFK2.
La PFK2 es un enzima bifuncional, la misma molécula puede dar la síntesis o su degradación de la PFK. Este enzima responde a los mismos efectos alostéricos que de la PFK1. La PKA es la que fosforila a la PFK2 e implica una disminución de esta y de la fructosa 2,6 bisP y se inhibe la PFK1.
9 CONTROL COVALENTE DE LA 6 – FOSFOFRUCTO – 2 – QUINASA El glucagón además de la vía PKA, también tiene que ver en la transcripción del centro del enzima y también tiene un efecto disminuyendo la vida media del mensajero. Con la insulina se aumenta la transcripción y la vida media del mrna.
En el músculo también está la PFK2 pero es diferente. La muscular no está regulado por fosforilación, por tanto, esta capacidad que tiene en el caso del hígado, no funciona en el músculo. En el corazón, sí, responde a la PKA, y promueve la fosforilación de un dominio fosfatasa, y tiene una consecuencia: cuando se fosforila el enzima, pasa lo contrario aumenta la producción de fructosa – 2,6 - bisP.
CONTROL PIRUVATO QUINASA En elevadas cantidades de alanina, proveniente de la dieta en estado absortivo, o cuando los niveles energéticos son elevados. Son momentos donde no interesa potenciar la utilización de glucosa por la glucólisis.
CONTROL HORMONAL DE LA GLUCONEOGÉNESIS 10 VÍAS DE LAS PENTOSAS FOSFATO Tiene dos fases. Primera: fase oxidativa, reacciones que llevan a una descarboxilación oxidativa de la glucosa fosfato. En estas reacciones se generan dos moléculas de NADPH. Uno de los objetivos es proporcionar poder reductor para la gluconeogénesis o para más cosas (reacciones de hidroxilación…). Es una vía que cumple diferentes papeles. También sirve para generar pentosas y nos liga con el metabolismo de los ácidos nucleicos, y también sintetiza histidina. En la segunda fase: no oxidativa. No nos interesa tanto como la interior.
Primera fase: glucosa – 6 – fosfato deshidrogenasa, está regulada por diferentes factores. Si hay mucha generación de NADPH, inhibe la actividad del enzima glucosa6P. Pero en niveles normales la activa y permite que actúe. Dentro de esta función lipogénica del hígado, la vía de las pentosas fosfato se ha de tener en consideración.
VÍA DEL GLUCURONATO También importante en el hígado. Se genera un compuesto carboxílico: glucuronato. Vía pequeña, con importancia porque a partir de este glucuronato se pueden formar glúcidos complejos. Sirve para la detoxificación de xenobióticos (para detoxificarlos se les conjuga con este glucuronato). Es un precursor del ácido ascórbico.
METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO El hígado o los oxida, o también puede formar ácidos grasos, porque es un tejido lipogénico muy importante.
¿Qué controla la lipogénesis en el hígado? El control de la ACC por mecanismos de fosforilación y desfosforilación. Este enzima cuando se fosforila se inactiva y cuando se desfosforila se activa. El glucagón a través de la PKA permite la fosforilación del enzima. Por tanto, la insulina a través de las proteínas fosfatasas promueve la desfosforilación del enzima y activa ACC importante por ejemplo en una situación de hiperglucemia.
La insulina también activa del ácido graso sintasa.
El principal inhibidor alostérico es el palmitoil CoA que es el producto final. El hígado puede fabricar sus propios ácidos grasos.
Una vez los ha fabricado, ¿qué hace con ellos? Serán esterificados. Una parte de los ácidos grasos puede ir a esterificación. El hígado puede obtener ácidos grasos de otras fuentes. En un contexto absortivo, propia fabricación por parte del hígado y los convierte en triglicéridos. Estos normalmente no se acumulan mucho en el hígado, solo en pequeña cantidad (3%). Dentro del hígado están las células de ITO que están especializadas en la almacenación de mayor cantidad de triacilglicéridos y los usa como una reserva endógena. Si los TAG se han fabricado fuera del hígado, pueden proceder de las lipoproteínas. Algunas casi no tienen, otro más (remanentes de quilomicrones), quilomicrones (proceden de la dieta, y tendrán en mayor cantidad). También pueden proceder de los NEFA y proceden del tejido adiposo. En un contexto absortivo, lo que pasa es que: quilomicrones de la dieta  LPL que hidroliza los TAG  AG y que irán al tejido correspondiente.
