Tema 5 (2013)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Bioquímica - 2º curso
Asignatura Bioquímica II
Año del apunte 2013
Páginas 16
Fecha de subida 17/10/2014
Descargas 28
Subido por

Vista previa del texto

Judith González Gallego Bioquímica II T5 METABOLISME DEL GLICOGEN I COORDINACIÓ EN EL CONTROL DEL METABOLISME GLUCÍDIC SÍNTESIS I DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN Estructura dels grànuls de glicogen: síntesis El glicogen forma les estructures com els grànuls de glicogen en que hi ha una part de carbohidrats i diferents proteïnes associades tot i que el principal component és la molècula de glicogen. Aquest glicogen és un polisacàrid de glucosa però de pes molecular polidispers, és a dir, no té un valor exacte, hi ha de moltes mides (tenim de grans i petits) i hi ha molta dispersió en els diferents pesos.
L’estructura bàsica del grànul de glicogen és que hi ha una part central que és una cadena polipeptídica (una proteïna) que és anomenada glicogenina, en aquesta hi ha unida una llarga cadenes de glucoses, que tenen punts de ramificació, generalment trobarem com a estàndard la generació de dos punts de ramificació però en funció de la llargada poden existir d’altres.
D’aquestes ramificacions trobem altres cadenes de glucoses que també tenen ramificacions i al final trobem una estructura altament ramificada i distribuïda en corones, nivells, cercles de manera que tindríem:  Primera cadena de polisacàrid (primer o encebador)  Segona cadena, tercera cadena...
Al final tindrem en els extrems de les cadenes polipeptídiques en cadenes no ramificades, són cadenes llargues. En el cas del glicogen les unions de les glucoses són per enllaços α14 en el que són en estructura lineal però les ramificacions es donen amb enllaços α16 Degradació del glicogen Les glucoses unides al glicogen tenen una unió α14 en que l’extrem 1 és l’extrem no reductor de la glucosa i per tant, està unit a la següent glucosa de manera que és el primer extrem i està lliure. La degradació del glicogen es duta a terme per un enzim que va trencant les glucoses de una en una i no dona glucosa sola sinó que el trencament dona lloc a glucosa 1-fosfat, aquest carboni, que és trencat, sabem que formava un enllaç α14 amb una altra glucosa que ara es trencat i és on s’introdueix el fosfat. L’enzim que catalitza aquesta etapa és anomenada glicogen fosforilasa i aquest necessita de fosfat inorgànic per donar lloc a un trencament. Cal tenir present que no és una transferència de fosfat sinó que és una fosforilació en comptes d’una hidròlisis.
1 Judith González Gallego Bioquímica II T5 El que ens queda és una glucosa 1-fosfat i una cadena de glicogen escurçada una unitat de glucosa. La glicogen fosforilasa va tallant els enllaços següents. Sabem que les cadenes lineals (unides per mitjà d’un enllaç α14) estan composades de 12 a 14 glucoses unides consecutivament i al glicogen fosforilasa pot trencar aquests enllaços però a mesura que va actuant es va apropant al lloc en que estan les ramificacions i per tant, l’enllaç α16, que no pot trencar. Aquest enllaç provoca, a més, que l’enzim no es pugui col·locar bé sobre la glucosa i per tant, no pot continuar trencat de manera que quan queden aproximadament 3 residus abans d’arribar a la ramificació el procés de degradació es veu aturat.
El que fa l’enzim és saltar a una altre cadena i continuar trencant però arribarà un moment en que també es parà pel mateix motiu. Per actuació d’aquest enzim el que obtindrem és un glicogen amb les branques exteriors escurçades però no s’haurien tocat ni les branques interiors ni el nucli. Aquesta molècula generada rep el nom de dextrina límit de la glicogen fosforilasa, en que no s’han tocat els extrems.
Aquest és el màxim que aquest enzim pot arribar a trencar.
Imaginem una situació en que tenim glicogen i una gran reserva de carbohidrats el que generarà més producció de glicogen.
Si només tenim aquest enzim sabem que el glicogen aniria augmentant de mida però mai no es podria eliminar perquè no podem arribar al nucli. Necessitem d’un altre enzim que faci mobilitzables aquestes glucoses i això ho fa un enzim que té dues activitats i és l’enzim desramificador o enzim que trenca les branques del glicogen.
