Immunologia temari primer parcial (temes 1-8) (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 2º curso
Asignatura Immunologia
Profesor A.S.
Año del apunte 2017
Páginas 42
Fecha de subida 22/10/2017
Descargas 2
Subido por

Descripción

Temario del primer parcail/test. Va de los temas 1 al 8.

Vista previa del texto

Immunologia BLOC TEMÀTIC 1: INTRODUCCIÓ AL SISTEMA IMMUNITARI.
Tema 1: INTRODUCCIÓ Immunologia: és la ciència experimental que estudia els mecanismes moleculars cel·lulars implicats en la defensa de l’organisme.
Sistema immune: col·lecció de molècules, cèl·lules i teixits que donen la resistència a les infeccions i altres agressions Antígens: substància reconeguda pel sistema immune.
IMPORTÀNCIA DEL SISTEMA IMMUNE Funcions del sistema immune Defensa contra les infeccions Implicacions practiques El sistema immune reconeix i respon contra: empelts de teixits i cèl·lules Defensa contra els tumors Els anticossos són eines altament específiques per detectar qualsevol classe de molècula - La resposta immune és una barrera per als trasplantaments - Desenvolupament de noves vacunes - Diagnòstic i tractament de les deficiències en el sistema immune - Immunoteràpia del càncer - Utilització en assaigs diagnòstics als laboratoris clínics, a la recerca biomèdica i tractament de malalts (càncer, autoimmunitat ....) PATOGÈNS INTRACEL·LULARS I EXTRACEL·LULARS En funció de si entren o no a la cèl·lula, les seves respostes seran diferents. Podem dir que determinen la resposta immunològica.
 Intra: maten a la cèl·lula infectada, els anticossos no serveixen.
 Extra: no poden passar el citoplasma, viuen fora. Fabricació d’anticossos.
RESPOSTA IMMUNE Trobem dos tipus d’immunitat: la innata i l’adquirida. Els dos tipus d’immunitat col·laboren per eliminar els patògens INNATA (natural o inespecífica) Confereix la protecció inicial contra les infeccions.
És de forma immediata però no és especifica. Està preformada, per això la resposta és tan ràpida. No canvia amb infeccions repetitives, es manté constant.
1 ADQUIRIDA (específica) És més tardana però més especifica i a l’hora efectiva contra les infeccions. No et serveix per sempre.
Augmenta la capacitat de resposta a infeccions repetides: memòria.
Immunologia Tema 3: La resposta immunitària natural o innata És poc especifica però esta desenvolupada en tots els organismes multicel·lulars (fins i tot a les plantes). Els principals mecanismes d’acció són:  Barreres epitelials (pell/mucoses)  Cèl·lules:  Neutròfils: fagocitosi  Macròfags: fagocitosi  NK (natural killer)  DC (dendrítiques)  Sistema del component Barrera EPITELIAL Són els sistemes que estan en contacte amb l’exterior, principalment pell i mucoses. Presenten diferents tipus de defenses/barreres:  FÍSIC/MECÀNIC: cèl·lules epitelials (unions estretes, formen una capa que es difícil de travessar).
 QUÍMICA: com les lisozim (saliva, llàgrimes), defensines (ataquen als bacteris) i àcids grassos (capturen microbis i faciliten la seva eliminació)  MICROBIOLOGICA: flora intestinal. La flora, que és fonamental pel manteniment de les mucoses. Si està present és més difícil que hi hagi un patogen ja que existeix una competitivitat. Aquesta flora pot veure’s afectada pel tractament amb antibiòtics ja que eliminen bactèries per tant eliminen competència pels altres patògens.
Funcions de les barreres epitelials: 1) Barrera física 2) L’epiteli té la capacitat de secretar pèptids antimicrobians 3) L’epiteli té limfòcits intraepitelials que han adquirit la capacitat de la resposta innata.
Si un patogen passa les barreres epitelials activem els mecanismes innats.
Els epitelis no tenen un paper passiu en la immunitat antimicrobiana: s’activen i produeixen citocines (Interferons tipus I, IL-1, IL-6, TNFa) i quimiocines (ex., IL- 8, MCP-1).
