Problemes 8-9: Diabetis-insulina, hiperamonemia (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 13
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 2
Subido por

Vista previa del texto

Problema 8: Insulina i Diabetis El pàncrees, a més de l’estructura glandular que segrega enzims digestius, conté entorn un milió d’illots de Langerhans. Aquestes estructures contenen cèl.lules productores de diferents hormones.
Quina hormona produeix cada tipus de cèl.lula? Cèl·lules alfa= Glucagó Cèl·lules beta= Insulina Cèl·lules PP= Polipèptid pancreàtic Cèl·lules delta= Somatostatina. Hormona antiinsulinica Cèl·lules epsilon= Ghrelina. Hormona orexígena Les cèl.lules β són les que produeixen insulina i les α, glucagó. Entre les dues constitueixen més del 90% dels illots de Langerhans del pàncrees humà.
És ben conegut que el principal estímul de les cèl.lules β és l’increment de la concentració de glucosa que es dóna després d’ingerir aliments que en contenen. Però, quins altres metabòlits estimulen la secreció d’insulina? Alanina, Arginina, Alanina, Àcid oleic, Acetoacetat. Llevat del colesterol, tots aquests metabòlits estimulen les cèl.lules β amb major o menor intensitat. Els aminoàcids, especialment l’arginina, l’alanina i la glicina. Els àcids grassos, els cossos cetònics i fins i tot el lactat. Tots estimulen la secreció d’insulina. Això sí, d’una forma menys intensa que la glucosa. La insulina provoca els seus efectes a través del receptor, que actua com a diana de la insulina.
Quins òrgans i teixits són dianes de l’acció de la insulina? Gairebé totes les cèl·lules ho són. Però principalment el teixit adipós i els músculs. Gairebé totes les cèl.lues tenen receptors d’insulina, però les dianes principals són el teixit adipós i els músculs (incloent-hi el cor).
Centra’t en el múscul. Quines 4 vies metabòliques d'aquesta llista són activades per la insulina al múscul esquelètic? Glucòlisi, Síntesi de proteïnes, Esterificació, Glicogènesi. La glucòlisi, la glicogènesi, l'esterificació i la síntesi de proteïnes són activades per la insulina en el múscul. Alguns d’aquest efectes són directes i alguns són conseqüència de modificar altres vies metabòliques. En tot cas, l’augment de la síntesi de glicogen (glicogènesi) i de la glucòlisi es nodreixen de glucosa. I un dels efectes més immediats de la insulina és l’augment de la captació de glucosa. Això es tradueix en un augment de la velocitat de desaparició de glucosa de la sang. Alguns d’aquest efectes són directes i alguns són conseqüència de modificar altres vies metabòliques. En tot cas, l’augment de la síntesi de glicogen (glicogènesi) com de la glucòlisi es nodreixen de glucosa. I un dels efectes més immediats de la insulina és l’augment de la captació de glucosa. Això es tradueix en un augment de la velocitat de desaparició de glucosa de la sang.
A més de les cèl.lules musculars esquelètiques, en quin altre òrgans la insulina estimula la captació de glucosa? Teixit adipós. El múscul i el teixit adipós responen a la insulina augmentant la captació de glucosa.
Quin és el transportador responsable d’aquest efecte? GLUT4. És justament per aquest efecte que diem que el múscul (i el cor) i el teixit adipós són els teixits especialment sensible a la insulina.
Els efectes de la insulina són mediats pel recpetor d’insulina. A quina família de receptors pertany? Receptors amb activitat tirosina-quinasa. És un receptor amb activitat tirosina-quinasa. Està format per 4 cadenes: 2 α i 2 β. Unes tenen el lloc d’unió i les altres el domini Tyr quinasa.
Quina subunitat conté cada domini? Domini d’unió a la insulina: Alfa Domini tirosina quinasa: Beta En efecte, les que uneixen insulina en el cantó extracel.lular són les α i les transmembrana amb el domini Tyr quinasa intracel.lular són les β.