 El que fa l’enzim és que pren una de les cadenes de glucoses on hi ha ramificacions i les cadenes a les qual està unida aquesta ramificació de manera que transfereix unes 4 glucoses a una altra cadena per mitjà d’un enllaç α14, és una transferasa d’una cadena curta de glucosa unides per mitjà d’un enllaç α14. La cadena a la que s’ha unit s’ha allargat però continua tenint una ramificació amb l’enllaç α16. La glucosa fosforilasa podria anar trencant aquesta però s’aturaria al trobar l’impediment estèric de la ramificació  Per eliminar aquest problema el que fa és que el mateix enzim desramificant trenca l’enllaç α16 per mitjà d’un procés d’hidròlisis i dona directament glucosa lliure.
Els productes que generem en general és glucosa 1-fosfat i glucosa però no s’obtindran en la mateixa proporció sinó que obtindrem molta més glucosa 1fosfat que glucosa lliure (generalment direm que es forma glucosa 1-fosfat). Dins la cèl·lula el que passa és que aquesta glucosa passa directament a glucosa 6fosfat per acció de la fosfoglucomutasa que introdueix un fosfat en la glucosa 1fosfat i després li pren el que ja tenia, de manera que ens queda glucosa 6-fosfat (això ens recorda al glicerat 3-fosfoglicerat) i en aquest cas es dona per histidines.
2 Judith González Gallego Bioquímica II T5 GLICOGENÒLISIS MUSCULAR I HEPÀTICA Hem vist anteriorment que la glucosa 1-fosfat es convertida en glucosa 6-fosfat per actuació de la fosfoglucomutasa i aquesta pot tenir diferents sentits en funció del teixit en que es produeixi:  En el múscul la glucosa 6-fosfat pot seguir la via glucolítica per proporcionar energia (ATP) per la contracció muscular.
 En el cas del fetge també podria continuar per la glucòlisi encara que donat que aquest teixit té la glucosa 6fosfatasa aquesta glucosa 6-fosfat podria ser hidrolitzada per donar glucosa, que seria alliberada en sang tenint doncs una funció glucostàtica.
Cal tenir present (molt relacionat amb fetge) que hi ha dos processos que donen glucosa en sang: gluconeogènesis i degradació de glicogen. Els processos que retiren els nivells de glucosa és la captació de glucosa per la majoria dels teixits i entre ells hi contribueix molt el fetge i el múscul (perquè la massa muscular és molt gran). En el cas del múscul quan es retira aquesta glucosa normalment s’acumula en forma de glicogen i en el cas del fetge també o ve es degrada per obtenir energia.
GLICOGENOGÈNESIS El glicogen és una molècula de pes molecular molt dispers i de diferents mides, que s’anava fent gran o escurçant en funció de la glucosa fosforilasa, que anava afegint glucoses. El glicogen reduït pot tornar a créixer i el procés d’augmentar la mida del glicogen s’anomena glicogenogenesis.
La síntesis de glicogen es dona en qualsevol teixit però el que passa és que el grau en que es dona el procés varia moltíssim: hi ha moltes cèl·lules que acumulen molt de glicogen i d’altres que acumulen poc. Hi ha cèl·lules que acumulem més glicogen en concentració (com el fetge) mentre que la quantitat total major és en múscul (hi ha menys concentració però tenim més massa muscular). Podem dir que els dos teixits són importants en relació al glicogen.
Per la síntesis de glicogen, per la glicogenogènesis s’utilitza una via, un procés que és diferent de la via de degradació, no és simplement una reversió del procés i per tant, no actua la glicogen fosforilasa sinó que és un procés alternatiu.
1.
Activació de la glucosa per generar UDP – glucosa La primera etapa si que és una degradació en que participa la glucosa 6-fosfat, que per acció de la fosfoglucomutasa ens permet obtenir glucosa 1-fosfat. Aquesta glucosa 1-fosfat ha de ser activada de manera i una manera és unir-la a nucleòtids de manera que generarem UDP-glucosa.
Hi ha altres biomolècules que en ser transferides s’uneixen a un nucleòsid difosfat: hi ha un grup d’enzims que el que fa és unir glucosa o altres sucres o compostos donant NADP i el sucre que sigui, aquests enzims reben el nom de NADP – glúcid que sigui pirofosforilat. El que fan els enzims és unir el nucleòtid difosfat (NDP) al sucre.
