Cáncer familiar (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2016
Páginas 16
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER Patología molecular del cáncer familiar Introducción La gran mayoría de los cánceres se producen de manera esporádica pero podemos encontrar un porcentaje de casos de cáncer familiar. Estos son un grupo de 25-30 enfermedades muy bien detalladas y conocidas que son hereditarias.
Además, entre los casos de cáncer familiar o hereditario y los casos esporádicos encontramos una serie de casos que se encuentran a caballo entre ambos grupos, los casos en los cuales se produce agregación familiar. Se considera que se produce agregación familiar en aquellas familias en las que hay más casos de cáncer de lo normal pero podemos encontrar muchos factores que pueden influir además de la herencia del gen mutado, como la exposición a carcinógenos (ya que las familias están normalmente expuestas a los mismos carcinógenos).
De hecho, existe un trabajo de metodología dudosa en el que se demuestra que los hijos adoptivos tienen perfiles de cáncer más similares a la familia adoptiva que a los de la biológica.
Polimorfismos o SNPs Podemos encontrar muchos genes implicados en cáncer, como los oncogenes y los genes supresores tumorales. Pero estos genes también pueden presentar polimorfismos que serían los implicados en los casos de agregación familiar. Los polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs son variaciones de secuencia en las que cambia un solo nucleótido que se presentan en, al menos, un 1% de la población y para los cuales los individuos pueden ser homocigotos o heterocigotos. Los SNPs constituyen el 90% de la variación genética humana. Los pacientes en los que se produce la agregación familiar de un determinado tipo de cáncer presentan más frecuentemente unos SNPs concretos. La coexistencia de un conjunto de SNPs determinado podría explicar que en una familia se produzcan más casos de cáncer que en la población. La relación de los SNPs con la agregación familiar se trata de un terreno muy complicado.
SÍNDROMES DE CÁNCER FAMILAR A continuación vamos estudiar algunos tipos de síndromes de cáncer familiar, aunque no veremos todos ellos en profundidad.
- Retinoblastoma – se trata de un síndrome muy importante pero poco frecuente.
- Sde. de Li-Fraumeni – es un síndrome de cáncer familiar que se produce por mutaciones de p53 en la línea germinal. Los individuos nacen con esta mutación en uno de los alelos.
- Poliposis familiar cólica - Melanoma familiar – los pacientes nacen con mutaciones que les confieren mayor tendencia a presentar melanoma o la lesiones precursoras, que son los nevus.
- MEN (Neoplasia endocrina múltiple) I y II.
- Sde. de Cowden – los pacientes nacen con PTEN mutado - Sde. de cáncer familiar de mama y ovario – causado por mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2.
- Enfermedad de von Hippel-Lindau 1 CÁNCER Curso 2015/2016 - Sde. del paraganglioma familiar - Neurofibromatosis I y II – causado por mutaciones del gen NF 1 y 2 en la línea germinal. Se producen neurofibromas- Sde. de cáncer gástrico familiar – se trata de un síndrome raro - Sde. de cáncer renal familiar – de este síndrome se han descrito varios tipos distintos.
- Sde. del cáncer de colon familiar no asociado a poliposis – se trata del cáncer de colon familiar más frecuente pero recibe este nombre porque fue descubierto más tarde que la poliposis familiar cólica.
Como ya se ha comentado, los síndromes de cáncer familiar se producen porque el individuo nace con la mutación en la línea germinal, que generalmente ha heredado de sus padres. También puede ocurrir que la mutación se produzca de novo en los gametos. Lo importante es que afecta a la línea germinal por lo que es transmitida a la descendencia.
Estas mutaciones, al igual que en los casos de cáncer esporádico, pueden producirse en los genes supresores tumorales, en los genes reparadores del DNA y en los oncogenes , aunque la causa más frecuente es la mutación en los supresores tumorales (y la menos frecuente, la mutación en un oncogen).
A continuación vamos a ir viendo algunos de los síndromes familiares de la lista anterior clasificados en función de si las mutaciones responsables se dan en supresores tumorales, genes de reparación u oncogenes.
Síndromes por mutación en genes supresores tumorales RETINOBLASTOMA Este síndrome no es muy importante cuantitativamente hablando. Se trata de un síndrome de herencia autosómica dominante, al igual que los son la mayoría de los síndromes de cáncer familiar (el Xeroderma Pigmentosum por ejemplo, no lo es, presenta herencia recesiva).
