Tema 4.1 Supositoris i òvuls (enemes i barres labials) (del Pozo) (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacia galenica I
Año del apunte 2016
Páginas 16
Fecha de subida 04/05/2016 (Actualizado: 07/06/2016)
Descargas 25
Subido por

Descripción

Tema 4.1 de Galènica 1: "Supositoris i òvuls"

Primera part del bloc 4 de Formes Farmacèutiques Semisòlides.

Característiques principals dels supositoris, òvuls, enemes i barres labials.
Exemples de formulacions (descripcions d'excipients).
Explicació dels controls de qualitat més importants, com l'assaig de gota, resistència al trencament i d'altres
Factor de desplaçament: concepte i càlculs

Vista previa del texto

Galènica 1 BLOC 4.
FORMES FARMACÈUTIQUES SEMISÒLIDES Les formes farmacèutiques semisòlides a estudiar són: • Supositoris (via rectal) • Barres labials (via tòpica) • Òvuls (via vaginal) • Pomades (via tòpica: pell i mucoses) Les 3 primeres són fabricades per fusió dels components i moldeig.
4.1 SUPOSITORIS I ÒVULS PREPARACIONS RECTALS Aspectes biofarmacèutics de les preparacions rectals a tenir en compte: − La temperatura rectal és de 37ºC aproximadament.
− El principi actiu s’allibera, es dissol i s’absorbeix per difusió passiva.
− Efecte de 1r pas hepàtic: a nivell rectal pot haver-hi efecte del primer pas segons la col·locació de la preparació, per tant hi haurà variacions segons la localització del preparat. Hi haurà efecte si puja fins a les venes hemorroïdals superiors, però no si arriba només fins les mitges o inferiors.
− La biodisponibilitat serà < 100%.
− Hi hauran variacions interindividuals.
− La via rectal s’utilitza en majoria en nens o persones amb nàusees, vòmits, o per tractar inflamacions rectoanals.
PREPARACIONS RECTALS (Rectalia) Les preparacions rectals estan destinades a l’administració per via rectal amb la finalitat d’obtenir un efecte local o sistèmic, o bé per a un ús en diagnòstic.
TIPUS DE PREPARACIONS RECTALS Supositoris Solucions, emulsions i suspensions rectals Càpsules rectals Pólvores i comprimits per a solucions o suspensions rectals Preparacions rectals semisòlides: pomades, gels.
Escumes rectals Tampons rectals Galènica 1 SUPOSITORIS Són preparacions sòlides unidosis. La seva forma, volum i consistència estan adaptades a l’administració per via rectal.
Contenen 1 o més principis actius dispersos o dissolts en una base adequada que por ésser soluble, dispersable en aigua o pot fondre a la temperatura corporal. L’objectiu és que el principi actiu s’alliberi de la forma farmacèutica i que arribi als capil·lars sanguinis.
Els supositoris es dissoldran en la mucosa de l’epiteli rectal. Un cop dissolt, s’allibera el principi actiu. Si la base del supositori és un oli o greix no es dissoldrà fàcilment, sinó que s’anirà fonent, perdent la seva consistència i el principi actiu es podrà difondre i absorbir-se i arribar a circulació sistèmica. Podem afirmar doncs que la dissolució és un factor limitant per a l’absorció del principi actiu. Si el principi actiu no es dissol, es pot micel·litzar per a que sigui més soluble en aigua i tingui més afinitat amb el lloc d’absorció.
Es preparen per moldeig o per compressió, amb l’ús de motlles.
Funcions dels supositoris: • Acció mecànica: per provocar evacuació en cas d’estrenyiment.
• Acció local: acció astringent i laxant, aliviar prurito i dolor.
• Acció sistèmica.
L’acció mecànica usa excipients hidròfils, en canvi la local són lipòfils.
PREPARACIONS VAGINALS Les preparacions vaginals són preparacions líquides, semisòlides o sòlides destinades a ésser administrades per via vaginal, generalment per obtenir una acció local.
Aspectes biofarmacèutics a tenir en compte amb les preparacions vaginals: − La temperatura vaginal és de 37ºC.
− El pH vaginal és àcid i varia amb l’edat i el cicle. Aquesta variació pot afectar a l’absorció del principi actiu a nivell vaginal.
