21.2 Trastorns hemorràgics: Anticoagulants (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 5
Fecha de subida 30/04/2016
Descargas 15
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 2. ANTICOAGULANTS CASCADA DE COAGULACIÓ La trombina és l’enzim proteolític que genera el coàgul de fibrina.
Factors II, VII, IX i X: síntesi hepàtica vit K dependent Antitrombina III: inhibeix la trombina i el Xa 2.1 Heparines 2.2 Anticoagulants orals 2.2.1 Antivitamínics K (AVK) o dicumarínics 2.2.2 Nous anticoagulants orals (NACO) 2.3 Inhibidors directes de la trombina 2.1 HEPARINA Mucopolisacàrid format per la combinació d’un disacàrid que conté D-glucosamina + D-glucurònic, amb molts grups sulfat carregats negativament, responsables de la seva activitat Són una de les molècules més àcides de l’organisme, sintetitzades al fetge (hep-arina) El principal benefici de les heparines és que el seu efecte és immediat. Normalment s’utilitzen en períodes curts HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF) • Heparina sòdica (IV) • Molècules molt grans: entre 7 i 40 kDa • Alta incidència d’hemorràgies sanguínies HEPARINES FRACCIONADES O DE BAIX PES MOLECULAR (HBPM) Són fraccions de les heparines anteriors amb PM més petits (4-6 kDa). Admin SC • Bemiparina (Hibor ®) • Dalteparina • Enoxaparina (Clexane ®) • Nadroparina • Tinzaparina (Innohep ®) DERIVATS SINTÈTICS: HEPARINOIDS • Fondaparinux: pentasacàrid de 1728 Da MECANISME D’ACCIÓ La seva funció es duu a terme a través de la seva unió a l’AT-III: com a mínim ha de ser un pentasacàrid (pot ser més gran, però no més petit) El pentasacàrid s’uneix a l’AT-III i li provoca un canvi conformacional que augmenta fins a 1000x la velocitat d’inactivació dels factors de coagulació IIa i Xa Per a que s’inhibeixi el factor Xa, només cal que s’uneixi a l’AT-III ➙ Totes les heparines inhibeixen el Xa Per a inhibir el factor IIa, s’ha d’unir a l’AT-III i a la molècula d’heparina: per a que això sigui possible, la molècula d’heparina ha de tenir com a mínim 18 monosacàrids ➙ Només les heparines > 18 monosacàrids inhibiran IIa 5 de 11 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 • Heparines no fraccionades (HNF): entre 23-130 monosacàrids ➙ inh factor Xa i IIa (1:1) • Baixa BD, baixa semivida plasmàtica: diverses admin/dia • Alta unió a proteïnes plasmàtiques i cèl·ls endotelials: gran variabilitat en la resposta • Dosis no fixes: han de ser monitoritzades segons el TTPa (temps de tromboplastina parcial activada) • Ús hospitalari • Heparines fraccionades (HBMP): entre 10-20 monosacàrids ➙ moltes molècules podran inhibir Xa però no podran inhibir IIa ➙ proporcions 4:1 o 2:1 • Fondaparinux: pentasacàrid ➙ només inhibirà Xa
 Característiques de les dues: • Major BD i semivida plasmàtica • Menor unió a proteïnes i cèl·ls: resposta més fàcilment controlable i predictible • Dosis fixes, admin SC: fora d’àmbit hospitalari A menor inhibició del factor IIa = menor incidència d’hemorràgies sanguínies (no són tan actives com les heparines no fraccionades, que ho inhibeixen tot) Cap heparina creua BP: anticoagulant d’elecció durant l’embaràs.
El principal factor que afecta la seva farmacocinètica és la insuficiència renal, que pot multiplicar per 2 la seva semivida plasmàtica Si en una persona l’heparina no funciona: deficiència d’AT-III (congènita o adquirida per síndrome nefròtic) EFECTES ADVERSOS Apareixen especialment en HNF (minoritàriament en les de baix PM i fondaparinux) • Possible aparició d’hemorràgia sanguínia • Trombocitopènia: deguda a una possible reacció immune i l’aparició d’Ac • En tractaments >3 mesos: possible osteoporosi Antídot: sulfat de protamina, molècula carregada positivament que neutralitza l’efecte de les heparines • Funciona molt bé amb les HNF • No és tan efectiu contra les de baix PM 2.2 ANTICOAGULANTS ORALS 2.2.1 ANTIVITAMÍNICS K Warfarina (Aldocumar) Acenocumarol (Sintrom) La vit K participa en una reacció de carboxilació dels factors de coagulació II, VII, IX i X: l’enzim és una carboxilasa vit K dependent.