Experiment PSORIASINA: va ser un experiment per demostrar que els humans manifestaven una immunitat enfront E.coli però no enfront S.aureus. Aquest experiment va servir per demostrar la immunitat innata.
Els tractaments antibiòtics alteren l’ecologia natural del còlon.
2 Immunologia CÈL·LULES EFECTORES DE LA RESPOSTA INNATA En el cas que els microbis superin les barreres primàries (pell) es troben amb les cèl·lules efectores.
Les neutròfils i els macròfags reconeixen microbis que s’uneixen mitjançant receptors a la seva membrana cel·lular.
Els microbis són internalitzats en vesícules intracel·lulars on té lloc l’eliminació del microbi.
Aquest procés s’anomena fagocitosi. Els neutròfils i els macròfags són els que arriben primer al lloc de afectat, surten del torrent sanguini.
neutròfils Circulen per la sang i són molt abundants.
Acudeixen al teixit únicament quan hi ha una infecció, no viuen al teixit. (arriben, fagociten i moren).
Tenen un nucli amb forma estranya, per això també s’anomenen cèl·lules polimòrfiques nuclears.
Tenen grànuls que contenen enzims preparats per degradar, per aquest motiu també reben el nom de grànuls.
macròfags No circulen per la sang, viuen sempre en un teixit.
Provenen d’una cèl·lula anomenada MONÒCIT que sí circula en sang i si es fixa en el teixit passa a ser un macròfag.
És una cèl·lula de gran mida.
els receptors de cèl·lules reconeixen el patogen i posteriorment es dóna la fagocitosi.
3 Immunologia Una vegada es produeix la infecció les citocines avisen de que hi ha una infecció i les quimosines són les que demanen ajuda. Els neutròfils i macròfags tenen receptors capaços de reconèixer el patogen. I quan arriben a on s’ha produït la infecció fan la fagocitosi.
Primer es produeix la invaginació de la membrana i es forma el fagosoma (vesícula que inclou el patogen). També trobem lisosomes (que tenen enzims). Els dos components formen el fagolisosoma que es qui s’encarrega de d’eliminar el patogen.
SISTEMA DEL COMPONENT És un altre mecanisme de la immunitat innata. Esta format per proteïnes que circulen per la sang de forma inactiva. Quan es troben amb el patogen cadascuna reacciona de forma independent. És independent de les altres cèl·lules però l’objectiu és el mateix, l’eliminació del patogen. Forma part de la resposta immune innata.
 Lisi: trencament del patogen  Quimiotaxis: atracció de les cèl·lules  Opsonització: les proteïnes envolten al bacteri i així el marquen. Faciliten el paper del fagòcit.
CITOCINES Proteïnes extracel·lulars solubles o glicoproteïnes que participen en reaccions no específiques i reaccions immunològiques específiques que inclouen: inflamació, creixement cel·lular, diferenciació, desenvolupament. Actuen a través de receptors específics.
      Proteïna soluble que és reconeguda Es dóna a la resposta immune innata però també a l’especifica És una espècie de missatger És una proteïna extracel·lular, la cèl·lula la produeix i la secreta Es produeix en qualsevol moment i en resposta a moltes coses El macròfag produeix citocines quan troba al patogen que alhora aniran a altres cèl·lules i les influenciaran.
Són les encarregades de produir els missatges que s’envien entre les cèl·lules. Aquests poden ser diferents. En funció de l’òrgan actuen de formes diferents.
 TNF, IL-1: actua sobre cèl·lules endolítiques. El que fan es que les cèl·lules que estan als vasos/torrent sanguini siguin més permeables i es separin, també provoquen una adhesió 4 Immunologia que això fa que els leucòcits s’enganxin i surtin amb facilitat i puguin anar al lloc on s’ha produït la infecció. EXTRAVASACIÓ DELS LEUCOCITS sortir fora dels vasos.
 IL-6: promou les respostes immunes innates. Efectes sistèmics (afecten tot el cos).
Tipus de INFLAMACIONS  Aguda: és la resposta innata. Es bona, actua contra un patogen, és un sistema de defensa.