− La mucosa vaginal és molt vascularitzada: per això hi ha la possibilitat d’administrar principis actius d’acció sistèmica, com per exemple hormones.
− No hi ha efecte de primer pas hepàtic.
Galènica 1 TIPUS DE PREPARACIONS VAGINALS Òvuls Preparacions vaginals semisòlides Comprimits i càpsules vaginals Escumes vaginals Solucions, emulsions i suspensions vaginals Tampons vaginals medicamentosos Comprimits per a solucions o suspensions vaginals ÒVULS Són preparacions sòlides unidosis de forma generalment ovoide amb volum i consistència adaptades a l’administració per via vaginal.
Contenen 1 o més principis actius dispersos o dissolts en una base adequada que pot ésser soluble, dispersable en aigua o pot fondre a temperatura corporal.
Es preparen generalment per moldeig (amb l’ús de motlles, prèvia fusió almenys de l’excipient majoritari).
Els òvuls, les barres labials i els supositoris utilitzen els mateixos excipients.
FORMULACIÓ DE SUPOSITORIS I ÒVULS (Presentació dels diferents excipients) EXCIPIENTS. Característiques generals • Són fisiològicament inerts: és a dir, són atòxics, no irritants de la mucosa rectal o vaginal.
• Bona estabilitat física i química inclús a temperatures superiors a la de fusió: per assegurar l’estabilitat de la fórmula en la fabricació dels supositoris i òvuls.
• Compatibles amb els principis actiu incorporats, és a dir, que tenen inèrcia química.
• Consistència adequada: el temps de solidificació ha de ser reduït i que no s’adhereixi al motlle amb contracció moderada.
• Han de permetre l’alliberació òptima del principi actiu: o Per fusió a T < 37ºC per aconseguir un interval de reblandiment-liquació reduït.
o Per dissolució o dispersió en el fluid rectal o vaginal TIPUS D’EXCIPIENTS 1. LIPÒFILS Es fonen a temperatura corporal. Són els més utilitzats per la seva acció emol·lient. La seva temperatura de fusió és d’aproximadament 37ºC.
• Greixos naturals: mantega de cacau. En desús per manca de reproducibilitat de propietats fisicoquímiques, formes al·lotròpiques, difícil control, enrranciament (pateixen oxidació)... Estan en desús pel polimorfisme que presenten depenent de la temperatura, podem tenir formes més estables o no.
• Greixos hidrogenats: oli de palma, cotó... Són els més utilitzats.
Ventatges: es solidifiquen ràpidament i no s’oxiden. Presenten bon poder de refracció que facilita el buidat dels motlles. Inconvenient: són poc viscosos, sedimenten amb facilitat.
Galènica 1 • Bases semisintètiques: massa estearinum, Suppocire. Són barreges de mono, di i trièsters. Són olis hidrogenats dispersables en aigua. D’elecció per via rectal. Per via vaginal deixen molt residu. Útils per alliberació prolongada (hormones, anovulatoris...).
2. HIDRÒFILS o HIDROSOLUBLES Es dissolen en secrecions rectals/vaginals. Tenen cert poder irritant.
• Polietilenglicols (4000,6000): també anomenats macrogol. Són substàncies polars. Com no es fonen, sinó que es dissolen, el principi actiu s’allibera lentament. Tenen bona capacitat de refracció quan es refreden.
• Mescles glicerogelatinoses: la gelatina prové de la hidròlisi del col·lagen en un medi aquós i en calent, que es dispersa i forma un líquid viscós. L’estearat sòdic s’usa com a viscositzant. El Tween 80 és un polioxietilè que és més soluble en aigua que en oli.
• Mescles glicerosabonoses.
BASES HIDRÒFILES − Solubilització / dispersió en el medi fisiològic − Temperatura de fusió bastant alta ( > 40ºC).
− Bona tolerància vaginal − Són més irritants que les bases lipòfiles.
− Viscositat adequada de la massa fosa • Glicero-gelatinosos → Per via rectal: acció laxant per-se (humectació/efecte osmòtic) → Per via vaginal: òvuls grossos. Per a principis actius hidrosolubles i compatibles amb la gelatina.
• Macrogols (mescles de PEGs de consistència adequada) → Per via rectal: són irritants, per això usats només en determinats casos.