Després de la unió a la insulina i l’autofosforilació de les cadenes β, aquestes uneixen una família de proteïnes. Quin és el nom, en anglès, d’aquestes proteïnes? IRS. Per insulin receptor substrate.
Es coneixen 4 IRS (IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS4). Aquestes i altres proteïnes adaptadores generen les diverses vies de senyalització que acaben regulant el metabolisme i fins i tot la supervivència cel.lular. Aquestes vies reben el nom de les quinases que en aquest esquema figuren com X1, X2 i X3. Quines són aquestes quinases? X1= proteïna quinasa B. IRS2 X2= proteïna quinasa C atípica. IRS4 X3= proteïna quinasa associada a microtúbuls. SHC i MAPK L’Organització Mundial de la Salut (World Health Organization, WHO) defineix la diabetis dolça (diabetes mellitus) de la forma següent: Diabetes mellitus, is a chronic condition caused and/or inherited deficiency in which the pancreas produces little or no insulin by itself. It’s characterized by elevated levels of blood glucose (or blood sugar), which leads over time to serious damage to the heart, blood vessels, eyes, kidneys, and nerves. La forma més greu, si no es tracta, pot portar al coma. Quina és la causa d'aquest coma? L’augment descontrolat de cossos cetònics en sang. És la cetoacidosi la que pot provocar el coma en els casos més greus si no es tracten amb insulina.
Però quants tipus diferents de diabetes mellitus hi ha? Més de 5. Hi ha 3 tipus de diabetis principals: tipus 1, tipus 2 i gestacional. N'hi ha diverses de secundàries a altres patologies i també hi ha un grup de diabetis de caràcter monogènic Els tres tipus més coneguts són de caràcter poligènic. Quins d’aquests estan relacionats amb l’obesitat? La tipus 2 i la gestacional. La de tipus 2 i la gestacional tenen l’obesitat com a factor de risc important.
Quina és la de tipus 1? La columna A correspon a la de tipus I. És la juvenil i depenent d’insulina. La de tipus 1 és més greu i molt més simptomàtica que la de tipus 2 que pot començar asimptomàtica.
Alguns dels símptomes més característics són la poliúria, la polidípsia, la polifàgia i l’emaciació. A quin símptoma correspon cadascuna d’aquestes imatges? Poliúria: elevada producció d'orina.
Polidípsia: Molta set que porta a ingerir més líquid del normal.
Polifàgia: Molta gana que porta a ingerir més aliment del normal.
Emaciació: pèrdua de massa magra (masa muscular).
Sigui quin sigui el tipus de diabetis, es diagnostica per les alteracions de la glucèmia. A partir de quina concentració de glucosa en sang en dejuni s'és sospitós de patir diabetis? Major de 7mM. Qualsevol concentració de glucosa a la sang en dejuni superior a 7 mM és sospitosa de diabetis.
Hi ha un segon criteri. Aquesta gràfica mostra la resposta de dues persones a la ingestió de glucosa. En blau és una persona no-diabètica. La gràfica de color taronja, correspon a una persona diabètica? Sí, ja que a les 2 hores encara és superior a 11.1 mM. El segon criteri és que la concentració de glucosa a la sang sigui superior o igual a 11.1 mM a les 2 hores després d’ingerir una solució contenint 75 g de glucosa.
Però en una diabetis no tractada no només està alterada la glucèmia. També la concentració de NEFA ho està profundament. Aquesta gràfica mostra la variació al llarg del dia de la concentració de NEFA al plasma d’una persona no-diabètica i d’una diabètica no tractada. Quina és quina? A= Diabètica B= No diabètica La insulina té un potent efecte anti-lipolític en el teixit adipós. En faltar la insulina, la lipòlisi és més activa i, per això, la concentració d’àcids grassos al plasma es manté elevada. I en conseqüència, augmenta la producció de cossos cetònics pel fetge.
Així, si la malaltia progressa i no és tractada adequadament, la concentració de glucosa i de NEFA són elevades. Fixa’t que fins i tot en l’estat postabsortiu la glucèmia es manté elevada.