Podem definir 5 paràmetres diferents: calor, vermellor, mal, augment i pèrdua de funcionalitat.
 Estèril: el nostre sistema immunològic reconeix cèl·lules que s’estan morint i les fagocita.
 Crònica: quan un patogen és molt persistent. Són un exemple les malalties autoimmunes com l’artritis.
RECEPTORS IMMUNITAT INNATA Reconeixement de microbis El receptors de la immunitat innata reconeixen estructures que comparteixen diferents microbis, que són essencials per la seva supervivència, i que no estan presents en les cèl·lules hostes.
 PAMPs: estructures moleculars associades a patògens (bacteris, fongs virus)  És el patró que té cada patogen i que és reconegut pels PRR.
 Estructures i molècules (lípids, hidrats de carboni, proteines...) 5 Immunologia  PRR: receptors de reconeixement de patrons.
Poden ser proteïnes de membrana (expressades a la superfície de fagòcits) o altres components cel·lulars del sistema innat (epitelis), així com proteïnes solubles secretades al medi extracel·lular.
 Són els receptors que reconeixen “alguna cosa” que només un patogen expressarà.
 Diferents patògens expressen diferents patrons  Tenen la funció de senyalitzar la presència de la infecció.
 Ex. Un patogen determinat expressa peptidoglicans i com que cap cèl·lula del cos expressa aquesta proteïna s’activa l’alarma i el receptor (PRR) els reconeix.
 Receptors tipus toll: TLR PRR detecta PAMPs Les senyals d'estres endogen s'anomenen patrons moleculars associats al perill (DAMP) i inclouen l'àcid úric.
6 Immunologia Receptors tipus toll: TLR  Els TLR són un tipus de PRR i per tant reconeixen estructures conservades a patògens (PAMPs)  Els TLR tenen una funció essencial en la immunitat dels mamífers i altres especies  N’hi ha descrits fins ara 11 que reconeixen diferents estructures.
 Poden expressar-se a la superfície cel·lular i reconeixen microbis extracel·lular (per exemple bacteris), o a l’interior de la cèl·lula i reconèixer patògens intracel·lulars (virus).
Altres tipus de receptors: Inflamasoma: Els inflammasomes són receptors i sensors innats del sistema immune regular l'activació de la caspasa-1 (intervé en l’apoptosi i IL-1) i induir la inflamació en resposta microbis infecciosos i molècules derivades de proteïnes hostes.
Limfòcits NK (natural killer): reconeixement i destrucció de determinades cèl·lules tumorals i cèl·lules infectades per virus.
TEMA 2: La resposta immunitària especifica o adquirida.
    Esdevé tardanament (dies o setmanes) després de l’exposició a l’antigen. S’adquireix.
s’ajusta per reconèixer, eliminar i recordar l’antigen. s’adapta.
Dirigida enfront detalls moleculars no compartits per distints patògens. Es especifica.
Està mitjanada per els limfòcits T i B i els seus productes de secreció (citocines i anticossos).
És molt més lenta, triga dies fins a tenir una resposta potent. És necessita un temps. S’ha d’adquirir, no la tinc preformada. És una immunitat adaptativa. No s’activa fins que no estàs a la situació, això fa que sigui molt especifica. Les cèl·lules que fan de mediadors d’aquesta immunitat són dos tipus de limfòcits, els t i els b.
Mediadors de la immunitat adquirida: (limfòcits b i t).
Receptor d’antigen: receptor, proteïna de membrana, és el que dona la vida a les cèl·lules.
Reconeix l’antigen i decideixen si han de respondre o no.
 Receptor d’antigen de la cèl·lula T: TCR .
 Receptor d’antigen del limfòcit B: BCR. També rep el nom d’anticòs o també rep el nom Ig.
És el que permet reconèixer l’antigen i donar una senyal al limfòcit B.
TCR i BCR no són proteïnes. Tenen milers i milions de seqüencies diferents (molta quantitat), cada receptor te la funció de reconèixer un antigen diferent, per poder respondre d’una forma especifica.