→ Per via vaginal: són bases d’elecció per a principis actius d’acció local. Per exemple els antifúngics, tricomonàcids, antibacterians i espermicides.
Galènica 1 Si l’índex d’hidroxil és baix voldrà dir que està neutralitzat amb una base i és poc àcid.
SOLUBILITAT DEL FÀRMAC AL VEHICLE o Determina el tipus de forma: supositori/solució; supositori/suspensió o Velocitat d’absorció del fàrmac: depèn del coeficient de partició del mateix entre el vehicle i l’aigua.
Si el coeficient és alt: el fàrmac estarà majoritàriament dissolt al vehicle (molt afí a ell). Per tant el fàrmac tindrà poca tendència a sortir del vehicle i llavors la velocitat d’alliberació al líquid rectal serà baixa. (i ‘viceversa’). Si l’afinitat és baixa, hi haurà més difusió del principi actiu.
o Els supositoris tipus emulsió (A/O) acostumen a retardar considerablement la transferència de molècules dissoltes a la fase interna, per tant l’absorció es retarda.
En resum: Solubilitat del fàrmac i formulació de supositoris Solubilitat a: Oli Aigua Base d’elecció Baixa Alta Base grasa Alta Baixa Base aquosa Baixa Baixa Indeterminada La base ha de tenir molt baixa afinitat pel fàrmac per afavorir la cessió del principi actiu.
Galènica 1 FORMULACIÓ DE SUPOSITORIS I ÒVULS a) Principi actiu micronitzat (50 – 100 µm) b) Adequada elecció de l’excipient: a. En el cas dels supositoris: − Acció local: preferentment bases lipòfiles per minimitzar l’efecte irritant i d’arrossegament quan surti la femta.
− Acció sistèmica: l’adequat per afavorir l’alliberació del principi actiu, és a dir, aquella base que tingui una baixa afinitat pel principi actiu i que així faciliti la difusió del mateix.
− Acció mecànica (laxant): bases glicerogelatinoses o glicerosabonoses (bases hidròfiles).
b. En el cas dels òvuls: − Acció local: preferentment bases hidròfiles.
− Acció sistèmica: ha de ser l’excipient adequat per afavorir l’alliberació del principi actiu.
És molt important que la temperatura de fusió sigui l’adequada, ja que la incorporació del principi actiu pot afectar l’interval de fusió de la base grassa (investigar la possible formació d’eutèctics).
FACTOR DE DESPLAÇAMENT (vist a pràctiques) El factor de desplaçament és la quantitat (en grams) d’excipient desplaçat per 1 gram de principi actiu; quan el principi actiu no és soluble en l’excipient.
Determinació experimental del factor del desplaçament: 1. Elaborar ‘x’ supositoris només excipient. Pesar aquests “x” supositoris d’excipient tots junts i calcular el pes mitjà (Pe).
2. Fondre una quantitat insuficient d’excipient per a omplir el mateix nombre “x” d’alvèols i incorporar una quantitat coneguda Q de principi actiu.
Abocar la massa medicamentosa en els “x” alvèols i completar amb excipient fos. Cada supositori conté teòricament Pa = Q / x grams de principi actiu.
Pesar conjuntament aquests “x” supositoris amb principi actiu i calcular el seu pes mitjà Pm.
3. Calcular el factor de desplaçament amb la fórmula: Galènica 1 Determinació de la quantitat d’excipient i principi actiu: INCORPORACIÓ DEL PRINCIPI ACTIU En excipients grassos: - Suspensió dels principis actius insolubles en la base grassa (excipient lipòfil) - Solubilització directa dels principis actius solubles en la base grassa - Incorporació prèvia fusió del principi actiu: en els casos en els que el principi actiu és semisòlid a temperatura ambient. Per tant, s’haurà de fondre el principi actiu i afegir a la mescla amb agitació intensa. Ex. Ictiol.
- Incorporació prèvia dissolució (solubilització micel·lar) del principi actiu en excipients polar miscibles (ex. cremophor) amb la base grassa: en els casos que volem augmentar la solubilitat del principi actiu.
- Incorporació de principi actius termolàbils a T < 38ºC.
En excipients hidròfils (Macrogols): - Solubilització dels p.a. solubles en la base hidròfila - Incorporació prèvia dissolució dels p.a. en excipients polars miscibles (Ex. PEG 400) amb la base hidròfila.