3 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Aquestes unions a el que fan és activar el sucre per poder-se transferir. En aquesta reacció el que participa és el sucre fosforilat (Glucosa 1-fosfat) que s’uneix al UDP. Aquesta reacció formaria una estructura anomenada UPD – glucosa que està formada per uridina, ribosa, fosfat i glucosa.
En aquesta reacció amb la pirofosforilasa (en el sentit que es dona també s’obté pirofosfat inorgànic) el procés està molt desplaçat cap a la formació de UDP –glucosa ja que el pirofosfat és posteriorment hidrolitzat per la pirofosfatasa inorgànica donant dos fosfats inorgànics, que hi ha molt poca probabilitat que es tornin a unir.
2.
Actuació de la glicogen sintasa Aquesta UDP – glucosa és després utilitzada per l’enzim que és considera l’autèntic responsable de la síntesis de glicogen: l’enzim glicogen sintasa, que és una transferasa que transfereix el residu glucosil (glucosa) des de la UDP – glucosa a l’extrem de una de les cadenes del glicogen formant un enllaç α14 el que ens proporcionarà UDP lliure.
4 Judith González Gallego 3.
Bioquímica II T5 Participació d’enzims ramificants La glicogen sintasa només formarà enllaços α14 i per tant, si només actués aquest enzim només es donarien molècules de glicogen en els extrems amb molècules molt llargues no ramificades. Perquè es mantingui l’estructura natural del glicogen cal que hi hagin ramificacions, és necessari l’activitat enzimàtica que permeti la formació d’enllaços ramificants (α16).
Aquesta activitat es duta a terme per l’enzim ramificant, recordem que l’enzim desramificant tenia dos activitats: oligoglucosil transferasa i glicosilasa però l’enzim ramificant només té l’activitat transferasa, és a dir, només és oligoglusol transferasa, que pren una cadena de l’extrem de les cadenes del glicogen que s’han allargat per la glicogen sintasa i els hi introdueix una ramificació. Aquest és l’enzim que permet generar l’estructura ramificada del glicogen: la glicogen sintasa continua les cadenes i quan aquestes s’han allargat el suficient l’enzim ramificador les trenca generant ramificacions.
Sabem que no es pot realitzar si no hi ha un nombre de residus de glucoses abans: com a mínim han d’haver-hi 4 glucoses des del punt en que hi ha la ramificació perquè es pugui continuar sintetitzant glicogen per acció de la glicogen sintasa i d’igual manera que abans, es considera com a promig que es transporten de 6 a 7 glucoses per formar l’enllaç α16.
Síntesis d’una nova molècula de glicogen Aquest procés el du a terme una proteïna amb activitat enzimàtica anomenada glicogenina (fa la gènesis del glicogen, permet la síntesis de noves molècules) i és una proteïna petita en que un dels seus residus és una tirosina. Aquesta glicogenina té activitat glucosil transferasa, és una autoglicosil transferasa que es modifica a ella mateixa.
A partir de la UDP – glucosa catalitza la transferència d’una molècula de glucosa (residu glucosil) al hidroxil d’aquesta tirosina de manera que es forma és un enllaç entre la pròpia glicogenina i la glucosa amb la participació d’una tirosina (es necessita el seu hidroxil). Aquesta glicogenina també té la capacitat d’incorporar-se un nombre limitat de molècules de glucosa i aquest procés continua amb una repetició de 5 o 6 cops.
Per tant, sempre a partir de UDP – glucosa es produeix una transferència de glucosa. Quan la tirosina ja està ocupada la transferència es dona al hidroxil del carboni 4 de la glucosa (aquest és el procés que es repeteix 5/6 cops). Així doncs es considera que unes 6 glucoses unides poden ser reconegudes per la glicogen sintasa, que s’encarregarà d’allargar la cadena (on també es produiran ramificacions). La glicogenina és un enzim i a més queda integrada en la generació, totes les molècules de glicogen tindran al centre una molècula de glicogenina.
5 Judith González Gallego Bioquímica II T5 CONTROL DE LA SÍNTESIS DE GLICOGEN El metabolisme del glicogen va ser una de les primeres vies a les quals es va establir els punts de control que van servir per elaborar un esquema general de l’activitat metabòlica central.