Los pacientes nacen con una mutación en la línea germinal en el gen RB-1, localizado en la región q14 del cromosoma 13. Este gen es un supresor tumoral que juega un papel muy importante en el ciclo celular. En función de su estado de fosforilación, liberará al factor E2F que promueve la síntesis de los genes de fase S y con ello, el avance del ciclo celular.
Los pacientes (niños) suelen presentar el tumor llamado retinoblastoma, que es un tumor en la retina que simula la estructura de las neuronas de la retina. Como actualmente es posible que sobrevivan, acaban presentando otros tumores, generalmente en el hueso (osteosarcomas) aunque pueden presentar otros.
Fue Alfred Knudson el que dedujo el papel de los genes supresores tumorales y el papel de estos en los síndromes de cáncer familiar a partir del estudio de pacientes con retinoblastoma.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Tenía una serie de pacientes (todos niños) con retinoblastoma y observó que: - Los pacientes con retinoblastoma unilateral eran mayores y no tenían antecedentes familiares - Los pacientes con retinoblastoma bilateral eran menores y tenían antecedentes familiares Esto se debe a que los niños con retinoblastoma unilateral nacen con los dos alelos normales y, con el paso del tiempo, uno de los dos alelos acaba mutando. Más tarde, acaba produciéndose el segundo hit en el otro alelo, pero las mutaciones solo coexisten en una célula (a partir de la cual se generará el tumor) y en sus descendientes. Es decir, estos pacientes corresponden a casos de retinoblastoma esporádico.
En cambio, los niños con el retinoblastoma bilateral son aquellos que nacen con una mutación en todas sus células. Con el paso del tiempo aparecerá la segunda mutación que, caiga en la célula en la que caiga, coexistirá con el primer alelo mutado. Por lo tanto, las dos mutaciones se darán en más células de forma simultánea y pueden aparecen en los dos ojos (bilateral). Estos son por tanto los casos de retinoblastoma familiar.
Que los individuos nazcan con un alelo mutado explica por qué en los casos de cáncer familiar el cáncer aparece antes (precocidad) ya que los pacientes nacen con parte del trayecto de la progresión tumoral recorrido.
Llegados a este punto es preciso comentar que las tres características del cáncer familiar son: precocidad, multicentricidad y antecedentes familiares. La precocidad por sí sola no basta porque es posible que aparezcan mutaciones de novo a una edad temprana.
POLIPOSIS FAMILIAR CRÓNICA No es el cáncer de colon hereditario más frecuente, que es el síndrome de colon familiar no polipósico pero sí es el que se conoció antes.
Es un síndrome autosómico dominante. Los pacientes nacen con mutaciones en la línea germinal del gen supresor tumoral APC y presentan muchos adenomas o pólipos en el colon. Por motivos estadísticos, como los pacientes presentan muchos adenomas, es muy probable que alguno de estos acabe desarrollando un cáncer.
Como la mutación está en la línea germinal y, por tanto, se encuentra en todas las células del individuo, los pacientes pueden padecer otros tumores aunque de forma menos frecuente. Por ejemplo, presentan fibromatosis, carcinomas en la ampolla de Vater (lugar en el que desemboca el conducto colédoco) o carcinoma papilar de tiroides.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 En el esquema de Vogelstein vemos que la mutación en APC es frecuentemente la primera alteración en el desarrollo de cánceres de colon por esta vía. Si los pacientes nacen con una copia de APC anormal, tendrán adenomas y estadísticamente algunos de ellos continuarán con la progresión.
APC tiene múltiples funciones entre las que destaca degradar la β- catenina. La β-catenina se encuentra generalmente en la membrana pero, cuando se encuentra en exceso se transloca al núcleo donde actúa como factor de transcripción. APC impide que se produzca un exceso de β-catenina, por lo que esta no podrá iniciar la transcripción de sus genes diana. Si no hay APC, la β-catenina actúa y promueve la transcripción de genes.
En las imágenes podemos ver poliposis del colon. El tumor de abajo a la derecha es algo más suave que los otros dos ya que aún podemos ver zonas de mucosa.
No todas las mutaciones en APC son iguales por lo que, en función de en qué parte de la secuencia se produzca la mutación, el cambio será más o menos lesivo. Si por ejemplo la mutación se produce al principio del gen, podrá generar una proteína truncada que carezca completamente de función.
La epigenética también determina que la mutación en APC no siempre se manifieste de la misma manera.