- Suspensió dels p.a. insolubles en la base hidròfila.
PREPARACIÓ DE SUPOSITORIS A NIVELL MAGISTRAL 1. Càlcul del factor de desplaçament (en cas de principis actius no solubles en els excipients).
2. Fondre l’excipient per al lot en una càpsula en bany maria a 45ºC. La temperatura dependrà de la temperatura de fusió de l’excipient.
3. Incorporar la quantitat del principi actiu per al lot prèviament tamisat (opcional) i agitar fins obtenir una mescla homogènia.
4. Omplir en escreix els alvèols del motlle amb la massa medicamentosa en el seu estat de fusió cremosa.
5. Refredar en nevera i raspar l’excedent de massa amb una espàtula metàl·lica prèviament escalfada.
Galènica 1 6. Desmotllar i condicionar (excepte en els casos en que el propi motlle ja és el condicionament.
FABRICACIÓ DE SUPOSITORIS A NIVELL INDUSTRIAL Farem servir uns reactors amb una doble camisa. Per l’espai entre camises farem passar un líquid calent que cedirà calor a la mescla i la mantindrà a la temperatura adequada i fosa. Aquest reactor tindrà un forat (injector de cabal regulable) pel que sortirà la mescla i omplirà els alvèols, formant els supositoris. En aquest cas, el següent pas seria ajuntar en grups de vàries unitats (procés manual).
Per evitar el procés manual, podem integrar el reactor de fabricació de supositoris en un tren maquinari, on estan inclosos tots els passos: formació d’alvèols, dosificació, refrigeració, termosegellat, etc. En alguns casos el propi blister/dispensador actua de motlle. Es tanca per termosegellat una vegada consolidat el supositori.
EXERCICIS DE CÀLCULS DE SUPOSITORIS Galènica 1 CONTROLS PRODUCTE ACABAT DE SUPOSITORIS I ÒVULS 1. Característiques organolèptiques i aspecte extern - Aspecte extern homogeni i sense defectes (sense fissures, esquerdes, cristalls o exsudats) - Color, olor (segons especificacions) - Aspecte intern homogeni (sense zones diferenciades ni aglomerats de principi actiu) 2. Uniformitat de massa 1.
Pesar individualment 20 unitats agafades a l’atzar (o tots si el lot és < 20 supositoris o òvuls).
2.
Determinar el pes de mitjana aritmètica (Pm) 3.
Calcular els límits de tolerància (± 5%) amb la Pm.
El lot és correcte si 2 unitats o menys de 20 supositoris es desvien dels límits de tolerància, però no del doble d’aquests (±10%).
Galènica 1 3. Uniformitat de contingut S’aplica en formes unidosis amb una quantitat de principi actiu < 2 mg o que representa menys del 2% del preparat medicamentós. Quan aquest assaig es realitza en tots els p.a. de la fórmula, no s’exigeix realitzar l’assaig d’uniformitat de massa. Es fa sobre 10 unitats del lot agafades a l’atzar.
I.
Compleix si com màxim 1 unitat surt dels límits 85-115% del contingut promig, però no supera els límits 75-125%.
II.
No compleix si el contingut promig de > 3 unitats surt dels límits 85-115% o si 1 unitat o més surten dels límits 75-125%.
Si 3 unitats o menys són les que no compleixen la condició I, repetir l’assaig amb 20 unitats més. El lot compleix si en el total de 30 unitats valorades com màxim 3 surten dels límits 85-115% i cap supera els límits 75-125%.
4. Assaig de disgregació per a supositoris, òvuls i càpsules rectals i vaginals Es determina la major o menor aptitud en estovar-se o disgregar-se en el medi líquid en el temps indicat. S’ha de realitzar en totes les formes sòlides d’administració rectal i vaginal, excepte en formes adaptades a una alliberació controlada o prolongada del p.a.
Nombre d’unitats: 3 unitats en 3 aparells, en el medi de disgregació adequat a uns 36,5ºC. L’objectiu és determinar el temps en el que cada unitat es Galènica 1 disgrega.
El lot serà correcte si: les 3 unitats s’han disgregat en el temps màxim de: - 60 min per supositoris hidrosolubles i òvuls - 30 min per supositoris lipòfils, càpsules rectals, càpsules i comprimits vaginals.