Com podem explicar la hiperglucèmia en el dejuni postabsortiu? Marca les opcions que hi contribueixin Augment de GNG hepàtica i renal, disminució teixit adipós i esquelètic, disminució de la utilització pel SNC. Hi contribueixen tant la gluconeogènesi hepàtica i renal, com la menor utilització, molt especialment pel sistema nerviós que utilitza cossos cetònics. Aquest esquema il·lustra les principals alteracions del metabolisme en una diabetis no tractada.
Mostra també que la proteòlisi al múscul es molt activa. A què correspon la X? I la Y? X=Alanina Y=Glutamina En definitiva, el múscul aporta substrats per a la gluconeogènesi hepàtica i renal.
Però tenint en compte que la diabetis provoca hiperfàgia, tenir més gana i menjar més, com està el balanç de nitrogen en una diabetis no tractada? Balanç negatiu. És negatiu, per això els diabètic eliminen una quantitat elevada de nitrogen. Tant en forma d’urea com NH4+ procedent de la desaminació de la glutamina en el ronyó.
L’elevada eliminació de nitrogen fruit del balanç de nitrogen negatiu, quin d’aquests símptomes característics de la diabetis explica? Emancipació. L’emaciació és conseqüència del balanç de nitrogen negatiu. L’orina també conté glucosa (el que la fa dolça) i cossos cetònics que no es poden reabsorbir completament.
L’elevada concentració de glucosa i cossos cetònics en l’orina, quins dos d’aquests símptomes característics de la diabetis explica? Polidípsia i poliúria. La poliúria ja que l'elevada glucosa a l'orina comporta la menor resorció d'aigua. La poliúria comporta l'activació dels centres de la set. Això porta a veure més aigua (polidípsia).
Per acabar, tota aquesta situació es pot revertir amb un tractament adequat a cada tipus de diabetis. Tot i això, poden aparèixer complicacions a llarg termini. Són conseqüència de desajustos continuats en el control de la glucèmia. En els diabètics depenents d’insulina, l’administració exògena no pot reproduir exactament les variacions naturals d’aquesta hormona i això permet alguns pics de glucosa superiors als normals. El resultat és la derivació de glucosa cap a vies com les de l’AGE (advanced glycation end-products) o el sorbitol.
Aquestes derivacions són les responsables d’algunes de les complicacions a llarg termini. Indica a quina derivació es deuen les següents complicacions: Retinopatia diabètica: Formació d’AGEs Nefropatia diabètica: Formació d’AGEs Cataractes: Formació de sorbitol Aterosclerosi: Formació d’AGEs Les retinopaties i nefropaties diabètiques, i l'aterosclerosi, són conseqüència de la formació d'AGEs a capil·lars i a grans vasos respectivament. En canvi les cataractes s´associen a la formació de sorbitol. Aquestes i altres alteracions, com la formació d’hexosamines o la sobreactivació de formes de la proteïna quinasa C, ens expliquen les diferents complicacions de la diabetis.
Problema 9: Hiperamonèmia Àngela P. és una nena de mig any, després de menjar, va tenir una convulsió i va ser ingressada en un hospital en estat de coma. Tenia una petita infecció i una mica de febre en el moment del ingrés. Des del seu naixement havia estat una nena malaltissa, i sovint després de menjar tenia vòmits i somnolència. Aquests problemes no eren deguts a una al·lèrgia a la llet.
A l’hora del ingrés estava lleugerament hipoglucèmica, cetòtica i el seu pH plasmàtic era de 7.29. Els nivells d’insulina eren normals, però tenia una hiperamonèmia considerable de 500 μM (valors de referència, 40-80 μM). Va respondre bé a una infusió intravenosa de glucosa i a una administració entèrica de lactulosa, recuperant la consciència. Tanmateix, tenia un to muscular pobre.
Es va mesurar l’activitat dels enzims del cicle de la urea a partir d’una mostra d’una biòpsia hepàtica. Els resultats, expressats en μmol/min/mg de proteïna, tant del dia del ingrés com de 4 dies després de seguir una dieta alta en glúcids i baixa en proteïnes, són els següents Amb la dieta alta en glúcids i baixa en proteïnes es va recuperar bé, tanmateix seguia amb el to muscular pobre i amb feblesa muscular.
