TEMA 11: Molècules d'adhesió (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 05/04/2015
Descargas 23
Subido por

Vista previa del texto

Tema  11:  Molècules  d’adhesió     La   funcionalitat   del   sistema   immune   depèn   de   la   comunicació   entre   els   seus   elements  cel·lulars.  Aquesta  comunicació  es  dóna  mitjançant:   -­‐ Factors  solubles  =  citocines:  posen  en  contacte  cèl·lules  a  distància.     -­‐ Interacció  física  cèl·lula  a  cèl·lula  =  molècules  d’adhesió     Les   molècules   d’adhesió   cel·lular   (CAM)   són   glicoproteïnes   de   la   membrana   cel·lular   que   participen   en   la   unió   entre   una   cèl·lula   i   altres   cèl·lules,   o   bé,   entre   una  cèl·lula  i  proteïnes  de  la  matriu  extracel·lular  (MEC).     Són  important  per:     -­‐ Recirculació  limfocitària   -­‐ Reclutament   d’efectors   immunitaris   als   llocs   on   es   necessita   desenvolupar   una  resposta  adaptativa  (inflamació)   -­‐ Facilitar   la   interacció   entre   limfòcits   B   i   T   (B/Th)   i   entre   T   i   altres   tipus   cel·lulars  (Th/APCs,  Tc/cèl  diana).     Hi  ha  4  tipus  de  molècules  d’adhesió:                           -­‐ Selectines   -­‐ Mucines  o  adressines   -­‐ Integrines   -­‐ Factors  pertanyents  a  la  superfamília  de  les  immunoglobulines   El   domini   lectina   de   les   selectines   interactua   sobre   tot   amb   meitats   carbohidrat   CHO   de   les   molècules   tipus   mucina.   Ambdues   cadenes   components   de   les   molècules   d’integrina  contribueixen  al  lloc  de  fixació  que  interactua   amb   un   domini   Ig   de   les   CAM   que   pertanyen   a   la   superfamília  de  les  Ig.     La   MAdCAM-­‐1   (de   la   superfamília   de   les   Ig)   conté   tan   dominis  tipus  mucina  com  tipus  Ig  i,  per  tant,  pot  fixar-­‐se   tan  a  selectines  com  integrines.         L’endoteli   vascular   és   de   gran   importància   en   la   regulació   del   pas   de   molècules   i   leucòcits   transportats   per   la   sang   fins   als   teixits.   Amb   l’objectiu   que   els   leucòcits     circulants   ingressin   en   el   teixit   inflamat   o   als   òrgans   limfoides   perifèrics,   aquests   han   d’adherir-­‐se   a   les   cèl·lules   endotelials   que   revesteixen   les   parets   dels   vasos   sanguinis   i   passar   entre   elles,   un   procés   conegut   com   extravasació.   Les   cèl·lules   endotelials   poden   expressar   CAM   específiques   de   leucòcits.   Algunes   d’aquestes   proteïnes   de   membrana   s’expressen   de   manera   constitutiva,   altres   només   s’expressen  en  resposta  a  les  concentracions  locals  de  citocines  produïdes  durant   una   reacció   inflamatòria.   Limfòcits,   monòcits   i   granulòcits   circulants   posseeixen   receptors   que   es   fixen   a   les   CAM   de   l’endoteli   vascular   i   que   els   hi   permeten   extravasar-­‐se   cap  als  teixits.   La   interacció   entre   E-­‐ selectina   expressada   per   l’endoteli   i   sialil-­‐Lewisx   (carbohidrat)   propi   dels   leucòcits   és   feble,   el   que   permet     als   leucòcits   rodar   per   la   superfície   de   l’endoteli  vascular.     En   inflamació,   apareixen   dos   factors   més   que   faran   aquesta   unió   més   forta   promovent  la  diapedesis  i  la  final  migració  de  les  cèl  del  sistema  immune.  Una  és  la   interacció  entre  IL-­‐8,  secretada  per  cèl  del  sistema  immune  (mastòcits,  macròfags,   limfòcits   i   granulòcits)   i   cèl   que   no   són   del   sistema   immune   (hepatòcits,   cèl   endotelials  i  epitelials,  fibroblasts),  i  el  seu  receptor  IL-­‐8R  expressat    pels  leucòcits.   El  segon  factor  és  la  interacció  entre  la  ICAM-­‐1  presentada  per  l’endoteli  vascular  i   LFA-­‐1  (integrina  αLβ2  presentada  pels  leucòcits  com  a  resposta  a  la  recepció  de  IL-­‐ 8).       Les   selectines   tenen   un   domini   distal   del   tipus   lectina   (del   tipus   C)   que   les   hi   permet  fixar-­‐se  a  grups  carbohidrat  específics.     Són  importants  per  l’allotjament  inicial  (rolling)  dels  leucòcits  als  teixits  d’interès.   Són   les   primeres   molècules   que   permeten   l’adhesió   a   les   cèl·lules   endotelials   del   teixit  en  procés  d’inflamació  i  promouen  la  seva  migració.     Els  seus  lligands  són  glicoproteïnes  amb  un  alt  grau  de  glicosilació,  les  mucines.     