11 Pero resulta que cuando los niveles de quilomicrones son elevados, puede llevar a que la fabricación de AG sea demasiado elevada y el tejido no puede captarlos todos, y lo que pasa con estos AG es que pueden quedar libres y vayan al hígado.
¿Qué hace el hígado con los ácidos grasos? Los esterifica, algunos van a las células de ITO y otros a las células de los hepatocitos. El glicerol3Paciltransferasa, está en la mitocondria y el microsoma. En una dieta glucídica incrementa la transcripción del gen correspondiente y está mediado por la insulina, los glúcidos pasarán a ácidos grasos y se habrán de esterificar. En situación de ayuno, disminuye insulina, aumenta glucagón.
Cuando analizamos de qué manera la dieta afecta a la síntesis de VLDL por parte del hígado. Si la dieta tiene muchos glúcidos, esperaremos que: es un buen momento para fabricar VLDL y así es, y un bajo contenido de quilomicrones. Si por ejemplo tenemos una dieta rica en lípidos: disminuye la síntesis de VLDL, pero lo que pasa realmente es que aumentan las VLDL y quilomicrones y esto es un problema.
Ácidos grasos saturados y los polinsaturados (vienen de fuera seguro), si hay este tipo de lípidos seguro que vienen de la dieta y son una buena señal para avisar al hígado de que hay una entrada de ácidos grasos exógenos. ¿Cómo pueden actuar los ácidos grasos como señalizadores? Mediante la APOCIII. HMF4 es un señalizador y cuando se une palmitoilCoA (pueden venir o no del exterior, el hígado no lo puede saber), se promueve su transcripción. Cuando se une un ácido graso insaturado (seguro que vienen del exterior) al HMF4, no permite la transcripción de APOCIII. Los PUFA (polinsaturados) impiden la transcripción de APOCIII.
PROCEDENCIA DE LOS ÁCIDOS GRASOS Estado post – absortivo. El hígado acumula TAG y también el tejido adiposo. Se dará una lipogénesis y lipólisis hepática. Hay una TAG lipasa lisosomal. El glucagón favorece la autofagocitosis mientras que la insulina hace la acción contraria.
La utilización de TGA estará regulado en cierta manera con el proceso de la lipogénesis.
Lipasa hepática (“LPL”), actividad fosfolipasa y puede actuar sobre fosfolípidos, sobre las cubiertas de las proteínas donde se localizan estos fosfolípidos. Permite hacer más accesibles los dominios que permiten el reconocimiento de los receptores de apoproteínas y se permite la internalización de estas lipoproteínas.
12 CONTROL DE LA BETA – OXIDACIÓN Y DE LA CETOGÉNESIS Para poder oxidar un ácido graso, el primer paso es activarlo, convertirlo en su derivado acil CoA y es el que entra en la mitocondria a través de la carnitina. Esta entrada, únicamente es necesaria cuando son ácidos grasos de cadena larga que son los más habituales, pero en el hígado se da una situación peculiar, los de cadena larga, se esterifican como TAG, pero los de cadena media y corta, por la vena porta llegan al hígado y llegan de manera directa y además no es necesario activarlos, entran directamente. Ahora bien, la proporción de ácidos grasos de cadena corta y media dependerá de la dieta.
La insulina desfosforila el enzima y lo activa, y aumento el malonil coa y es precursor de la síntesis de ácidos grasos y actúa como señal e impida la entra de ácidos grasos en la mitocondria. Dificulta la beta oxidación y aumenta la lipogénesis.
El glucagón, hace la acción contraria. Fosforila al acetil coa carboxilasa. Una parte de los ácidos grasos almacenados, van a la síntesis de CC. Un factor importante que determinará hacia dónde van los ácidos grasos, son los niveles de OAA. Normalmente son bajos, pero puede que aumenten en determinadas circunstancias.