5. Resistència a la ruptura de supositoris i òvuls lipòfils Determinació de la massa necessària per esclafar òvuls i supositoris lipòfils a 25ºC.
Nombre unitats: 10 unitats analitzades individualment.
Es col·loca una pesa de 600g durant 1 minut i després es van afegint peces de 200g cada minut fins la ruptura de la unitat analitzada.
- Sumar totes les masses aplicades (incloent el primer pes de 600g) tenint en compte que l’última peça aplicada: o Si ruptura abans de 20 s de l’aplicació: no sumar.
o Si ruptura entre 20 i 40 s des de l’aplicació: s’ha de sumar 100g.
o Si ruptura després de 40 s de l’aplicació: cal sumar 200g.
Assaig de “punto de gota” El punto de gota es la temperatura a la que la primera gota de la sustancia que funde cae desde una copa, en condiciones definidas.
El aparato está constituido por 2 vainas metálicas (A y B) atornilladas entre sí. A está fijada a un termómetro (escala de 0 -110ºC). Una copa metálica se fija a la parte inferior de B…. Un orificio practicado en la pared de B permite equilibrar la presión….
El aparato se sitúa en el eje de un tubo de ensayo de 200 mm longitud y diámetro exterior de 40 mm fijado al tubo de ensayo por medio de un tapón ranurado lateralmente a través del cual pasa el termómetro.
El orificio de la copa está situado a 15 mm del fondo del tubo de ensayo El conjunto se sumerge en un vaso de precipitados cilíndrico de 1 litro de capacidad, lleno de agua. El fondo del tubo de ensayo se sitúa a 25 mm del fondo del vaso de precipitados. El nivel del agua alcanza la parte superior de A. Un agitador asegurar que la temperatura del agua es uniforme.
Galènica 1 Método de trabajo: Llenar F hasta el borde con la sustancia a examinar. Eliminar el exceso de sustancia con una espátula. Ensamblar A y B. Insertar F en B. Quitar con una espátula la sustancia que hubiera sido expulsada al exterior por el termómetro. Colocar el aparato en el baño de agua. Calentar el baño de agua; cuando la temperatura esté a aprox. 10 °C por debajo del punto de gota previsto, ajustar la velocidad de calefacción a 1 °C/min. Anotar la temperatura en el momento de la caída de la primera gota. Efectuar al menos 3 determinaciones, cada vez con una nueva muestra de sustancia. La diferencia entre las lecturas no debe ser superior a 3 °C. La media de 3 lecturas es el punto de gota de la sustancia.
6. Temps de reblandiment de supositoris lipòfils Temps necessari per a que el supositori introduït amb 10ml d’aigua dins de l’aparell a 36,5 ± 0,5ºC no ofereixi resistència quan s’aplica un pes definit de 30g.
Galènica 1 7. Assaig de dissolució de formes sòlides lipòfiles Només s’exigeix per supositoris d’alliberació modificada o d’acció local prolongada. Es recomana utilitzar l’aparell de flux continu.
S’agafen com a mínim 6 unitats a 37,5 ± 0,5ºC en condicions d’assajos prefixades (medi de dissolució, velocitat de flux del medi, condicions de mostreig, mètode analític del p.a. que s’ha de dissoldre en el temps prescrit..).
El resultat que s’obté és la quantitat de p.a. dissolt en un temps prescrit i s’expressa en % del contingut indicat a l’etiquetat.
El lot és correcte o incorrecte en funció de les dades experimentals obtingudes i les especificacions establertes a la farmacopea.
ENEMES Formes líquides (solucions, suspensions o emulsions) per l’administració rectal (normalment mitjançant cànules a partir de sistemes de condicionament flexibles. El volum d’administració pot ser molt variable en funció de l’acció requerida (antigament s’anomenaven ‘lavatives’).
Tipus d’enemes: • Terapèutics o de retenció: són els que cerquen una acció sistèmica o local a nivell colònic. Ex.
antiinflamatoris tòpics...
• D’evacuació: per aconseguir un efecte laxant, local, de tipus mecànic, per estimulació del peristaltisme intestinal. Normalment integrats per solucions de fosfat sòdic, glicerina o parafina líquida lleugera.
• Per diagnòstic colorectal: els més comuns són enemes-suspensió, de preparació extemporània, per diagnòstic radiològic. Ex. enema de sulfat bàric.