Control de la glicogen fosforilasa El primer enzim en que es va veure que hi havia un procés cel·lular que era regulable per fosforilació reversible (modificació covalent reversible) va ser en el cas de la glicogen fosforilasa muscular va ser amb el glicogen sintasa, que es pot presentar dintre de les cèl·lules de dues formes: Amb fosfat unit o sense fosfat La glicogen fosforilasa es pot presentar com un dímer amb dues serines que estiguin en la forma lliure o fosforilada el que explica les dues formes que presenta l’enzim en la cèl·lula. Dependent de la fosforilació varia la conformació de la fosforilasa i al variar la seva conformació també varia la seva activitat en que pot ser molt activa o poc activa (quasi inactiva).
En base a aquesta diferència es denomina que l’enzim té dues formes diferenciades (a nomenclatura és utilitzada en molts altres enzims ):  Fosforilasa A: forma activa (forma fosforilada)  Fosforilasa B: forma inactiva (forma desfosforilada) La fosforilació de la glicogen fosforilasa es duta a terme per l’enzim anomenat glicogen fosforilasa B quinasa i aquesta fosforila la fosforilasa B per passar-la a la forma activa. La desfosforilació es du a terme per les proteïnes fosfatasa de les quals sembla que té més importància la proteïna fosfatasa de tipus 1 (PP1)i cal tenir present que aquest enzim actua sobre més substrats (l’altre enzim, que produeix la fosforilació és molt més específic mentre que aquest és d’actuació amplia).
Com podem observar en l’esquema anterior la regulació de la degradació del glicogen està sotmesa al control per hormones com la adrenalina, glucagó i altres factors com la concentració de Calci o AMP.
6 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Control hormonal de la degradació del glicogen Tot i que en la majoria de teixits la forma activa de la glicogen fosforilasa és la que té el fosfat el mecanisme per el qual es regula aquest procés pot variar en funció dels tipus cel·lulars. Les diferències més marcades estan entre fetge i múscul.
Regulació en fetge: En el fetge es respon al glucagó i el que fa aquest és que activa la proteïna Gs, que activa l’adenilat ciclasa el que produeix que l’AMPc activi la proteïna quinasa A (PKA). La glicogen fosforilasa B també és regulable per la fosforilació de manera que existeix dues formes diferents (dues formes intermitges):  Una que no té gens de fosfat i és inactiva  Una que està fosforilada i que és activa L’activació de la Pka provoca la fosforilació de la glicogen fosforilasa B quinasa que fosforila la glicogen B fosforilasa i l’activa de manera que es capaç de degradar glicogen. Observem que hi ha una amplificació molt forta de la senyal. La regulació es dona per la resposta del glucagó i en general segueix l’esquema: Glucagó  AMPc  activació PKA activació glicogen fosforilasa b quinasa  activació glicogen B fosforilasa  degradació En el fetge tenim un altre mecanisme de regulació que no es dona en múscul i és que la glicogen fosforilasa té la peculiaritat que es afectada pels nivells de glucosa lliure (no glucosa 1-fosfat o -6fosfat). L’efecte que fa la glucosa lliure sobre la glicogen fosforilasa és que en unir-se al enzim (té un centre al·lostèric d’unió) no varia l’activitat de l’enzim sinó que la glicogen fosforilasa arreplegarà els centres de fosfatació (que estan activats) i per tant, és difícil que sobre ells pugui actuar la glicogen fosfatasa ja que els fosfats queden apantallats.
La unió de la glucosa provoca un canvi conformacional que provoca que els fosfats canviïn. En aquest moment el que fa és que apareguin la proteïna fosfatasa, els hi tregui els fosfats i s’inactiva (passa a la forma b). Això es dona en el fetge perquè si hi ha nivells d’hepatits alts vol dir que no cal que surti glucosa cap a fora i per tant s’atura la degradació de glicogen.
7 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Regulació en múscul En múscul no es respon al glucagó ja que no té un receptor per aquest però si que hi ha una resposta que afecta a la via del AMPc (implicada en el procés de degradació tal com s’ha explicat anteriorment) i està mediada per l’adrenalina, de manera que aquesta tindrà el mateix efecte que el glucagó en el fetge. Cal tenir present que el fetge també pot respondre a l’adrenalina però amb una resposta menys forta que la del glucagó.