Si son bajos tendremos problemas para formar citrato, y por tanto para que el acetil coa que en este momento se está formando de manera abundante, hay lipólisis y entrada de ácidos grasos en la mitocondria, y en estas condiciones este acetil coa que no puede ser oxidado.
13 BETA OXIDACIÓN MITOCONDRIAL Y PEROXISOMAL Puede ser importante la beta oxidación peroxisomal en el hígado. Se parece mucho a la mitocondrial, excepto algún pequeño matiz. Los enzimas que intervienen en las etapas son diferentes en ambos procesos.
Nos interesa porqué este proceso es importante. Oxidación de un 5 – 30% en el hígado mediante esta vía.
Mayor abanico de opciones de sustratos para oxidar (cadena muy larga 20 C o más, ácidos grasos dicarboxílicos, AC con cadena ramificada, precursores de ácidos biliares, xenobióticos…).
En la oxidación mitocondrial no puede oxidar a ácidos grasos de cadena muy larga, porque no tienen mucha afinidad con CPT – 1, no los reconoce y no los puede incorporar en la mitocondria. En cambio en la oxidación peroxisomal la CPT – 1 tiene mayor afinidad.
El acortamiento de los ácidos grasos la realiza la beta oxidación peroxisomal. El ácido graso empieza a degradarse en el peroxisoma y cuando su cadena ha sido acortada, puede ser transferido a la mitocondria donde se acaba de hacer el trabajo.
Hay diferencias: el paso de Acil – CoA a Enoil – CoA. En la mitocondria se forma un FADH2 reducido, y en consecuencia 2 ATP. En cambio, en el peroxisoma, los electrones no se transfieren al FADH2 sino para convertir una molécula de O2 para dar H2O2. Así estamos perdiendo dos ATP en potencia.
En el peroxisoma no hay un sistema de carnitina, malonil CoA. Hay una vía clásica y una vía inducible en la regulación a largo plazo en el peroxisoma. En la vía inducible actúa PPARalfa y es activado por PUFA, clofibrato (son los ácidos grasos “raros”).
DESTINO METABÓLICO DE LOS AMINOÁCIDOS EN EL HÍGADO Su combustible principal son los ácidos grasos, pero puede aprovechar energía de los aminoácidos cuando hay una excedente de ellos. Es el único tejido capaz de eliminar el nitrógeno a través de la urea.
14 CONTROL HORMONAL DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Los aminoácidos pueden utilizarse para generar glucosa. Están activados por la insulina y el glucagón. Si hay un exceso de aas, pueden utilizarse para fabricar ácidos grasos. El glucagón no potenciará la síntesis de glucógeno.
TRANSAMINACIÓN La degradación de la mayor parte de aminoácidos empieza por una transaminación, y este proceso está en equilibrio. Las transaminasas van llevando los grupos aminos de un lado a otro. Transferencia de un grupo amino a un grupo cetoácido.
DESAMINACIÓN DIRECTA a través de la serina / treonina deshidratasa DESAMINACIÓN OXIDATIVA a través de aminoácido oxidasa o por glutamato deshidrogenasa. Esta glutamato juega un papel importante porque hay un proceso que llamamos transdesaminación que permite la eliminación de un grupo amino de un aminoácido a través de las transaminasas y de la glutamato deshidrogenasa. La mayor parte de aminoácidos se puede transaminar, a partir de un excedente de aas acabaremos produciendo gran cantidad de amonio. La glutamato deshidrogenasa tiene un efecto alostérico.
Puede funcionar con NAD o con NADP. Se regula dependiendo del estatus energético de la célula. Puede responder a receptores alostéricos, de los positivos es el ADP, mientras que de los negativos los más importantes son el GTP, ATP y NADH. Cuando los niveles de ADP son altos, es decir cuando las necesidades energéticas son elevadas, se degrada el glutamato (al que han ido a parar grupos aminos de diferentes aminoácidos). Podemos llegar a eliminar el grupo amino del glutamato. Si los niveles de energía de la célula son buenos, se inhibe la GDH y este proceso funcionará menos. Esta regulación no implica que no pueda darse una situación con una elevada cantidad de aas que se genere mucho glutamato, y estando los niveles de ATP buenos este proceso no puede darse.