7 Immunologia Característiques fonamentals de la immunitat adquirida/especifica Especificitat: habilitat per a reconèixer entre molts antígens diferents de forma altament especifica. La resposta generada enfront d’un determinat antigen no és activa enfront d’un altre.
Diversitat: resposta a una gran varietat d’antígens. El sistema immunitari adquirit pot respondre de forma especifica enfront de pràcticament qualsevol substancia orgànica encara que aquesta sigui artificial.
Expansió clonal: divisió de cèl·lules a partir de la senya feta pel limfòcit.
Després de la activació pel antigen, els limfòcits proliferen generant milles/milions de cèl·lules de descendència clonal amb la mateixa especificitat antigènica. Permet generar suficients cèl·lules especifiques per un antigen determinat.
Memòria: capacitat de “recordar” una exposició a un determinat antigen. Permet que si et tornes a exposar a un antigen, ja tens cèl·lules preparades per actuar. Serà molt potent, molt més ràpida que el primer contacte amb l’antigen.
 Resposta immunitària primària: mediades per limfòcits verges que entren en contacte amb l’antigen per primera vegada.
 Resposta immunitària secundaria: mediades per l’activació de limfòcits de memòria amb vida prolongada i experiència.
Autoregulació: Les respostes immunitàries declinen a mida que la infecció és eliminada per recuperar el seu estat basal. Eliminació de les cèl·lules que estaven actuant a la resposta, la resposta baixa. Conservem una petita part (memòria). La supervivència de les cèl·lules efectores depenen de la presencia de l’antigen. Només les que s’han diferenciat com cèl·lules de memòria continuaran efectives.
Tolerància: no ha de ser tolerant amb l’exterior. En canvi amb els interns si, ha de tenir la capacitat de no reaccionar contra els antígens propis (evita fer mal a l’hoste). Quan detecta com impròpies coses pròpies del nostre cos, parlem de malalties autoimmunes.
8 Immunologia La majoria dels anticossos els tenim acumulats d’alguna resposta/infecció.
Com més ràpid es respon, es produeix més quantitat.
Mesura d’anticossos en suero: per veure com de bona és la nostra resposta immunitària.
Quan baixa la quantitat d’anticossos significa que ja s’ha eliminat l’antigen, i comença l’autoregulació.
Els anticossos que produïm a partir d’una vacuna són suficients? No sempre. Ja que hi ha vacunes que van en dosis i augmenta el nombre d’antígens. Així augmenten la quantitat d’anticossos en suero i millorem la seva estabilitat. També pot passar (com la vacuna del tètanus), que amb el pas dels anys les cèl·lules amb memòria efectores van disminuint, i ja no presentem la protecció (s’hauria de tornar a vacunar).
Cada antigen genera una resposta diferents, els limfòcits T i B actuaran de forma diferent.
IMMUNITAT HUMORAL I CEL·LULAR Les respostes són complementaries. La immunitat mediada per limfòcits B: humoral (es secreta, s’allibera i van donant voltes), mediada per una forma soluble d’immunitat. En canvi, la mediada pels limfòcits T és la cel·lular, ja que és mediada per una cèl·lula s’ha de desplaçar al lloc, promouen la destrucció de les cèl·lules infectades.
Un anticòs no pot entrar a dins d’una cèl·lula. Sempre actuen a nivell extracel·lular. Atacaran als patògens extracel·lulars.
Conta patògens intracel·lulars ens servirà una part de la resposta feta pels limfòcits T. Encara que també poden atacar a patògens extracel·lulars. Això es degut a que tenim dos tipus de limfòcits T amb funcions diferents:  TH/CD4: Patògens extracel·lulars  Genera Th (helper o col·laborador)  Intervé quan el patogen no ha estat eliminat correctament i infecten els macròfags  Activa el macròfag per tal de fer-lo més eficient a la fagocitosi.
 TC/D8: Patògens intracel·lulars.
 Genera Tc (citotòxic)  Hi ha patògens (com els virus) que entren a la cèl·lula i es repliquen, però no produeixen cap senyal i les NK no s’arriben a activar. Per això els Tc s’activen per secretar grànuls i matar la cèl·lula infectada.