A partir d’aquests efectes mediants per l’AMPc en la part del múscul també hi ha efectes mediats pel calci: quan la concentració de calci augmenta en el citoplasma serà un activador de la glicogen fosforilasa quinasa el que promou la degradació del glicogen, que és independent dels nivells de AMPc.
S’ha observat també que en múscul la degradació de glicogen es pot veure afectada únicament per l’AMPc que no actua sobre la PKA ni sobre la glicogen fosforilasa quinasa sinó que actua directament sobre la glicogen fosforilasa, que l’activa, el que provocarà la degradació de glicogen. Aquest tercer nivell de regulació es donarà quan els nivells energètics siguin baixos en que es degrada ATP per donar AMP que augmentarà sent un indicador de falta d’energia el que provocarà la degradació de glicogen per donar glucosa, que per mitjà de la glucòlisis permetrà l’obtenció d’energia.
Aquests mecanismes hi ha dubte sobre si es donen en fetge o no (control per calci i AMPC) però cal tenir present que si es donen en fetge son molt baixos i per tant, son selectius en múscul. La degradació de glicogen en fetge no està tant controlada com en múscul.
Control de la glicogen sintasa És un procés més complex en quant a regulació que el de la glicogen fosforilasa ja que aquest compost té fins a 12 fosfati i hi ha moltes quinases que fosforilen la glicogen quinasa (només explicarem un mecanisme). La glicogen sintasa és un enzim que es presenta en diferents graus de fosforilació, tal com s’ha dit anteriorment, però en els extrems tenim dues formes:  Totalment fosforilada, en aquest cas és la forma B (inactiva)  Totalment desfosforilada, la forma A i activa La fosforilació es duta a terme per diferents proteïnes quinases i algunes d’elles actuen de manera seqüencial, primer actua la CK2 i després la GSK3. En aquest esquema podem observa runa idea general de com està regulada l’activitat d’aquest enzim i quins mecanismes permeten tenir un control de la seva activitat: en el cas de la glicogen sintasa a nivell de quinases, tret de la GSK3 està regulada per la insulina. A excepció del cas de la insulina en molts altres casos no es sap molt bé com s’exergeix la regulació per es sap que no és per les quinases i per tant, es suposa que la regulació està relacionada amb les fosfatases.
8 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Efecte de la insulina sobre la GSK3 (glicogen sintasa quinasa 3) Aquest glicogen sintasa quinasa 3 està relacionada amb la via de la IP3 quinasa. La insulina quan interacciona amb el seu receptor activa la IRS del receptor que desencadena la activació de la fosfatidil inositol 3 quinasa, que provoca que la PDK1, unida a la membrana reconegui la PKB, que la fosofrila. La PKB s’activa i fosforila la GSK3 i amb aquesta fosforilació és inactivada de manera que podem dir que la insulina activa la síntesis de glicogen perquè la quinasa GSK3 que fosforila i inactiva la glicogen sintasa esdevé inactiva.
En l’estructura dels grànuls de glicogen hi ha proteïnes associades (i poden quedar pròximes entre elles) com la glicogen fosforilasa, glicogen sintasa, glicogen fosforilasa quinasa, PP1, proteïna GM (proteïna d’unió al glicogen o modulador de glicogen muscular que interacciona amb el glicogen i facilita que la proteïna fosfatasa de tipus I (PP1) es localitzi en els grànuls de glicogen, també pot estar sola). L’activació de la PP1 tindrà una sèrie de conseqüències: Sabem que la PP1 desfosforilarà la glicogen fosforilasa quinasa i la invectivarà mentre que fosforilarà la glicogen sintasa el que provocarà la seva activació. Aquestes fosforilacions provocaran la síntesis de glicogen. La PP1 és un mecanisme d’integració sempre que la proteïna GM estigui present i provoqui que aquesta PP1 es pugui unir als grànuls de glicogen, el que permetrà la seva regulació. Cal tenir present que si aquesta proteïna no s’uneix tot i que sigui activa no serveix.
9 Judith González Gallego Bioquímica II T5 GLICOGENOSIS En els estudis sobre el metabolisme del glicogen es va veure que hi havia certes malalties que es produïen per certes deficiències o bé per una acumulació extensiva de polisacàrids, ja sigui d’estructura normal o estructura molt o poc degradada. Això va donar lloc a les diferents glicogenosis: anomalies relacionades amb el glicogen, que normalment només solen afectar a múscul o a fetge.