Muchas reacciones pueden dar amonio. Las bacterias intestinales son grandes generadoras de amonio, pero hay muchos más. El amonio tiene un problema, tiene dos caras. Es útil porque hay vías metabólicas implicadas en la biosíntesis de compuestos nitrogenados que lo pueden necesitar. Otra razón por la cual es importante es porque juega un importante papel en el equilibrio ácido base. De amonio generamos una cantidad notable.
Eliminamos un 18% de amonio desde un punto de vista metabólico. El amonio tiene un problema: es neurotóxico. Sus niveles circulantes no pueden ser muy elevados. En la vena porta los niveles de amonio están por encima del umbral de toxicidad, se ha generado a nivel intestinal. Los grandes fabricantes de amonio: hígado, intestino (degradamos glutamina y generamos amonio por glutaminasa; absorción de la flora intestinal, por este motivo los niveles de amonio en la vena porta es tan elevada) y riñón. El hígado es un detoxificador. En el riñón glutamina, y es puede eliminar el amonio a través de la orina.
15 El amonio es tóxico porque interfiere en el metabolismo energético del cerebro, interfiere con el metabolismo de los neurotransmisores y altera las propiedades electrofísicas del SNC.
Hiperamonemia. Si el hígado no puede resolver el problema podremos entrar en una encefalopatía hepática  que lleva a una Hiperamonemia  problemas en el SNC y llevar a una  encefalopatía hepática. Es un ciclo cerrado.
CICLO DE LA UREA  ciclo con reacciones que se realizan en la mitocondria y en el citosol. Primera reacción que permite formar la molécula de carbamoil P, que se une a la ornitina y se forma citrulina. Sale de la mitocondria pasa a succinato, arginina, ornitina.
De carbamoil fosfato sintetasa hay 2. La I es la del hígado. La I utiliza el amonio que puede proceder de otras reacciones que se han realizado en la mitocondria. La glutamato deshidrogenasa (elimina grupo amino del glutamato) está en la matriz, y la glutaminasa que degrada la glutamina y se encuentra en la mitocondria. La II en cambio, este nitrógeno que va a incorporar en el producto de la reacción procede de la glutamina. Este enzima, la II interviene en la síntesis de purinas. Nos centraremos en la I.
Está regulada por un efector alostérico que es el N ACETIL GLUTAMATO, positivo y obligado. Si no hay la actividad del enzima CPS es 0. Este acetil se forma en la mitocondria a partir del grupo acetilo de un acetil CoA y del glutamato. Cuando hay mucho glutamato quiere decir que hay mucho aminoácido que trabajar y degradar, y como habrá mucho aminoácido en forma de amonio, hemos de potenciar el ciclo de la urea para eliminar el amonio a través de la urea. Cuando hay Hiperamonemia, hay una posibilidad de incrementar el ciclo de la urea a través de un compuesto: N carbamil glutamato el cual tiene la misma estructura que el N actil glutamato, no tiene el grupo metilo. Estos son los mecanismos A CORTO PLAZO.
A LARGO PLAZO. Entran en juego otros mecanismos.
CARACTERÍSTICAS DE LOS ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA. REGULACIÓN POR EL CONTENIDO DE PROTEÍNAS DE LA DIETA Hay enzimas que pueden regularse dependiendo de la cantidad de sustrato que pueden procesar. Los 5 enzimas del ciclo de la Urea. Las Km. El amonio tiene una concentración muy baja. Cambios en la cantidad de amonio puede regular la actividad de la CPS-1. En una dieta normal, hiperproteica y sin proteínas.
Cuando la cantidad de proteínas la actividad de los 5 enzimas aumenta. Todos los enzimas responden de la misma manera. Si en un momento dado la dieta tiene un excedente de proteínas, las degradamos y para ello hemos de fabricar más urea.