Va seguir amb la dieta baixa en proteïnes, però per assegurar la disponibilitat d’aminoàcids essencials se li va donar una barreja dels següents aminoàcids: treonina, metionina, leucina, isoleucina i valina. Després d’ingerir-los tenia somnolència i estava cetòtica. Els valors d’àcid propiònic en plasma eren de 24 μM (valors de referència, 0.7-3 μM) i les anàlisi d’orina mostren una excreció de metilcitrat d’1.1 μmol/mg de creatina (valors de referència, indetectables). L’excreció de propionil-carnitina i altres derivats acil(cadena curta)-carnitina era de 28.6 μmol/24 h (valors de referència, 5.7 μmol/24 h).
Els valors de carnitina en la biòpsia de fetge del dia del ingrés i d’una biòpsia de múscul, expressats en μmol/g de teixit, són els següents (valors de referència, entre parèntesi).
Es va estudiar el metabolisme del propionat de dues formes diferents: primer es va administrar una infusió intravenosa de [13C]propionat a la nena i als seus pares, els resultats són els següents.
La segona prova va consistir en mesurar l’activitat de la propionil-CoA carboxilasa en fibroblasts de la pell de la nena i dels seus pares en cultiu, incubant propionat i NaH14CO3, seguit d’una acidificació i mesura de la radioactivitat dels productes, els resultats són els següents.
ES DEMANA 1) Quin és el problema de la nena? 2) Per què l’estudi del metabolisme del propionat es fa amb 13C en la primera prova i amb 14C en la segona? Quina informació ens aporta cadascuna de les proves? 3) Quina informació ens aporten els resultats de la carnitina? 4) Per què hi ha metilcitrat en l’orina? 5) Com es pot explicar el seu estat hipoglucèmic i cetòtic? I la feblesa muscular? 6) Quines són les possibles causes de l’hiperamonèmia? 7) Quina informació aporta l’activitat del enzims del cicle de la urea? 8) Per què aquest problema modifica l’activitat del cicle de la urea i altera el metabolisme de la carnitina? 9) Per què amb 4 dies d’una dieta alta en glúcids i baixa en proteïnes s’observen canvis en l’activitat dels enzims del cicle de la urea? Aquests canvis estan d’acord amb una regulació a curt o amb una a llarg termini? 10) Quina pot ser la causa de l’estat de coma de la nena? 11) Quines estratègies terapèutiques s’hauran de seguir per millorar l’estat de salut de la nena? Et plantejarem una sèrie de preguntes sobre el metabolisme dels aminoàcids i el cicle de la urea (primer qüestionari) i sobre el metabolisme del propionil-CoA i de la carnitina (segon qüestionari). Si les respons correctament estaràs en disposició d'abordar a la solució del problema (tercer qüestionari). En total trobaràs 32 preguntes. Quan les contestis, si la resposta és errònia et retorna a la mateixa pregunta. Si és correcta, passes a la següent. En algun cas t'apareixerà una nota explicativa.
PRIMER QÜESTIONARI: Metabolisme dels aminoàcids del cicle de la urea En aquesta secció comprovaràs si en saps prou de la destinació metabòlica dels aminoàcids i del control del cicle de la urea. Els esquelets carbonats dels aminoàcids poden oxidar-se i donar lloc a diferents intermediaris del cicle de Krebs, o metabòlits propers a aquest cicle. Fins a 6 aminoàcids acaben donant lloc a piruvat. El piruvat pot oxidar-se a acetil-CoA i finalment fins a CO2, però també pot acabar convertint-se en glucosa prèvia carboxilació a oxalacetat.