Quan participa en aquesta reacció, es forma un epòxid de la vit K que posteriorment es redueix per l’acció d’una epòxid reductasa.
L’acenocumarol i la warfarina s’uneixen a l’epòxid reductasa degut a la seva similitud estructural amb la vit K i la inhibeixen: no es pot reduir la vit K que s’ha epoxidat, de manera que es formen factors de coagulació que no seran actius Només presentaran efecte anticoagulant in vivo: in vitro no funcionen!. En canvi, l’heparina és anticoagulant in vivo i in vitro A més, l’efecte anticoagulant de la warfarina i l’acenocumarol no és immediat sinó que triga 2-4 dies: fins que apareixen de la coagulació els factors actius que ja estaven circulant, i són substituïts pels sintetitzats novament (que són inactius) 6 de 11 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 Admin VO, molt bona absorció Alta unió a proteïnes plasmàtiques Creuen BP: mai en dones embarassades Apareixen en llet materna VARIABILITAT EN LA RESPOSTA: INTERACCIONS Gran variabilitat en la resposta anticoagulant degut a un gran nombre d’interaccions • Dieta: les dietes riques en vegetals aporten vit K ➙ disminució de l’efecte • Afeccions hepàtiques: si el metabolisme hepàtic està disminuït, augmenta la concentració en sang • Lesions renals: ídem • Interacció amb fàrmacs: es fan llistes positives i no negatives, és més fàcil indicar què es pot prendre amb ells que no pas el que no MONITORITZACIÓ TRACTAMENT ANTIVITAMÍNICS K Raó normalitzada internacional (INR) TP: temps de protrombina ISI: índex de sensibilitat internacional dels diferents reactius, aconsegueix valors comparables entre els diferents laboratoris INR = 2 ➙ La sang d’aquest pacient triga el doble a coagular que no pas en un individu control. A més INR, major risc d’hemorràgies internes • 0.9—1.1: Normal • 2.0—2.5: Profilaxi trombosi venosa profunda (TVP) • 2.0—3.0: Tractament de TVP EFECTES ADVERSOS Derivats del propi mecanisme • Hemorràgies sanguínies • Epistaxis • Sagnat de genives i recte • Hematomes i hematúria Per neutralitzar les hemorràgies s’utilitzarà vitamina K1 o fitomenadiona. Problema: no presenta acció fins a les 12 hores de l’administració. Requereix que s’afegeixi plasma fresc i complex protrombínic amb els factors de coagulació preformats CONTRAINDICACIONS • Hemorràgies actives • Situacions en les que un individu pugui patir hemorràgia 2.2.2 NOUS ANTICOAGULANTS ORALS (NACOs) • Dabigatan: inhibidor directe de la trombina. Administració com a etoxilat de dabigatran (profàrmac) per a que s’absorbeixi VO • Rivaroxaban, apixaban, edozaban: inhibidors directes del factor Xa No necessiten monitorització; la majoria d’ells tampoc tenen antídot (només el dabigatan) INDICACIONS • Prevenció del TEV després de cirurgia protèsica de genoll o maluc • Prevenció d’ictus i embòlia sistèmica en fibril·lació auricular no valvular amb un valor >1 de factor de risc addicional de TEV (HTA, ictus previ, majors de 75 anys) • Tractament i prevenció de la trombosi venosa profunda i embòlies pulmonars 7 de 11 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 CONTRAINDICACIONS Si el dabigatran s’administra a dosis molt elevades (molt superiors a les habituals) en individus amb fibril·lació o pròtesi valvular, augmenta el risc de TEV i hemorràgies sanguínies.