9 Immunologia IMMUNITAT HUMORAL IMMUNITAT CEL·LULAR  Intervenen els limfòcits B que maduren a la medul·la òssia i són productors d’anticossos.
 Els anticossos produïts pels limfòcits B es troben circulant per la sang i són proteïnes molt grans  Només reconeixen patògens extracel·lulars (en sang)  Reconeixen i marquen el patogen per tal de que sigui eliminat.
 intervenen els limfòcits T que maduren al timus  detecció de patògens intracel·lulars que els anticossos (limf B) no poden detectar  2 tipus: CD4 i CD8 FASES DE LES RESPOSTES IMMUNITÀRIES ESPECIFIQUES: SELECCIÓ CLONAL Forma “Y” és l’anticòs. L’anticòs s’uneix a la cèl·lula, una vegada feta la unió comença la divisió cel·lular (que també estan marcades per l’anticòs).
Reconeixement de l’antigen per primera vegada: resposta primària, molt important.
Trobar l’antigen de la teva vida: cèl·lules naïve (tant per T o B).
1.
2.
3.
4.
5.
Quan el troba, rep una senyal que la canviarà per sempre.
Es convertirà en una cèl·lula T o B efectora.
Comença a dividir-se i a expandir-se Diferenciació: deixar de ser naïve per a ser efectora.
En el cas de les cèl·lules B quan es diferencies: cèl·lules plasmàtiques: productora/promotora d’anticossos. Deixa de tenir la forma perfecta rodona i augmenta el citoplasma i el reticle endoplasmàtic, ja que és una maquina de secreció d’anticossos.
6. En el cas de les cèl·lules T: es produeix la diferenciació entre els dos tipus que existeixen.
10 Immunologia Virus de la immunodeficiència (HIV):immunodeficiència secundaria, causada per una infecció (no la tinc de naixement). Mata limfòcits CD4. Si es controla es pot viure, però l’eliminació excessiva de CD4 mata al pacient, ja que té un sistema immune que no el protegeix de res.
11 Immunologia FRACÀS DEL SISTEMA IMMUNITARI Trobem tres categories:  Hipersensibilitat(al·lèrgia): respostes immunitàries massa actives contra antígens innocus comuns però estranys. Inflamació patològica.
 Malaltia autoimmunitària: respostes immunitàries errònies contra proteïnes o teixits propis. Incapacitat de distingir entre el propi i l’estrany. Inflamació patològica  Deficiència immunitària: un component de la immunitat innata o adaptativa falta o és defectuós. Respostes immunitàries debilitades o desregulades.
12 Immunologia Bloc temàtic 2: Bases cel·lulars de la immunitat Tema 4: cèl·lules del sistema immunitari Cèl·lules del sistema immunitari (tant innat com específic) presents en sang:  Glòbuls vermells (=red blood cells)  Plaquetes (=platelets)  Leucòcits o Neutròfils o Limfòcits o Monòcits o Eosinòfils o Basòfils Les cèl·lules més abundants són els neutròfils, ja que són les primeres que es presenten en una infecció.
Seguidament venen els limfòcits.
Originalment les cèl·lules del sistema immunitari es classificaven en base a la seva morfologia, observant el seu aspecte al microscopi.
La tinció hematoxilina-eosina: l’hematoxilina tenyeix estructures àcides en tons blau i púrpura (p.ex els nuclis cel·lulars).L’eosina tenyeix components bàsics en tons de color rosa (p.ex el citoplasma). Aquesta tinció ens pot ajudar a diferenciar neutròfils de limfòcit (encara que diferenciar els diferents tipus de limfòcits és més complicat). No es poden distingir morfològicament diferents tipus de limfòcits entre si, subpoblacions de limfòcits, o els seus estats d’activació o maduració.
13 Immunologia Origen de les cèl·lules del sistema immunitari: Es produeix gràcies a un procés que es diu hematopoesi. És el procés de formació, desenvolupament i maduració dels element figurats o cèl·lules sanguínies presents a la sang (eritròcits, leucòcits i plaquetes) a partir d’un precursor cel·lular comú i indiferenciat conegut com a cèl·lula mare hematopoètica pluripotencial. Unitat formadora de clons. Té la capacitat de reproduir-se i originar més cèl·lules. La major part de l’hematopoesi es produeix a la medul·la òssia.
