Biología celular - Tema 10 (2017)

Resumen Español
Universidad Universidad Internacional de Cataluña (UIC)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Biología Celular
Profesor D.A.
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 13/11/2017
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Mariona Segura Nel-lo Biología celular - Tema 10 Cáncer, lesiones en el DNA, y subversión de señales La célula tumoral Las principales características que definen a una célula tumoral son: 1. Independencia de señales externas para crecer: ya no necesitan de hormonas u otras sustancias reguladoras secretadas por el organismo para proliferar, lo hacen independientemente.
2. Perdua de los supresores tumorales: pierden la capacidad de parar el ciclo celular cuando se detectan errores en este.
3. Potencial metastásico: las células son capaces de abandonar su nicho (lugar de origen) y viajar hacia otras zonas del cuerpo y proliferar ahí.
4. Inmortalidad: superan el límite de proliferación celular.
5. Angiogénesis: son capaces de inducir la angiogénesis ahí donde se sitúan para poder afrontar su alto gasto metabólico.
6. Apoptosis bloqueada Las mutaciones responsables del desarrollo de los diversos tipos de cáncer son muy similares.
Dependiendo del origen de la célula mutada, podemos dividir el cáncer en tres grupos distintos: 1. Carcinoma: células epiteliales, es el más abundante (90%) y también el más letal.
2. Sarcoma: células musculares, son los más extraños.
3. Linfoma: tejido hematopoyético (leucemia), los más letales son los que aparecen en los primeros años de vida.
Progresión de la célula cancerígena El cáncer es un proceso complejo que comprende una serie de pasos en los que las células van adquiriendo diversas propiedades para convertirse en células tumorales. En el siguiente dibujo se describe un experimento en el que se pueden observar los distintos pasos.
Mariona Segura Nel-lo En este experimento se provoca que el ratón vaya adquiriendo progresivamente un fenotipo más tumoral.
1. Sustraen diversas células del ratón y hacen crecer el cultivo extraído, todas las célula pertenecen a un mismo tejido.
2. Se realiza un control de senescencia, todas las células se someten a una situación de crisis. La mayoría morirá, pero otras se convertirán en inmortales durante el proceso y sobrevivirán, adquieren la primera propiedad, inmortalidad.
3. Las células supervivientes serán cultivadas. El cultivo crecerá hasta ocupar toda la placa de Petri formando una monocapa sobre esta. La mayoría de células pararán de crecer gracias a la inhibición por contacto, pero algunas pocas sufrirán un proceso llamado transformación en el que perderán la capacidad de inhibición por contacto, y pasarán a ser independientes de factores trópicos para crecer. Estas células se reproducirán formando pequeños montículos sobre la monocapa.
4. Estas células transformadas se inyectarán de nuevo en el ratón de origen, estas células en un principio serán inocuas y podrán ser extirpadas fácilmente sin dañar al ratón.
Pero con el tiempo irán adquiriendo capacidad metastásica y se extenderán por todo el cuerpo formando tumores. Tras adquirir esta propiedad las células se convierten en células cancerígenas.
El cáncer es una enfermedad genética debida a la acumulación de mutaciones a lo largo de los años. Con la edad tenemos más probabilidades de acumular lesiones genéticas por la prolongada exposición a agentes mutágenos (sol, radiación…), y porque nuestra DNA polimerasa ha tenido más oportunidades de “equivocarse” (tasa de error de DNA polimerasa = 1 x 10-6). Las principales causas de cáncer conocidas son: el envejecimiento, los factores ambientales (virus, contaminantes…), y la herencia genética.
Oncogenes Las células cancerígenas generalmente muestran variantes mutantes hiperactivas (oncogenes) de genes normales (protooncogenes) que tienen un papel positivo en la entrada del ciclo celular (ciclina D1, D2, D3, E y E).
Los oncogenes son protooncogenes mutados. Los protooncogenes son genes que tienen un papel activador normal en el crecimiento celular y la proliferación celular en las células sanas.
Una mutación con ganancia de función causa en estos genes un aumento en la actividad biológica de la proteína codificada, lo que lleva a un aumento de la proliferación celular por encima de lo normal.
Una sola mutación en uno de los dos cromosomas homólogos es suficiente para convertir el protooncogén en un oncogén. Las mutaciones que pueden originar un oncogén son las siguientes: 1. Pequeñas deleciones o mutaciones puntuales 2. Mutaciones en el promotor: el promotor gana capacidad activadora.
Mariona Segura Nel-lo 3. Fusión o translocación: un promotor con gran capacidad activadora se fusiona con un protooncogén y sobreactiva su expresión.
Un protooncogén importante es la ciclina A, su mutación es provocada por una amplificación, lo que provoca un hepatocarcinoma.