Alguns aminoàcids (tot l’esquelet carbonat o una part d’ell) generen acetoacetat o directament acetil-CoA. Aquests acetoacetat o acetil-CoA es poden oxidar a CO2, convertir-se en cossos cetònics o en lípids més complexes (per això aquests aminoàcids se'ls anomena cetogènics), però no poden convertir-se en glucosa. Quins dels següents aminoàcids donen lloc a acetoacetat o acetil-CoA? Isoleucina, Fenilalanina, Tirosina, Triptòfan, Lisina, Leucina. Ho fan els aromàtics (Phe, Tyr, Trp), alguns dels ramificats (Ile, Leu) i la lisina. Altres aminoàcids acaben donant lloc a intermediaris del cicle de Krebs. Tots ells poden acabar donant lloc a glucosa.
Alguns donen lloc a succinil-CoA, quins? Isoleucina, Valina, Metionina. Fixa’t que són 3 aminoàcids essencials o semi-essencials.
Tots 3 conflueixen en un intermediari comú abans d’arribar al succinil-CoA, quin? Propionil-CoA. En efecte, el propionil-CoA. No són però els únics aminoàcids que poden donar lloc a propionil-CoA i després succinil-CoA. La treonina, en la via que sembla majoritària en els humans, també en dóna.
El catabolisme dels aminoàcids requereix l’eliminació del nitrogen. La forma principal d’eliminació de nitrogen en els mamífers és la formació d’urea en l’anomenat cicle de la urea.
En quin(s) òrgan(s) té lloc aquest cicle? Fetge. El cicle de la urea té lloc al fetge i es nodreix d’aminoàcids i amoni aportats per l’intestí i, en altres situacions, d’aminoàcids aportats pel múscul.
El cicle de la urea implica reaccions que es donen al mitocondri i altres al citosol. Els 2 nitrogens que conté els aporten el carbamil-fosfat (format a partir d’amoni lliure) i l’aspartat. Quin és quin? A= carbamil-P B= aspartat Per analitzar el control del cicle de la urea convé recordar alguns principis bàsic del control de les reaccions enzimàtiques. Si tenim una reacció com la de l’esquema, on la concentració de substrat intracel.lular no arriba a la meitat del valor de la KM, quines de les maneres següents permeten augmentar la velocitat de la reacció? Augmentar la concentració d’enzim i de substrat. Un dels sistemes per augmentar el flux a través del cicle de la urea és el d’augmentar la concentració dels enzims, el que comporta un increment de la Vmax. Aquest és la base d’un dels sistemes de control del cicle. La regulació adaptativa provocada per la quantitat de proteïna de la dieta.
En la taula següent, a quina dieta creus que correspon: A= 16% de proteïna B= 30% de proteïna C= 60% de proteïna D= Menys d’un 1% Quanta més proteïna conté la dieta, més quantitat de tots els enzims del cicle de la urea. Però hi ha altres mecanismes de control que actuen d’una forma més immediata.
Analitza les propietats cinètiques dels enzims del cicle de la urea i la concentració intracel·lulars dels substrats. Amb quins dels canvis següents augmentarem la velocitat del cicle: Augmentant la concentració d’arginina i ornitina. L’augment de la concentració d’intermediaris del cicle, entre ells l’Arg que és un aminoàcid present a les proteïnes, augmenta la velocitat dels enzims i per tant de la formació d’urea. La conclusió és que la càrrega d’aminoàcids en el fetge (procedents de la dieta, per exemple) activa el cicle de la urea. És un efecte immediat, no requereix de cap modificació dels enzims del cicle.
Però parem atenció a la carbamil-P sintetasa-I (CPS-I). Catalitza la formació de carbamil-P. Però aquest substrat SATURA l’orinitina transcarbamilasa. Així que més carbamil-P no activa el cicle de la urea. Llavors, quina utilitat té que la dieta hiperproteica augmenti la quantitat d’aquest enzim? No té una influència immediata, però reté amoni dins els mitocondris per nodrir el cicle durant més temps. La CPS-I és molt important per assegurar la retenció d’amoni en el fetge. Tant és així, que l’enzim és al.lostèric i està regulat indirectament per l’Arg.