Pot tenir dos progenitors: limfoides i mieloides.
Limfoides: poden evolucionar a tres poblacions (Bueno 4):     Limf B Limf T NK Cèl·lules dendrítiques: participen en la immunitat adquirida i són les encarregades de presentar el limfòcit a l’antigen.
A traves de la tinció podem diferenciar entre poblacions (de neutròfils i limfòcits) (però en canvi no podrem diferenciar entre limfòcits).
Marcadors de membrana leucocitaris. Molècules CD.
Pel fet que la composició de les proteïnes expressades en la membrana de les diferents cèl·lules immunitàries és diferent i varia segon les subpoblacions, i amb els seus estats de maduració i activació, aquestes proteïnes es poden utilitzar com a marcadors cel·lulars.
 Marcador: proteïna que es troba la membrana de la cèl·lula i ajuda a identificar el tipus de cèl·lula que és (TCR és un marcadors dels limfòcits T).
14 Immunologia La nomenclatura CD (grup de diferenciació) s’usa per denominar un gran nombre de proteïnes de superfície expressades en les cèl·lules immunitàries.
Molècules CD: per diferenciar una població d’una altra. Són proteïnes de membrana diferents en funció de la població on estiguem, i ens permet la seva diferenciació i saber la funció que desenvolupen.
Fins ara s’han definit 371 CD, que ens pot arribar a detectar malalties (ja que poden provocar un augment o una disminució de les cèl·lules: en el cas del VIH les cèl·lules CD4 disminueixen). També presenten funcions pròpies.
Els anticossos dirigits contra les molècules CD són essencials pel diagnòstic i pronòstic de nombroses malalties com les leucèmies i limfomes, i immunodeficiències com la SIDA.
Moltes de les molècules CD, no només serveixen de marcadors limfocitaris si no que també tenen importants funcions (molècules d’adhesió, receptors per l’antigen, molècules transmissores de senyals...).
Citofluorimetria de flux Cèl·lules amb diferent CD’s a la membrana. S’uneixen i emeten llum, en funció de com estan marcades desviaran la llum d’una forma diferent. Serveix per establir diagnòstics de malaltia.
 Tècnica que s’utilitza per determinar les diferents cèl·lules en suspensió.
 Una barreja d’anticossos fluorescents s’introdueix a la sang del pacients. Aquests anticossos funcionen coma marcadors i reconeixen el seu antigen i s’enganxen. En aquest punt tindrem una barreja de cèl·lules marcades amb fluorescent i unes altres no marcades.
 Utilitzem el citòmetre: detecta la fluorescència que emeten els diferents marcadors (en diferents colors).
 A partir d’aquesta tècnica detectem la quantitat de cèl·lules de cada tipus que hi ha, ja que al estar marcades en diferents colors es poden quantificar.
 Marcadors utilitzats: o Per les cèl·lules B=immunoglobulina o Per les cèl·lules T: TCR 15 Immunologia Marcadors i subpoblacions de limfòcits B.
Marcadors en els limf B: CD19 (marcador de membrana de la cèl·lula B). Significa que si trobem un marcadors CD9 per definició serà una cèl·lula B Minoritaris: En menys quantitat:  B1: 5% presenta CD19+ i CD5+. Estan implicades en la producció d’autoanticossos.
Peritoneu. En individus que presenten malalties autoimmunitàries les trobem en gran quantitat.
 B2: 95% presenta CD19+ i CD5-. Estan presents a la sang. Cèl·lules B convencionals.
Limfòcits B han de patir un procés de maduració per poder arribar a ser cèl·lules plasmàtiques.
Llavors presenten CD138, perden tots aquests marcadors. Ho deixa d’expressar, ja que no li interessa buscar l’antigen. Les cèl·lules plasmàtiques són productores d’anticossos.
Marcadors i subpoblacions de limfòcits T Tots els limfòcits presenten el receptor de l’antigen TCR, que sempre presenta CD3. TCR: format per diverses cadenes, una de les cadenes que és sempre fixa és la CD3.