Por ejemplo, se han dado casos de gemelos univitelinos en los que la enfermedad se ha manifestado a edades muy diferentes (30 y 50 años) debido a perfiles epigenéticos distintos.
En dos pacientes distintos, la epigenética puede explicar que presenten la enfermedad de manera distinta (forma más o menos agresiva).
En pacientes en los que se sospecha de afectación de este síndrome hay que hacer un estudio genético de la familia.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV MEN I o Neoplasia Endocrina Múltiple I Se trata de un síndrome de herencia autosómica dominante en el que aparecen tumores o hiperplasias endocrinas. La manifestación más frecuente es la neoplasia de paratiroides aunque podemos encontrar: hiperparatiroidismo, tumores endocrinos en hipófisis, páncreas, duodeno, médula adrenal, bronquio o timo. También lipomas y lesiones cutáneas (angiofibromas, colagenomas).
El gen se identificó después del síndrome y recibió el nombre de MEN I. La proteína para la que codifica recibió el nombre de menina. Este gen es un supresor tumoral que se localiza en la región q13 del cromosoma 11. Como se trata de un supresor tumoral, también hacen falta dos hits para que se desarrolle la mutación (en el caso del síndrome familiar, el individuo nace con la primera).
En las imágenes podemos ver ejemplos de pacientes. En la primera imagen tenemos una hiperplasia de paratiroides con sus respectivas imágenes histológicas.
La segunda imagen muestra un tumor de páncreas.
Es frecuente encontrar tumores endocrinos en el duodeno productores de gastrina . Casi todos los pacientes los tienen (y presentan elevadas cantidades de gastrina).
El gen se identificó cogiendo familias afectadas por el síndrome e intentando localizar en qué región se producían pérdidas de material genético en los tumores y siguiendo la segregación de marcadores polimórficos.
Antes de conocer cuál es el gen afectado en estos síndromes, el diagnóstico se hacía de la siguiente manera: En los tumores se produce pérdida de un alelo o pérdida de heterocigosidad. Ya se sabía que el gen candidato se localizaba en el cromosoma 11, por lo que se cogían microsatélites (marcadores) que se encontraban en la región donde se sospechaba que estaba el gen. En un mismo paciente se estudiaban los mismos marcadores en el tejido tumoral y en el tejido normal. En el tumor se produce la pérdida de heterocigosidad por lo que, un individuo en cuyo tejido normal encontramos dos alelos, presenta uno solo en el tejido tumoral. El alelo mutado (que lleva la enfermedad) es el que no se pierde (en un 2º hit) mientras que el alelo normal es el que se pierde en la enfermedad (tras una deleción).
5 CÁNCER Curso 2015/2016 En la imagen vemos un ejemplo de cómo se ha aplicado esto a una familia. Los individuos de la familia que presentaban dos alelos se estudiaron tras el descubrimiento del gen responsable y se vio que eran portadores de un alelo mutado.
Hoy en día se aplican métodos más modernos de diagnóstico.
Hay mutaciones y polimorfismos que están muy bien definidos mientras que podemos encontrar ciertos cambios en familias de los que no estamos seguros si son patogénicos o no. Por ejemplo, existen polimorfismos en el gen MEN I que no hacen nada. También hay polimorfismos que producen cambios en la proteína.
ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU Se trata de un síndrome de herencia autosómica dominante. Estos pacientes presentan con gran frecuencia tumores renales (y quistes) y de la médula suprarrenal y también otros tumores menos frecuentes (hemangioblastomas en retina y SNC, quistes y tumores endocrinos pancreáticos, quistes en el epidídimo,…).
El gen que se encuentra mutado es el gen VHL que recibió este nombre porque fue descubierto después de la enfermedad. Codifica para una proteína implicada en la ubiquitinización y la degradación vía proteasoma. Cunado VHL no está activo, HIF-1α e HIF-2α, que tienen un importante papel en angiogénesis, no pueden degradarse y se acumulan.
Debido a la función de VHL, todos los tumores que aparecen en el contexto de esta enfermedad están enormemente vascularizados.
6 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV La secuencia del gen VHL es muy corta por lo que es más sencillo de analizar.
En la imagen vemos representada una familia procedente de las Islas Canarias en la que la propositus (individuo III 2), de 18 años, estaba inválida porque le fallaba el corazón y se trasladó a Barcelona por un trasplante de corazón (que no llegó a tiempo).