La CPS-I és totalment depenent d’N-Ac-Glu, de forma que només és activa quan l’Arg ha activat l’N-Ac-Glu sintasa. L’Arg no és l’únic efector de l’N-Ac-Glu sintasa. Quin altre metabòlit relacionat amb el metabolisme dels aminoàcids té efecte regulador? Propionil-CoA. El propionil-CoA és inhibidor competitiu (competeix amb el substrat acetil-CoA) de l’N-acetilglutamat sintasa.
Quina conseqüència té un increment de propionil-CoA sobre l’activitat de la CPS-I? Inhibició. En efecte, la conseqüència és una inhibició de la CPS-I. Tot aquest sistema de control s’entén si tenim present que la CPS-I és molt important per retenir l’amoni que li arriba al fetge, ja sigui de les desaminacions que tenen lloc dins el fetge o directament en forma d’amoni des de l’intestí. Aquí podeu veure com la concentració d’amoni a la vena porta és 10 cops superior a la concentració que es pot trobar a la vena de sortida del fetge, la vena hepàtica. Això ens parla de l’alta capacitat del fetge per extreure i retenir amoni.
SEGON QUESTIONARI: Metabolisme del porpionil-CoA i de la carnitina En aquesta secció comprovaràs si coneixes els aspectes més rellevants del metabolisme del propionil-CoA i de la carnitina en relació al problema de l’Àngela. Hem vist que el propionilCoA és intermediari comú en el catabolisme d’alguns aminoàcids Però també es pot generar com a producte final d’altres processos d’oxidació. Indica quines d’aquestes molècules generaran propionil-CoA quan s’oxidin: Àcid pelargònic, colesterol, àcid fitànic. La β-oxidació dels àcids grassos de cadena senar (2n+1) genera com a producte final a la darrera volta, propionil-CoA. També l’oxidació de la cadena lateral del colesterol (en el procés de transformació en àcids biliars) genera propionil-CoA. I la combinació d’α-oxidació, i després β-oxidació, de l’àcid fitànic (àcid gras ramificat) rendeix propionil-CoA.
La via principal de metabolització del propionil-CoA és la seva conversió en succinil-CoA. En quantes reaccions es dóna el procés.
3. Són 3 reaccions ja que no es carboxila directament el tercer carboni, sinó el segon. Si algun d’aquests enzims falla (p.ex. la propionil-CoA carboxilasa), el propionil-CoA es deriva cap a d’altres reaccions. Una d’elles és la carnitina acetiltransferasa.
Quina d’aquestes molècules és la carnitina: La carnitina es sintetitza a partir de l’aminoàcid lisina. Però, en quins d’aquests processos participa aquesta molècula: Transferència de grups acil al mitocondri. Transferència de grups octanoil i acetil des dels peroxisomes al citosol. La carnitina participa de la transferència de grups acil dins/fora els mitocondris, i en la sortida dels productes de la β-oxidació als peroxisomes. És doncs molt important per l’obtenció d’energia a partir de l’oxidació d’àcids grassos.
La dieta ens aporta entre 100 i 1200 mg cada dia, en dependència de la principal font de proteïna. En els vegetarians la dieta aporta poca carnitina. Qui s’alimenta de carn blanca i/o peix obté menys que qui ingereix força carn vermella. El nostre organisme pot sintetitzar carnitina, però no tots els teixits poden fer-ho. Quins d’aquests teixits/òrgans SÍ poden sintetitzar-la.
Fetge, ronyó, intestí i SNC. Tots els òrgans poden sintetitzar carnitina llevat del cor i el múscul.
L’han d’obtenir de la sang on arribarà del fetge, del ronyó o de l’intestí (procedent de la dieta).
Tot i això, el cor i el múscul esquelètic tenen més carnitina que cap altre òrgan.