Muchos protooncogenes están involucrados en vías de señalización que controlan el crecimiento y la proliferación celular. Entre ellos destacamos los tres siguientes: . C- erbB Este gen codifica para EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Cuando se convierte en oncogén sufre deleciones en el dominio extracelular N-terminal que produce un dominio intracelular siempre activo.
La EGFR es una proteína que consiste de dos dominios uno intracelular y extracelular. Esta proteína, en presencia de un factor de crecimiento, se agrupa formando dimeros que se autofosforilan por sus dominios intracelulares y emiten una señal. Esto ocurre porque en un estado inicial las dos proteínas están estructuradas de tal manera que se repelen entre ellas; en unirse el factor de crecimiento a las proteínas, cambia su conformación y pierden su capacidad de autorrepelerse.
La EGFR mutada siempre indica crecimiento a la célula independientemente de la presencia o ausencia del factor de crecimiento en el tejido.
. Ras El protooncogén ras codifica para una proteína G, un dispositivo molecular stop-watch. Esto último significa que tras su activación por refosforilación de GDP (dona un P), es capaz, al cabo de un tiempo, de fosforilar el GTP resultante y convertirlo otra vez en GDP (actividad GTPasa) Mariona Segura Nel-lo para poder volver así a su estado inactivo. Cuando el gen ras sufre una mutación, en concreto en la porción gly-12 (glicina-12), el centro activo que permite su actividad GTPasa, su eficacia a la hora de fosforilar el GTP y por ello su capacidad de autoinactivarse. Esto provocará que esté continuamente activa y señalizando, será una proteína Ras hiperactiva.
. C-myc Las translocaciones que activan el protooncogén c-myc se caracterizan por ser translocaciones entre dos cromosomas, en concreto entre el 8 (gen c-myc) y el 14 (gen de la inmunoglobulina A). Las secuencias intensificadoras en el gen Ig A, que es muy activo, influirán sobre el gen cmyc y provocarán su sobreexpresión.
Las inserciones retrovirales en el protooncogén c-myc también pueden causar su sobreexpresión. Los transposones son elementos capaces de autoreplicarse e insertarse dentro del material genético. Cuando los retrovirus se insertan cerca de c-myc , pues estos retrovirus suelen funcionar como factores de transcripción con una función activadora muy elevada.
Antioncogenes Las células cancerígenas generalmente muestran mutaciones de antioncogenes con pérdida de función, estos son genes normales que juegan un papel negativo en la entrada del ciclo celular (pRB, p53, p15, p16).
Los antioncogenes (o genes supresores de tumores) tienen un papel inhibidor normal en el crecimiento celular y la proliferación celular en células sanas. Una mutación con pérdida de función causa una disminución en la actividad biológica de la proteína codificada por este gen.
Es necesaria la mutación de los dos cromosomas homólogos para causar una pérdida completa de proteína funcional en la célula.
Un ejemplo de antioncogén sería el P53, su principal función es la de parar el ciclo celular justo antes de que culmine si se ha detectado algún error, también interviene el en proceso de reparación de este error “llamando” a las enzimas adecuadas. La mutaciones que lo convierten inactivan son las deleciones y las mutaciones puntuales, su inactivación provoca múltiples tipos de cáncer.
Otro antioncogén a tener en cuenta es también el pRB, su mutación viene dada por una Deleción, lo que provoca cáncer de pulmón y de retina.
Diagnóstico y tratamiento del cáncer Actualmente existen diversas técnicas para determinar, no solo la presencia de un cáncer, sino además sus características particulares. No solo el DNA es indicador de cáncer, los niveles de Mariona Segura Nel-lo proteínas (análisis de proteómica) u otros indicadores pueden ser utilizados para su diagnóstico.
Gracias a estas técnicas somos conscientes del carácter único de cada cáncer. Cada lesión genómica es diferente, por lo que los tratamientos para cada cáncer, aunque se traten del mismo tipo, deberían ser individuales para cada paciente, adaptados a las singularidades de su caso.
Conocer las mutaciones que causan un tumor a nivel individual permitirá adaptar la terapia adecuada a cada cáncer. Por ejemplo, las células cancerosas que han perdido p53 son mucho más sensibles a los tratamientos de daño del ADN (rayos X, reticulantes de ADN…) que las células normales.
De momento existen diversas técnicas para tratar el cáncer. Entre ellas encontramos: - Tratamientos de daño del ADN (rayos X, reticulantes de ADN…) Bloqueo de la actividad de las proteínas responsables de la angiogénesis: para limitar el oxígeno y los nutrientes a las células tumorales.
Anticuerpos específicos contra receptores de membrana tumorogénicos Inmunoterapia del cáncer: anticuerpos específicos contra las proteínas tumorales que inhiben la respuesta inmune Cisplatino: es un medicamento basado en el platino usado en quimioterapia. Este se suministra en una dosis muy pequeña, y actúa estableciendo enlaces covalentes entre las cadenas de DNA evitando su separación y por ende, su replicación. Esto impide la reproducción y proliferación celular.
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