Fue en la autopsia donde se descubrió que tenía el corazón hipertrófico porque llevaba años luchando contra elevados niveles de catecolaminas causados por dos tumores de la médula suprarrenal (bilateral). Se hizo un estudio de toda la familia y tras un TAC comenzaron a salir feocromocitomas en muchos familiares, incluidos también casos de feocromocitoma bilateral. Uno de los familiares desarrolló también un tumor cerebeloso. Los parientes marcados en el árbol son los individuos con feocromocitomas.
Esta familia viajaba cada año a Barcelona donde se controlaban sus niveles de catecolaminas hasta que se identificó el gen responsable. Una vez se supo cuál era el gen responsable, se estudió a los individuos afectos y se identificó a los que tenían la mutación. También se identificó la mutación en un familiar que no había desarrollado el feocromocitoma (y que continúa sin desarrollarlo a día de hoy).
PARAGANGLIOMA FAMILIAR Este síndrome tiene herencia autosómica dominante.
Los paraganglios son un tejido muy similar a la médula suprarrenal que se localiza rodeando a las arterias y que se encarga de regular la presión sanguínea. El sitio más característico en el que se pueden encontrar es el globus carotideo que se sitúa al lado de la carótida. En los pacientes que tienen este síndrome se originan tumores en los paraganglios, frecuentemente bilaterales o múltiples.
El concepto de imprinting está implicado en la manifestación de esta enfermedad ya que, en función de si el gen mutado se hereda del padre o de la madre, la enfermedad se manifestará o no. Podemos encontrar 13 genes responsables de la enfermedad y todos ellos sufren imprinting.
Estos genes codifican para enzimas SD o succinato dehidrogenasa (SDHD, SDHB, SDHA, ADHC), que se localizan en la mitocondria.
7 CÁNCER Curso 2015/2016 SÍNDROME DE COWDEN Se trata de un síndrome de herencia autosómica dominante en el que los pacientes heredan mutaciones en PTEN (10q23). Los pacientes desarrollan básicamente lesiones cutáneas (tricolemomas, queratosis, acrales) y cánceres de mama y tiroides. Son síndromes bastante complejos en los que encontramos una serie de criterios clínicos para catalogar a los pacientes.
Los individuos heredan una mutación en un alelo de PTEN y, tarde o temprano acaban desarrollando la segunda mutación, sobre todo en la piel.
En la imagen vemos dos familias afectadas por el síndrome de Cowden. En la familia de la izquierda hay un hijo afectado pero sus padres están sanos. Probablemente la mutación ha ocurrido en una fase muy incipiente de la concepción del individuo, incluso puede haberse producido en las gónadas de los padres.
Se trata de una mutación de novo.
Síndromes por mutación en genes de reparación SÍNDROME DE CÁNCER DE MAMA Y OVARIO FAMILIAR En este síndrome podemos encontrar dos genes implicados: BRCA-1 (17q21) y BRCA-2 (13q12-13), cuya secuencia es muy larga. Estos genes están implicados en la reparación dela ruptura de doble cadena, por lo que los tumores presentarán aberraciones cromosómicas. Encontramos mutaciones más prevalentes y frecuentes y también mutaciones que son más frecuentes en subpoblaciones concretas, así como diferentes polimorfismos de estos genes y casos de agregación familiar.
8 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV El lugar en el que más se ha profundizado sobre el cáncer de mama es Salt Lake City (Utah, EEUU) donde hay muchos mormones, caracterizados por presentar una genética muy complicada. En Salt Lake City se encuentra las bases de datos más importantes de este síndrome.
Con las mutaciones con BRCA-1 los pacientes desarrollan cáncer de mama, ovario y próstata. Si se presenta un paciente con cáncer de próstata antes de cumplir los 50 años hay que comenzar a sospechar.
Hay que destacar que, hace relativamente poco tiempo, se ha visto que el cáncer de ovario no es exactamente en el ovario sino que se produce en la trompa de Falopio.
Los pacientes nacen con una mutación en BRCA-1 y con del paso del tiempo se produce una segunda mutación.
En la familia de la imagen vemos un enfoque muy similar al que ya hemos visto en el caso de MEN I ya que se trata de un caso antiguo que se dio cuando no se conocían las mutaciones causantes del síndrome. La familia es claramente un caso de cáncer familiar de mama y ovario: hay muchos casos y los podemos encontrar precoces y bilaterales. Además, encontramos pacientes que padecen casos de cáncer de mama y ovario. Hay que pensar que en las familias con casos de cáncer familiar pueden darse casos de cáncer esporádico, como un miembro de la familia que padece un cáncer de cérvix asociado al virus del papiloma humano o un miembro que tiene cáncer de colon.