TERCER QUESTIONARI: Solució del problema En aquesta part s’analitzen les dades que aporta el problema. Hauràs de treure conclusions que expliquin les alteracions de la pacient Àngela P. i explicar les alteracions que presenta. La segona prova va consistir en mesurar l’activitat de la propionil-CoA carboxilasa en fibroblasts de la pell de la nena i dels seus pares en cultiu, incubant propionat i NaH14CO3, seguit d’una acidificació i mesura de la radioactivitat dels productes. Té activitat propionil-CoA carboxilasa (PPC) molt baixa. Quina és la causa? Hereditària. Defecte en el gen PPC transmès a través d’un mecanisme autosòmic recessiu. Es tracta d’una malaltia hereditària autosòmica recessiva. És coneix com acidèmia propiònica, també com acidúria propiònica o deficiència de propionil-CoA carboxilasa. És per això que quan se li administra propionat s’observa una baixa metabolització.
Però fixa’t que ara fan servir 13C en comptes de 14C. Per què? Perquè el 13C és un isòtop estable. La raó és l’estabilitat de l’isòtop 13C. Això fa que no emeti radioactivitat i és doncs una forma més segura per a l’individu.
Tornant al cas, si el propionil-CoA no pot seguir la via normal cap a succinil-CoA, es derivarà cap altres vies. Una és la formació de propionil-carnitina que s’elimina per orina. Com ha afectat al metabolisme de la carnitina? La síntesi no està afectada, però la derivació cap a propionil-carnitina deixa menys carnitina lliure tant en fetge com en múscul. L’eliminació per orina de propionil-carnitina i d’altres derivats, afecta a la disponibilitat de carnitina en els teixits.
Es veu clarament en la carnitina lliure. Això afectarà als equilibris de les reaccions de les carnitina aciltransferases (CATs) i la carnitina acetiltransferasa (CAcT).
Però la formació de conjugats amb carnitina no és l’única derivació del propionat. El metilcitrat es sintetitza en aquesta reacció: Propionil-CoA + H20 + XXXX ===> 2-metilcitrat + CoA.
Quin és el compost XXXX? Oxalacetat. El substrat és l’oxalacetat. La reacció la catalitza la citrat sintasa. Fixeu-vos que aquesta reacció depleciona el cicle de Krebs d’OAA que és un dels factors limitants del cicle.
Analitzem altres efectes de l’acumulació de propionil-CoA. El propionil-CoA és inhibidor d’alguns enzims. Quins dels següents enzim són inhibits pel propionil-CoA? Carnitina palmitoïltransferasa-I, Acetil-CoA carboxilasa. L'acetil-CoA carboxilasa i la carnitina palmitoïltransferasa-I. Fixa’t que són enzim que tenen com a substrat l’acetil-CoA o un acil-CoA.
En ells, el propionil-CoA és un inhibidor competitiu. Un cas diferent és la piruvat carboxilasa. En aquesta reacció l’acetil-CoA no és substrat, però és activador al.lostèric.
El propionil-CoA pot ocupar el lloc de l’acetil-CoA, però el seu efecte activador és molt menor. Així, en augmentar la concentració de propionil-CoA, aquest desplaça acetil-CoA del centre al.lostèric. El resultat és: Inhibició. En desplaçar l’acetil-coA, es passa d’una activació potent (la que fa l’acetil-CoA) a una de més feble (la que fa el propionil-CoA). Per tant, el resultat és una disminució d’activitat piruvat carboxilasa.
La inhibició de la piruvat carboxilasa ens ajuda a entendre la lleu hipoglucèmia d’Àngela.
Quina alteració del metabolisme de la glucosa l’explica? Disminució de la GNG. Té la gluconeogènesi inhibida i per això la hipoglucèmia.
Una altra de les manifestacions clíniques que presenta Àngela en ingressar és un baix to muscular: hipotonia. Quines creus que poden ser les causes? Baixa capacitat del cicle de Krebs, inhibició de la β-oxidació, i inhibició de la captació d’acils al mitocondri. Són tota una sèrie d’alteracions que redueixen la capacitat oxidativa mitocondrial: (i) la inhibició de la CPT-I que comporta una menor captació mitocondrial d’acids grassos; (ii) la inhibició de l’acil(cadena curta)-CoA DH que redueix la β-oxidació; i (iii) la disminució d’oxalacetat fruit de la derivació cap a metil-citrat i la inhibició de la citrat sintasa que redueixen el flux a través del cicle de Krebs.