Galènica 1 Exemples de formulacions d’enemes Enema de mesalazina (àcid 5-aminoalicílic; acció antiinflamatòria) Mesalazina 4,00g Principi actiu m.o.: afegir els conservants i el fosfat a Fosfat disòdic anhidre 1,00g Dissolvent l’aigua Carboximetilcel·lulosa (CMC) 0,40g Hidrocol·loide Dispersar la CMC sota agitació enèrgica per p-hidroxibenzoat de metil 0,08g Conservant tal que gelifiqui. Finalment, afegir la p-hidroxibenzoat de propil 0,02g Conservant mesalazina que quedarà en suspensió en la Aigua desionitzada q.s.p. 100ml prèviament escalfada a 60ºC.
fórmula final.
Enema de sulfat de bari (enema molt utilitzat pel diagnòstic radiològic) Sulfat de bari 120g Principi actiu Mucílag de midó q.s.p. 500ml m.o.: afegir el sulfat de bari al mucílag, en fred, preparat prèviament. El mucílag de midó pot preparar-se afegint midó en pols (de blat de moro o de patata) a un 80% de l’aigua del mucílag final a ebullició. Un cop dispersat el midó, afegir el 20% d’aigua restant en fred. La concentració del mucílag és del 30% p/v.
BARRES LABIALS (GRASSES) Formes farmacèutiques emprades per produir un efecte protector o curatiu a nivell de la mucosa labial.
Constituïdes per barreges d’excipients cerosos i greixosos adequadament combinats per tal que les barres: - Presentin un aspecte homogeni, suau, uniforme, de tacte i sabor agradable, color homogeni i un cert brillo.
- Posseeixin una tixotropia adient que faciliti l’aplicació i la formació d’una pel·lícula homogènia sobre els llavis, ni massa grassa, ni massa seca.
- S’adhereixin correctament a la superfície labial conferint-li oclusivitat.
- Presentin una duresa i una plasticitat adients per tal que no es fragmentin durant el temps de reposició ni es deformin a temperatures raonables de conservació i ús. La temperatura de fusió ha de ser propera a la corporal.
- No s’enranciin, ni presentin exsudacions, i garanteixin l’estabilitat dels p.a. que contenen.
Les barres labials es preparen per fusió i moldeig amb una tecnologia idèntica a la dels supositoris. Alguns excipients poden ser comuns.
Possibles components de les barres labials: Principis actius: reepitelitzants (alantoína, pantenol,...); emolients (ictiol,...). Antiinflamatoris (alfabisabolol, àcid glicirrètic,...); vitamines (E, dibenzoylmethane, Ethylhexyl methoxycinamate,...).
F,...); protectors solars (Butyl Methoxi- Galènica 1 Excipients lipòfils: Sòlids: cera microcristal·lina, alcohol cetílic,...
Semisòlids i líquids: oli de ricí, miristat i almitat d’isopropil, perhidroescualè, parafina líquida, vaselina filant, mantega de karité,... o bases lipòfiles específiques (exemple Cutina LM CONC; Labrafil isostearic...).
Excipients hidròfils: PEG-40 Hydrogenated Castor Oil, PEG-60 Hydrogenated Castor Oil, ...
Additius: aromatitzants i saboritzants autoritzats, colorants (pigments), antioxidants (BHA, BHT, tocoferols,...).
Les característiques finals de les barres labials depenen del % de les ceres i olis.
La plasticitat, uniformitat de color i absència d’exsudats depenen de la capacitat d’absorció dels components oliosos per part de les ceres.
L’oclusivitat, brillo i color depèn del tipus d’excipient lipòfil majoritari.
Exemple de formulació de barres labials: Ictiol 2,0% Alantoïna 1,0% Hidrocortisona 0,5% Cutina LM CONC 85,0% Excipients (barreja Perhidroescualè 10,0% d’olis i ceres) Parafina líquida 5,0% Principis actius m.o.: - fusió conjunta dels components lipídics: ictiol, cutina, parafina - empastar els components hidròfils prèviament pulveritzats (alantoïna, hidrocortisona) en el perhidroesqualè.
- moldejar, i una vegada fredes les barres, desenmotllar i situar en els porta-barres.
Galènica 1 EXERCICI DE SUPOSITORIS ...

Comprar Previsualizar