Hay que tener en cuenta que las mujeres no afectas que no presentan la mutación no son inmunes al cáncer, sino que tienen una probabilidad igual a la del resto de la población.
El árbol familiar es del año 2000 y con las técnicas que existían en esa época no se pudo conocer cuál era la mutación ni si se trataba de una mutación en BRCA-1 o en BRCA-2.
En esta familia se lleva a cabo todo el estudio pero no se logra identificar la mutación. Aunque sí se puedo hacer algo para saber cuál de los genes era más probablemente el responsable del síndrome en esta familia, ya que contaban con los tumores.
Si la familia tiene la mutación (en BRCA-1 o BRCA-2) encontraremos que el segundo hit es una deleción, por lo que se produce pérdida alélica.
9 CÁNCER Curso 2015/2016 Se estudió si los tumores presentaban pérdida alélica para BRCA-1 y se vio que los tumores sí que la presentaban y que había un tumor que tenía pérdida alélica de BRCA-2, que podía deberse a un cambio somático.
Antes de encontrar la deleción, se utilizó el mismo enfoque que hemos visto previamente con MEN I. La familia estaba especialmente preocupada por los individuos III 9 y 10 ya que eran mujeres jóvenes que no habían manifestado cáncer. Comparando todos los casos se sabe que el alelo mutado es el de abajo ya que es la que se mantiene en homocigosis en los individuos afectos. Por tanto, el segundo individuo estudiado (III 10) presenta la mutación.
De los cuatro tipos de cáncer de mama que existen (luminal A, luminal B, HER 2 y triple negativo) los causados por la mutación de BRCA-1 se corresponden con el triple negativo, que son los que tienen peor pronóstico. Pero actualmente hay fármacos muy esperanzadores para este tipo de tumor: inhibiendo la enzima PARP, involucrada en el sistema de reparación por escisión de bases (Base Excision Repair), las células tumorales mueren. Hoy en día hay varios inhibidores de PARP en fases de ensayo clínico.
Mutaciones en BRCA-2 BRCA-2 es parecido a BRCA-1, aunque la asociación con el triple negativo no es tan clara en este caso. Los pacientes con mutaciones en BRCA-2 presentan cáncer de mama (femenino o masculino), de ovario y de páncreas.
Historia clínica: mujer de 61 años sin antecedentes familiares con cáncer de mama (hace 13 años) y ovario. Estos dos cánceres se producen en tejidos hormono-dependientes por lo que estos tumores podrían estar asociados sin necesidad de un contexto familiar por lo que este caso en sí mismo no parece un caso de cáncer familiar (ya que estos tumores no se están presentando de manera precoz).
La mujer tiene pérdidas alélicas y una mutación en la línea germinal. Al analizar a la familia vemos que la hija tiene una mutación.
10 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER DE COLON HEREDITARIO NO POLIPÓSICO o SÍNDROME DE LYNCH Se trata del cáncer de colon familiar más frecuente aunque fue descubierto después de la poliposis familiar crónica, por lo que recibe el nombre de cáncer no polipósico. Los genes que se encuentran mutados son los genes involucrados en Missmatch Repair: MSH-1, MLH-2, MSH-6 y PSM-2 (sobre todo MSH-1 y MLH2), por lo que se producen errores en la replicación y la consiguiente inestabilidad de microsatélites, que es la responsable de la aparición de tumores. Tiene herencia autosómica dominante.
El paciente nace con una mutación en uno de estos genes y, tarde o temprano aparece una segunda mutación en el otro alelo del mismo gen.
Las alteraciones en los genes de reparación del DNA también se producen en los casos de cáncer esporádico, sobre todo la hipermetilación del promotor de MLH-1.
Cuando tenemos un paciente con un posible síndrome de Lynch tenemos dos formas de afrontarlo: podemos estudiar la proteína (es el sistema que más se está implementando) o estudiar si en el tumor se produce inestabilidad de microsatélites. Se pueden estudiar los microsatélites que se consideran más informativos, que son los microsatélites en los que se encuentran mutaciones más frecuentemente, como BAT-25 y BAT-26 (que son tractos mononucleótidos).