Així doncs, hi ha patologies associades al glicogen i en molts cassos són degudes a que hi ha alguna disfunció: no s’expressen o s’expressen en baixa activitat uns certs enzims. Dels enzims que s’han pogut relacionar amb les diferents glicogenosis els podem observar en la taula els més importants subratllats en vermell: Hi ha d’altres enzims que estan relacionats amb la síntesis del glicogen i no amb el seu metabolisme com els ramificants o deramificants i això fa pensar que aquests també estiguin relacionats amb la regulació de la síntesis i en el control del metabolisme del glicogen.
Hi ha un altre enzim que no hem estudiat però que també esta relacionat amb el metabolisme del glicogen i dona lloc a la patologia de tipus II que sol comportar la mort en la etapa infantil. Si l’individu supera aquesta edat després presentarà una sèrie de problemes hepàtics i de control de glucosa en sang i es veu que està relacionada amb un altre enzim que no hem estudiat i que són les glucosilases lisosomals (enzims histolítics i lisosomes participen també en la degradació de glicogen).
10 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Les patologies en el metabolisme del glicogen no necessariament han de ser implicades directament en el metabolisme del glicogen sinó que poden ser enzims relacionats amb d’altres característiques que també el poden afectar. Trobem les diferents patologies:  Tipus 0: deficiència de glicogen. La glicogen sintasa no funciona.
 Tipus 1: va ser la primera en descobrir-se i en la qual intervé la glucosa 6-fosfatasa, translocasa de glucosa dintre de microsomes i el transportador de fosfat inorgànic de microsomes. En aquesta podem dir que anomalies en enzims de la glucòlisis – gluconeogènesis també poden donar anomalies en la formació de glicogen. Si no tenim glucosa 6fosfatasa en el fetge el glicogen quan es degrada donarà glucosa 6-fosfat que no donarà glucosa que sortirà cap a la sang, de manera que aquesta tornarà a generar glicogen. Es produirà un cicle de síntesis i degradació de glicogen que es generarà una acumulació de glicogen dintre del fetge.
 Tipus 6: està relacionada amb la mancança del transportador GLUT 2 i té les mateixes conseqüències que si ens falta glucosa 6-fosfatasa ja que la glucosa no podrà sortir del fetge i serà convertida novament en glicogen.
Si els enzims clàssics del metabolisme del glicogen són importants de cara al funcionament normal i acumulació normal d’aquest polisacàrid sabem que la seva deficiència poden donar anomalies. Aquestes anomalies però també es poden donar per enzims que no participen en la degradació del glicogen (com la de tipus 1).
ENTRADA D’ALTRES SUCRES A LA GLUCÒLISIS A la dieta arriben molts altres glúcids i el que es fa d’aquests monosacàrids és anar-los modificant de manera que acabin confluint per entrar en la via glucòlisis – gluconeogènesi.
11 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Alguns exemples són:  Fructosa: es pot metaboltizar per dues vies. En els teixits el que fa la fructosa és ser metaboltizada per la hexoquinasa el que ens dona fructosa 6-fosfat, un intermediari de la glucòlisis. En el fetge (principal òrgan transportador de nutrients de la dieta) aquesta no és la via de metaboltizació sinó que per acció de la fructo quinasa passa a doanr fructosa 1-fosfat, que no és un intermediari de la glucòlisis. Aquesta es trencada per actuació d’una aldolasa per donar dues trioses fosfat: triosa 1- fosfat (dihidroxiacetona) i triosa no fosfatada (gliceraldehid).
o El gliceraldehid per actuació de la tirosina quinasa donarà lloc a gliceraldehid 3-fosfat.
o La dihidroxiacetona fosfat per actuació de la triosa fosfat isomerasa també donarà lloc a gliceraldehid 3fosfat.
 Lactosa: és el disacàrid de glucosa i galactosa. La lactosa es degradada per la lactasa el que ens dona glucosa i galactosa. La galactosa segueix una via metabòlica especial en que es converteix amb UDP – galactosa, que es converteix en UDP –glucosa, que donara glucosa 1-fosfat i seguirà la glucòlisis.