• Contraindicat en casos de pròtesis valvulars El rivaroxaban en dosis de 2.5 mg/dia es pot utilitzar en prevenció secundària després d’un síndrome coronari agut amb elevació de biomarcadors cardíacs, associat al tractament antiplaquetari estàndard (AAS o AAS+clopidogrel) ESTUDI RE-LY Comparació de la warfarina amb el dabigatran en individus amb fibril·lació auricular: estudi de la incidència d’ictus i hemorràgies sitèmiques DABIGATRAN WARFARINA Disminueix el risc de patir: ictus, hemorràgies intracranials Disminueix el risc de patir: infart de miocardi Augmenta el risc de patir: hemorràgies intestinals DABIGATRAN 150 mg c/12h Excreció via renal. Compte: acúmul en casos d’insuficiència renal (major risc d’hemorràgies) Contraindicat en individus amb insuficiència renal greu: aclariment de creatinina < 30 ml/min Cal reduir la dosi a 110 mg c/12h si es presenta qualsevol dels següents factors de risc: • Insuficiència renal moderada • > 80 anys • Administració d’altres antiagregants • Pes de l’individu reduït • Presenta associació amb el verapamil RIVAROXABAN No s’excreta tant via renal; també s’ha d’ajustar dosi en cas d’insuficiència renal moderada o greu APIXABAN, EDOXABAN Reduir dosis en casos d’insuficència renal EFECTES ADVERSOS Complicacions hemorràgiques • Dabigatran: problemes TGI, dispèpsia i gastritis • Rivarozaban: dispèpsies, síncope • Apixaban: anèmies INTERACCIONS • Dabigatran i edoxaban són substrat de la glicoproteïna P (GP), una proteïna exportadora de fàrmacs de la cèl·lula que en redueix la seva acumulació intracel·lular. Si s’administren juntament amb fàrmacs que també en siguin substrat, hi haurà competició i canvis en els nivells • Fàrmacs que provoquen inducció o inhibició (rifampicina): reducció de la concentració i efecte del dabigatran i edoxaban • Fàrmacs competidors o inhibidors (ketoconazol): augment de la concentració i l’efecte, risc d’hemorràgies sanguínies • Rivaroxaban i apizaban: a més de ser substrats de la GP, també són metabolitzats pel CYP3A4.
• Fàrmacs que en siguin inductors: reducció de la concentració i efecte • Fàrmacs inhibidors: augment de la concentració i l’efecte 8 de 11 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 CONTRAINDICACIONS • Hemorràgies actives clínicament significatives • Tractament concomitant amb altres anticoagulants (heparines o antivitamínics K) • Lesió o malaltia amb risc significatiu d’hemorràgia sanguínia major: úlceres GI recents o actives, neoplàsies malignes amb risc de sagnat, cirurgia ocular… • Segons la funció renal, hepàtica o fàrmacs • Competidors de la GP: verapamil, diltiazem, amiodarona, quinidina, ciclosporina, tacrolimus • Inhibidors CYP3A4 i competidors GP: ketoconazol, ritonavir • Inductors CYP3A4 i GP: rifampicina, herba de sant Joan, carbamazepina, fenitoïna, fenobarbital • Contraindicació només en insuficiència renal molt greu (no moderades) IDARUCIZUMAB Antídot del dabigatran, amb efecte als 5 minuts de la seva administració Indicat en pacients adults tractats amb dabigatran que requereixin revertir-ne ràpidament els seus efectes: • Procediments i cirurgies d’urgència • Hemorràgies que amenacin la vida o no puguin controlar-se La utilització dels NACOs es troba regulada pel ministeri en casos de pacients amb fibril·lació auricular no valvulada: • Hipersensibilitat o contraindicació dels antivitamínics K • Antecedents d’hemorràgies intracranials • Ictus isquèmic d’alt risc d’hemorràgia intracranial (amb criteris clínics i de neuroimatge) • Pacients amb antivitamínics K que pateixen episodis tromboembòlics arterials greus o hemorràgies greus tot i bon control INR • Pacients amb INR 2-3 tot i bon compliment • Impossibilitat d’accés al control d’INR convencional Pacients amb fibril·lació auricular no valvulada que necessitin acenocumarol: • Pacients amb malalties de sagnat GI i dispèpsies: han de canviar el tractament a dabigatan • Pacients amb insuficiència renal severa 2.3 INHIBIDORS DIRECTES DE LA TROMBINA 2.3.1 DERIVATS HIRUDINA • Desirudina: SC, profilaxi TVP en cirurgia protèsica de genoll o maluc • Bivalirudina: IV, angioplàstia coronària 2.3.2 DERIVATS L-ARGININA • Argatroban: IV, adults amb trombocitopènia induïda per heparina que requereixin anticoagulació parenteral 9 de 11 ...