Saber que un paciente tiene una alteración en el Missmatch Repair es importante para discriminar un caso de síndrome de Lynch ya que estos se trata de un grupo de pacientes que responde a los fármacos de forma distinta. Por tanto, de forma sistemática se estudia si los cánceres de colon tienen estas alteraciones en la línea germinal.
Historia clínica Mujer de 48 años (a esta edad ya no es tan clara la precocidad) que padeció dos cánceres de colon a los 24 años y otro cáncer de colon a los 46. Además, ahora padece cáncer de endometrio, que suele darse en mujeres post-menopáusicas por lo padecerlo antes de los 50 es algo pronto.
11 CÁNCER Curso 2015/2016 Cuando se va a estudiar a la familia, encontramos que tiene un tío con cáncer de colon y una tía con cáncer de mama. El cáncer de mama no formó parte al comienzo de los tumores asociados con el Síndrome. de Lynch pero al estudiar las bases de datos, resulta que las pacientes con Sde. de Lynch tienen más cánceres de mama de lo normal.
Esta paciente resulta tener una mutación en MLH-1 que ha tenido que heredar de su madre, que es algo así como un eslabón perdido ya que murió a los 92 años sin padecer cáncer. En las células de la paciente, que ha nacido con la mutación se ha producido el segundo hit.
En las células del cáncer de colon y del cáncer de endometrio se han estudiado los genes MLH-1 Y MSH-2.
SI la mutación en estos tejidos está en MLH-1, saldrá negativo en las células de estos tejidos (ya que no hay gen funcional que codifique para la proteína). Para saber qué gen es el afectado, se suelen estudiar los cuatro genes implicados en la reparación Missmatch. Además, se ha confirmado que la mujer tiene inestabilidad de microsatélites.
Por inmunohistoquímica se han estudiado en el endometrio MLH-1 y MSH-2. En el endometrio tumoral podemos encontrar una glándula normal (cuyas células no presentan el 2º hit y que, por tanto, tiene expresión de la proteína). Además, entre las células de la glándula que son negativas para MLH-1 encontramos linfocitos, que dan positivo para la proteína. Estos tumores tienen linfocitos y tienen un relativo buen pronóstico en el que juega un gran papel la inmunología.
Al secuenciar vemos que la mujer tiene una inserción en el gen MLH-1, por lo que debemos buscar esta mutación en los familiares de la mujer.
Estos genes de reparación son muy importantes en todo el organismo, por lo que los pacientes desarrollan sobre todo cáncer de colon y endometrio pero tienen otros tumores. Por ejemplo, tumores en la pelvis renal y en la piel tienen tumores de glándulas sebáceas.
Vemos cuatro fotos que son de una misma paciente (y la 5ª es un cáncer de colon de otra paciente) que tenía cáncer de colon, de endometrio, uno de pelvis renal y múltiples tumores sebáceos en la piel. Su hermano tenía cáncer de pelvis renal. Se trata de una familia con Síndrome de Lynch en la que, hasta 12 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV donde se conoce, nadie ha tenido cáncer de color. Es decir, es posible encontrar pacientes con este síndrome sin cáncer de colon.
Síndromes por cáncer en oncogenes CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES FAMILIAR Se trata de casi el único síndrome familiar en el que la mutación comporta cáncer. Esto se debe a que la mutación afecta a un oncogen, por lo que solo hace falta un alelo mutado para que se manifieste la mutación.
El gen responsable de este tipo de tumor es Rett, que codifica para un receptor y que es un oncogen que se expresa en los órganos endocrinos. Como es un oncogen no hacen falta dos hits por lo que si la persona nace con la mutación, desde el comienzo de su vida de comienza a desarrollar una hiperplasia.
El tumor que se produce es el carcinoma medular de tiroides. La mayoría de las células del tiroides son células foliculares, que producen hormonas que se almacenan en los folículos. En el tiroides también encontramos células parafoliculares. Es en las células parafoliculares en las que se produce el carcinoma medular de tiroides. En este tumor un 75% son esporádicos y un 25% familiar. Cuando es familiar puede estar solo o asociado a otros síndromes o tumores, recibiendo el nombre de neoplasia endocrina múltiple 2 o MEN 2. Los tumores asociados en el caso de MEN IIA son el feocromocitoma o la hiperplasia de paratiroides.
En la imagen vemos una comparación entre el carcinoma medular de tiroides esporádico y familiar. En el caso del esporádico es un tumor único en una persona mayor, sin antecedentes.