 Manosa: en la que actua la hexoquinasa per donar lloc a manosa 6-fosfat i gràcies a la fosfomanosa isomerasa es dona lloc a la fructosa 6-fosfat, que entra en el metabolisme.
Quan parlem d’aquest esquema general d’entrada de sucres en el metabolisme és parla de la seva entrada cap a la glucòlisis i per tant, cap a la seva degradació però en realitat cal tenir present que no és necessari que aquesta entrada condueixi cap a glucòlisis sinó que també pot conduir cap a gluconeogènesis. En el procés, els intermediaris poden continuar cap a la glucòlisis o cap a la gluconeogènesis en funció de les necessitats de la cèl·lula en aquell moment. A partir de la fructosa es pot acabar generant glicogen i per tant, no és necessariament necessari que aquesta fructosa sigui degradada.
Metabolisme de la galactosa La galactosa segueix una via especial on es converteix en UDP – galactosa, que donarà lloc a UDP – glucosa i finalment glucosa 1-fosfat. La via d’utilització de la galactosa segueix aquest esquema principalment: 1.
Fosforilació de la galactosa per donar lloc a galactosa 1-fosfat gràcies a l’actuació de la galactoquinasa.
2.
La galactosa 1-fosfat és utilitzada per un enzim (una UDP transferasa) per donar UDP-galactosa i glucosa 1- fosfat. Dins la cèl·lula tenim UDP – glucosa i aquesta cedeix la glucosa 1-fosfat i es capta la galactosa, donant lloc UDP – galactosa.
Observem que hi ha un intercanvi de suce sobre la UDP. Aquest proces es dona per actuació de l’enzim UDP-glucosa: galactosa 1-fosfat uridiltransferasa.
3.
En l’etapa següent hi ha un enzim, que és la epimerasa (la glucosa i la galactosa són epimers en el carboni 4, en que varia la disposició del hidroxil) i el que fa és una reacció en que intervé NAD+ que passarà a NADH (reacció d’oxidoreducció) per elaborar una deshidrogenació i generar un grup ceto.
4.
Un cop ja tenim el grup ceto format (doble enllaç carboni – oxigen) torna a entrar la NAD+ per donar NADH el que permetrà la epimerització de manera que obtenim UDP – glucosa.
12 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Aquesta UDP – glucosa formada pot servir per la primera reacció que és totalment necessària de manera que el metabòlit format serveix per seguir alimentant la via metabòlica. Observem que en tot aquest procés hem obtingut glucosa 1-fosfat a partir de galactosa. Observem l’esquema general: Per passar dels dos monosacàrids que dona la sacarosa cap al glicogen caldria glucosa => glucosa 6-fosfat => glucosa 1-fosfat => UDP – glucosa => glicogen. LA fructosa hauria d’elaborar tot el procés de degradació mentre que si ve directament de la galactosa a partir de la galactosa ja s’obté glucosa directament. Sabem que la glucosa 1-fosfat es pot utilitzar per la síntesis.
13 Judith González Gallego Bioquímica II T5 COORDINACIÓ EN EL CONTROL DEL METABOLISME GLUCÍDIC En aquest esquema podem observar com l’activitat es pot veure afectada per canvis en l’entorn o per la presència de senyals extracel·lulars.
Situació d’hiperglucèmia Observem l’esquema: En situacions en que tenim uns nivells alts de glucosa, hiperglucèmia, sabem que es poden provocar dos efectes diferenciats:  Afectació al transportador GLUT 2 (efecte directe): el glucagó provocaria un augment en el transport directament i el que augmenta més la velocitat de transport és el GLUT 2, que s’expressa bàsicament en fetge. La concentració de glucosa en fetge augmentaria i per tant la seva utilizació augmentaria o bé cap a la glucòlisis o cap a la sintesis de glicogen segons les necessitats energètics del moment.
 Secreció d’insulina (efecte indirecte): la insulina pot tenir diferents efectes.
o En alguns teixits pot provocar un agument de l’expressió dels enzims glucolítics com la PFK1 o la piruvat quinasa, i com més activat tinguem d’aquests enzims més glucòlisis tindrem.
o Afectació a la PKB, que disminuirà la GSK3 de manera que agumentarà la síntesis de glicogen.
o Activació de la PP1 per una quinasa sensible a la insulina i aquesta activació té tres efectes diferenciats:  Desfosforilació de la glicogen fosforilasa i per tant es degradarà menys glicogen.