Cuando la dieta no tiene proteínas lo que sucede es lo contrario, y hemos de intentar degradar los aminoácidos lo menos posible. No hemos de eliminar tanta urea. Disminución de las actividades de cada uno de los enzimas.
Los enzimas del ciclo de la Urea responden ante determinadas hormonas como por ejemplo el glucagón y supone un aumento de la actividad de los enzimas del ciclo de la urea y también cuando aumentan los niveles de AMPc, y también los glucocorticoides. ¿Qué sentido tiene esto? El ciclo de la Urea dará salida a un exceso de nitrógeno. Las hormonas que nos informan de que el ciclo debe ser potenciado.
16 Tenemos glucagón cuando los niveles de glucosa caen, y habremos de fabricar glucosa a partir de los aminoácidos por ejemplo. El glucagón potencia la utilización de aminoácidos para fabricar por ejemplo glucosa. Con el nitrógeno que surja lo eliminamos en forma de urea. Los glucocorticoides potencian la proteólisis muscular lo que supone la liberación de aminoácidos para la fabricación de glucosa. Estas señales hormonales nos da la señal de que el hígado ha de liberar aminoácidos y hacer ciclo de la urea.
De la insulina lo que esperaríamos es: un descenso del ciclo de la Urea, pero no tiene una acción directa. Tiene una acción indirecta de disminución del ciclo de la Urea.
En situaciones de diabetes de tipo I hay un aumento de los enzimas del ciclo de la Urea. Cuando hay diabetes, se ha de dar salida a los aminoácidos.
El ciclo de la Urea es capaz de responder a efectos a largo plazo. El ciclo es uno de los mecanismos para eliminar el amonio, pero hay más.
El ciclo completo con las 5 reacciones solo se da en el hígado, pero en otros tejidos también podemos encontrar los enzimas. Por ejemplo, en el intestino tenemos la CPS-I y la OTC pero no los otros. Cuando estudiamos el riñón encontramos los enzimas 3 y 4: ASS, ASL, pero no los otros. El intestino es un gran productor de citrulina por una razón: en la dieta habrá arginina, el problema es que todo lo que sale del intestino, irá a parar por la vena porta hasta llegar al hígado, donde tenemos la arginasa, coge la arginasa y la convierte en urea. Cuando llega la arginina al hígado la degrada, pero hay otros tejidos que la necesitan. El riñón a partir de la citrulina del intestino, puede volver a fabricar arginina. Hay una síntesis endógena de arginina. Esto es importante porque el ciclo de la Urea como tal está completo con todas las etapas en el hígado, pero el hígado tiene una zonación.
CICLO INTERCELULAR DE LA GLUTAMINA Zonación del hígado. El ciclo de la urea solo se da en los hepatocitos periportales, la glutamina sintetasa se encuentra en los perivenosos, y nos permite fabricar glutamina. En los periportales, el ciclo de la urea, y en los perivenosos la glutamina sintetasa. Ambos sirven para fijar el amonio. Hay diferencias en cuanto a capacidad para procesar mayores o menores cantidades de amonio. El ciclo de la Urea tiene una capacidad mucho mayor.
Glutaminasa libera el grupo amonio, tiene una actividad opuesta a la glutamina sintasa. Su función es captar glutamina, liberar el amonio y será procesado por el ciclo de la urea. La glutamina sintasa tiene una mayor afinidad que el ciclo de la urea, los bajos niveles de amonio que les llega los fija en forma de glutamina y lo saca a la circulación, que es una forma segura. Lo que puede ocurrir es que pueden llegar al hígado donde los hepatocitos periportales lo procesan. El sistema de transporte es mejor en los perivenosos porque para fabricar la glutamina necesitan un suministro de glutamato. Los sistemas de transporte de otros aminoácidos son más activos en los periportales porque es donde está el ciclo de la Urea que los espera.
17 Cuando no están los hepatocitos perivenosos, sucede hiperanonemia. O sea es importante este proceso.
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