En el caso del familiar vemos que es un tumor múltiple. Con saber que es múltiple ya casi se sabe que es familiar.
13 CÁNCER Curso 2015/2016 Las células parafoliculares producen calcitonina producen calcitonina y los niveles de esta hormona (basales y en estimulación) se estudiaban en los pacientes y en sus familiares antes de conocer el gen implicado. Cuando se encontraban familiares con niveles elevados se consideraba caso de cáncer familiar.
Desde que se conoce Rett el diagnóstico es más fácil. Es obligatorio estudiar cómo está Rett y si se encuentra mutado en la línea germinal toda la familia debe hacerse el estudio (si no está en la línea germinal no es familiar).
En la imagen vemos un estudio de un cáncer esporádico. El carril B es tejido tumoral y el carril C tiene tejido normal. Vemos que la mutación afecta solo a las células tumorales por lo que no está en la línea germinal.
En la siguiente vemos un caso de CMT familiar. Madre e hija tienen la mutación y el último hijo también la tiene aunque solo tiene 17 años por lo que no se detecta al palpar. En estos casos, se extirpa la tiroides (cirugía profiláctica) para evitar que se desarrolle un tumor y esto suele hacerse a los 5 años, que es cuando ya hay una mínima hiperplasia. Los otros pacientes que desarrollan estos pacientes tienen frecuencias muy bajas por lo que no es necesario extirpar más órganos como prevención.
Rett es un oncogen en el sistema endocrino y puede sufrir ganancia de función originando estos tumores pero en el sistema nervioso se ha visto que puede sufrir pérdida o ganancia de función.
La enfermedad de Hirschprung, que cursa con megacolon congénito, se da en niños que nacen sin neuronas en el tramo distal del colon, por lo que no pueden expulsar las heces. Se observó que mutaciones de ganancia de función de Rett provocaban el carcinoma medular de tiroides y las mutaciones de pérdida de función provocaban la enfermedad de Hirschprung.
Las mutaciones que causan el tumor de tiroides son mutaciones en los exones del 10 al 16, donde se encuentran por ejemplo el dominio tirosin kinasa o el dominio que permite la unión al ligando. Por el contrario, las mutaciones de la enfermedad de Hirschprung se producen entre los exones 1 y 10. Por tanto, en función de dónde se produzca la mutación tenemos pérdida o ganancia de función.
En el siguiente caso tenemos una madre con carcinoma medular de tiroides que tiene un hijo afectado por la enfermedad de Hirschprung. La mutación debe encontrarse en el exón 10 ya que es la única región común a las dos enfermedades. Al niño se le extirpó la tiroides y se vio que tenía carcinoma medular. Por tanto, en unas células una misma mutación tenía un efecto diferente que en otras.
14 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Podemos encontrar dos tipos de neoplasia endocrina multiforme tipo II o MEN II, que son el tipo A y el tipo B. En MEN II A encontramos carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperplasia de paratiroides. En el caso de MEN II B encontramos carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, neuromas muco-cutáneos y ganglioneuromatosis intestinal (los tumores nerviosos en el intestino son el casi el fenotipo contrario a la enfermedad de Hirschprung). La mutación en el MEN II B se produce en el exón 16.
Esta paciente fue al dermatólogo con neuromas en la lengua, en los labios y en el paladar y el médico la diagnosticó con el síndrome MEN II B.
Agregación familiar Hemos visto síndromes de cáncer familiar pero también hemos hablado de agregación y polimorfismos.
Además, hemos visto que Rett, con mutaciones en sitios muy precisos que son muy conocidas y también presenta polimorfismos, que tal vez pueden explicar los casos de agregación familiar.
Se estudiaron una serie de polimorfismos en Rett que se encuentran en la población, de cambio de un nt por otro que no siempre implican cambio de aminoácido.
15 CÁNCER Curso 2015/2016 Cuando se estudiaron estos polimorfismos en pacientes con MEN II, que ya tienen una mutación, en los pacientes con polimorfismo el tumor es más grande que en los que no lo tienen. El último paso que se dio fue coger tumores esporádicos sin ninguna evidencia de familiaridad ni mutación germinal en los que se vio que la frecuencia de polimorfismos de Rett era muy superior a la normal. Por tanto, hay una zona gris o incierta entre los casos en los que hay mutaciones en la línea germinal y los casos esporádicos.
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