La  família  de  les  selectines  està  constituïda  per  tres  molècules:   -­‐ L-­‐selectina   (CD62L):   s’expressa   de   manera   constitutiva   en   la   major   part   de   leucòcits  circulants:  limfòcits  naive,  monòcits,  neutròfils  i  cèl  T  de  memòria   central.   Els   seus   lligands   principals   són   glucosaminoglicans   sulfatats,   presents   en   diferents   proteïnes   com   CD34,   PSGL-­‐1,   MAdCAM.   L’estructura   reconguda   també   s’anomena   Peripheral   Node   Adressin   PNAd,   puix   que   reunei  dos  requeriments:  oligosacàrid  sulfatat  i  una  estructura  proteicaque   suporta  la  glicosilació.     -­‐ P-­‐selectina  (CD62P):  s’expressa  de  forma  constitutiva  als  plexes  coroideus   (cervell)  i  l’endoteli  pulmonar.  Però,  durant  una  reacció  inflamatòria,  també   s’expressaran   encèl·lules   endotelials   vasculars   i   plaquetes.   És   a   dir,   són   induïbles.   Els   seus   principals   lligands   són   glicans   amb   àcid   siàlic   del   tipus   Lewisx   presents   a   moltes   proteïnes   com   PSGL-­‐1   (P-­‐Selectin   Glicoprotein   Ligand  1).   -­‐ E-­‐selectina   (CD62E):   de   forma   constitutiva   s’expressa   en   l’epiteli   dèrmic,   però   es   pot   induir   i   augmentar   la   seva   expressió   en   l’epiteli   inflamat,   facilitant  l’extravasació.  El  seu  principal  lligand  són  glicans  amb  àcid  siàlic   del  tipus  Lewisx  (CD15).       Les   mucines,   o   adressines,   constitueixen   un   grup   de   proteïnes   riques   en   serina   i   treonina  densament  glicosilades.     La   seva   estructura   extensa   les   hi   permet   presentar   sialil   de   Lewisx   i   altres   fragments  de  carbohidrats  sulfatats  como  llocs  d’unió  per  a  les  selectines.     Per  exemple,  la  selectina  L  situada  sobre  els  leucòcits  s’uneix  a  CD34  i  GlyCAM-­‐1  en   les  cèl·lules  endotelials.  Una  altra  molècules  tipus  mucina  (PSGL-­‐1)  que  es  troba  en   els   neutròfils   interactuen   amb   les   selectines   E   i   P   que   s’expressen   en   l’endoteli   inflamat.                   Les  integrines  són  glicoproteïnes  heterodimèriques  formades  per  una  cadena  α  i   una   cadena   β   associades   no   covalentment,   implicades   a   les   interaccions   més   fortes   entre  cèl·lula-­‐cèl·lula  i  cèl·lula-­‐matriu;  una  vegada  estan  activades.     Els  seus  lligands  principals  pertanyen  a  les  ICAMS  i  proteïnes  de  la  MEC.  La  unió  al   lligand   és   dependent   de   cations   divalents,   com   el   calci   o   magnesi.     El   lligand   posseeix  una  seqüència  de  reconeixement  RGD.     Les   seves   funcions   són   varies,   intervenen   en   varis   processos:   desenvolupament   i   embriogènesi,   agregació   plaquetària   i   coagulació,   cicatrització   de   ferides,   progressió   tumoral   i   metàstasis,   angiogènesi,   receptors   implicats   en   vies   de   senyalització  i  sistema  immune  i  inflamació.     S’expressen   en   els   leucòcits   (CD11a,   CD11b,   CD11c)   i   són   importants   en:   la   interacció   entre   limfòcits   i   APCs   i   en   la   migració   dels   limfòcits   i   leucòcits   cap   als   teixits.     La   seva   importància   en   l’extravasació   de   leucòcits   es   demostra   en   la   deficiència   d’adhesió  leucocítica  (LAD)  tipus  1,  una  malaltia  autosòmica  recessiva  caracteritza   per   infeccions   bacterianes   recurrents   i   cicatrització   deficient   de   les   ferides.   S’observa   una   deficiència   similar   en   persones   amb   una   expressió   anormal   de   selectines,  a  la  qual  es  denomina  LAD  de  tipus  2.       Finalment,   les   CAMs   de   la   superfamília   de   les   Igs,  puix  que  contenen  un  nombre   variable  de  dominis  similars  als  de  les  Igs.   Són   les   responsables   de   l’adhesió   més   forta   entre   leucòcits   i   endoteli,   els   lligands   de   les   integrines.   Majoritàriament,   s’expressen   a   l’endoteli   activat.     Les  principals  són:  ICAM-­‐1  (CD54,  lligand   de   LFA-­‐1),   ICAM-­‐2   (CD102),   VCAM-­‐1   (CD106)  i  PECAM  (CD31).                         Durant   la   inflamació,   l’expressió   de   selectines  i  Igs  per  part  de  l’endoteli  va   variant,   com   es   mostra   en   el   següent   gràfic:                               * Retalls del primer annex de Kuby IMMUNOLOGY. Sixth Edition. © 2007 W.H. Freeman and Company     ...