 Augment de la glicogen sintasa i per tant, es sintetizarà més glicogen  Disminució de la fosforilasa quinasa, que provocaà una disminuició de la glicogen fosforilasa i en conseqüència una disminució de la degradació de glicogen.
14 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Nivells de glucosa baixos Si en canvi, els nivells de glucosa són baixos el teixit que més respondria seria el fetge. Els nivells baixos provocarien una alliberació de glucagó pel pàncrees. A nivell de fetge el que passa és que s’activa el glucagó, que activa l’AMPc i aquest augmenta la PKA. Observem l’esquema: Observem que l’augment de PKA en provoca diferents efectes:  Activació de la fosforilasa quinasa, que activa la glicogen fosforilasa i conseqüentment hi ha una degradació de glicogen.
 Fosforilació de la glicogen sintasa, que és menys activa i per tant, hi ha una síntesis de glicogen.
 Fosfoilació de l’enzim PFK1 i la FBPase 2 el que provocarà que es deixi de fabricar fructsa 2,6-bifsofat i per tant, la PK1 estarà desacativada el que provocarà una disminució de la glicòlisis.
 Fosforilació de la piruvat quinasa, que provocarà una disminució de la seva activiat i conseqüentment de la glicòlisis.
Aquests són efectes negatius; el que no està clar del tot és l’efecte de la PKA sobre la fosforilació de la glicogen sintasa, que no està clar que la fosforilació sigui el que inactiva aquest enzim. L’enzim que es considera més important és la glicogen sintasa quinasa 3 (GSK3) ja que és el que té més importància sobre la glicogen sintasa i a més, està relacionada amb la insulina, que la inhibeix provocant la disminució de la glicogen sintasa i conseqüentment a disminució de síntesis de glicogen.
15 Judith González Gallego Bioquímica II T5 Comparació entre diferents teixits De tipus de resposta que s’origina en dos teixits diferents en resposta a un diferent estímul pot ser diferent, però també pot ser diferent en quant a la resposta a un mateix estímul. Un exemple clar d’aquest fet és la resposta a la epinefrina en fetge i en múscul:  Múscul: l’adrenalina provoca la degradació de glicogen, que dona lloc a glucosa 6-fosfat que té com a destí donar piruvat de manera que es genera la glucòlisis que proporciona energia.
 Fetge: l’adrenalina provoca una degradació de glicogen que també dona lloc a glucosa 6-fosfat (que també es pot formar en respota al glucagó ja que tots activen la mateixa PKA). Hi ha mecasnimes que fosforilen l’enzim bifuncional FBPase 2 i PKF2 el que provoca una disminució de la fructosa 2-bifosfat i per tant, que la PFK1 sigui menys activa.
Observem doncs que la glucosa 6-fosfat no seguirà la glucòlisis sinó que donarà lloc a glucosa que passrà a la sang.
Dos teixits diferents poden donar una resposta molt diferent en quant a un mateix estímul tot i que utilitzin la mateixa via de senyalització (AMPc) i la resposta diferent es dona segons el tipus d’isoenzim present i els seus mecanismes de control.
Sabem que hi ha una interrelació entre els dos teixits:  Els nivells de glucosa alts en sang provoca una secreció d’insulina mediada pel pàncrees el que provoca que el múscul capti la glucosa i aquesta s’envagi cap al glicogen, per acumular-se. La insulina en el fetge el que fa és que el fetge capti glucosa que pot anar cap a formar glicogen o bé per degadar-se fins a piruvat, el que doanrà Acetil CoA i lípids que s’acumularan en el teixit adipós.
 Els nivells de glucosa baixos en sang sabem que hi ha una secreció de glucagó per part del pancrees el que no té cap efecte sobre el múscul perquè no el pot captar però si sobre el fetge. En el fetge provoca que el glicogen es degradi donant glucosa i aquesta a la vegada afavorirà a la gluconeogènesis per sintetizar més glucosa, que pot sortir cap a la sang i ser captada pel múscul. La glucosa captada en múscul no s’enviarà cap a la síntesis de glicogen sinó que seguirà la via de la seva degradació per obtenir piruvat i energia. Es formarà lactat, que anira al fetge per elaborar el cicle de cori.
16 ...