El problema també ens diu que Àngela estava cetòtica, tenia un pH plasmàtic de 7.29 (límits normalitat 7.35 - 7.45). La causa de la cetosi és l’augment de la concentració plasmàtica de: Propionat. De propionat que pot arribar a concentracions superiors a 0.5 mM.
Has analitzat correctament moltes de les alteracions que presenta l’Àngela. Et queda però la fonamental. La lactulosa és un disacàrid no absorbible que, per tant, provoca retenció d’aigua al budell, un augment del trànsit intestinal i diarrea. És tractament de shock habitual en casos d’hiperamonèmia. El seu efecte beneficiós podria derivar de la utilització de lactulosa per la flora intestinal. Això afectaria a l’absorció d’amoni derivat del metabolisme d’aquesta flora.
Augment d’amoni a la sang D’on prové aquest excés d’amoni a la sang? Incapacitat del fetge de retenir-lo. Totes les hiperamonèmies s’originen per un problema hepàtic.
Però, quina és la causa de la disfunció hepàtica en aquest cas d’acidèmia propiònica? Incapacitat de retenció d’amoni dins el fetge Es tracta de la incapacitat del fetge de retenir amoni. Aquesta és una hiperamonèmia secundària. Les primàries són les causades per un defecte en algun dels enzims del cicle. La primera taula ens indica ben clarament que no hi defecte en els enzims del cicle. El problema està en l’enzim encarregat de retenir l’amoni dins el fetge en forma de carbamil-P.
Per què és baixa l’activitat Cbm-P sintetasa (CPS-I) el dia de l’ingrés? L’acumulació de propionil-CoA impedeix la formació d’N-Ac-Glutamat. El propionil-CoA és inhibidor competitiu de l’N-acetl-glutamat sintasa. El resultat és una manca d’N-acetil-glutamat i la carbamil-P sintetasa n’és totalment depenent.
La taula també diu que l’activitat es recupera després de 4 dies de dieta pobra en proteïnes i rica en glúcids? Perquè la dieta pobra en proteïnes redueix l’oxidació d’aminoàcids. La disminució de proteïnes a la dieta redueix la destinació oxidativa d’aminoàcids, entre ells Ile, Val, Met i Thr, els aminoàcids que generen propionil-CoA.
L’enunciat del problema ens indica que la hiperamonèmia ha portat l’Àngela a l’estat de coma i que recupera la consciència en fer-li baixar la concentració plasmàtica d’amoni. De fet, la hiperamonèmia és causant del que els metges anomenen Encefalopatia hepàtica. Com s’explica que l’amoni alteri el funcionament del sistema nerviós fins a perdre la consciència? Perquè l’ió amoni provoca un dèficit energètic (ATP) de les neurones. És cert que l’NH4+ provoca una interferència amb el sistema d’obtenció d’energia (ATP) i això altera el funcionament fins a perdre la consciència i entrar en estat de coma.
De quina manera l’amoni baixa la concentració d’ATP? Buida d’intermediaris el cicle de Krebs. L’NH4+ desplaça la Glu DH cap a la formació de Glu a partir d’α-KG. Després, el Glu incorpora un altre NH4+ per formar Gln. Això buida el mitocondri d’α-KG i, secundàriament, de tots els intermediaris. El resultat és una disminució greu de la capacitat oxidativa.
Sabem que la hiperamonèmia provoca també lesions irreversibles en el cervell de nounats i d'infants.
Aquestes lesions es deuen a altres efectes sobre les mateixes neurones i sobre cèl·lules de la glia (com els astròcits) que, de retruc, repercuteixen en les neurones.
Si voleu ampliar els vostres coneixements sobre els efectes de la hiperamonèmia en el sistema nerviós central podeu llegir aquesta revisió: Cagnon, L. i Braissant, O. (2007) Hyperammonemia-induced toxicity for the developing central nervous system. Brain Res Rev 56, 183-197 ...

Tags:
Comprar Previsualizar