 TCR1: 5-10% dels limfòcits T presents en la sang. Cadenes (gamma delta). La majoria són CD4- i CD8-. Abundants en els epitelis on hi ha la resposta innata encara que siguin de resposta adquirida. Reconeixen un tipus d’antigen limitat.
 TCR2: 90-95% dels limfòcits T presents en la sang.
 T col·laboradores Th (helper): CD4+ són els més abundants. Quan veuen l’antigen saben que han de generar una sèrie de citosines per matar-lo.
 T reguladores. CD4+ CD25+. Regulen negativament a altres cèl·lules T.
Quan hi ha una activació molt gran, la frenen.
 T citotòxics: CD8+. Elimina cèl·lules infectades per virus.
16 Immunologia Marcadors i funcions dels limfòcits NK.
Natural killer. No tenen receptors ni de cèl·lula T ni de cèl·lula B (absència de TCR i CD3). Tenen marcadors propis de macròfags. Alguns dels marcadors que presenten: CD16+ i CD56+.
 Tenen activitat citotòxica (grànuls rics en perforina i granzima).
 També reconeixement i destrucció de determinades cèl·lules tumorals i de cèl·lules infectades per virus.
Receptors i funcions: Les cèl·lules NK presenten receptors activadors i receptors inhibidors que són els que permeten detectar si la cèl·lula esta infectada o no.
Ens podem trobar amb 2 situacions: Cèl·lula no infectada (sense virus):  El receptor activador s’unirà amb un lligand que té la cèl·lula no infectada.
 El receptor inhibidor s’unirà al pèptid MHC de classe I que expressa la cèl·lula infectada.
 Per tant, no s’activarà la cèl·lula NK ja que l’inhibidor ha estat desactivat. Per aquest motiu la cèl·lula NK no matarà la cèl·lula sana.
Cèl·lula infectada (amb virus)  El receptor activador s’unirà amb un lligand que té la cèl·lula no infectada.
 El receptor inhibidor no s’unirà al pèptid MHC de classe I ja que la cèl·lula infectada no l’expressarà  Per tant, s’activarà la cèl·lula NK ja que l’inhibidor no ha estat desactivat (els receptors activadors reben només senyal activadora i no inhibidora). La cèl·lula NK matarà la cèl·lula infectada.
17 Immunologia Visió general.
Les més abundants són les cèl·lules T (CD4 > CD8> totes les altres).
Després cèl·lules B (CD19>CD5) i per últim les cèl·lules NK.
Quan es fa una analítica i les composicions dels receptors es veuen alterades, és una mostra de que la persona pot estar malalta.
Altres cèl·lules del sistema immunitari.
En funció del nucli es podrien arribar a diferenciar, però és molt complicat Monòcits/macròfags  Monòcits: circulen per la sang  Macròfags: els trobem als teixits.
Marcadors:     CD14+: reconeix el LPS, sap que es un bacteri i l’ha de fagocitar.
CD16+: receptor d’un anticòs (IgG).
CD35+: receptor del complement MHC II Macròfags i dendrítiques tenen la capacitat d’agafar l’antigen i processar-lo per a poder fer la presentació (com per exemple a les cèl·lules T col·laboradores).
Funcions dels fagòcits mononuclears (monòcits macròfags).
Immunitat innata: (natural)  Fagocitosi: microorganismes, teixits lesionats i macromolècules  Producció de citocines: factor de necrosi tumoral α (TNFα).
 Atracció de cèl·lules inflamatòries com els neutròfils Immunitat adquirida: (especifica) - Cèl·lules presentadors d’antigen als limfòcits T (capturar, ingerir, processar i presentar).
Cèl·lules efectores en la immunitat mitjançada per cèl·lules (els macròfags són estimulats per citocines produïdes pels limfòcits T helper).
Resposta humoral: eliminació d’antígens opsonitzats.
18 Immunologia Granulòcits Formen part del sistema immune innat. Tenen un nucli multilobulat. Presenten grànuls citoplasmàtics que s’alliberen en contacte amb patògens (danyen, regulen el tràfic de leucòcits i activen altres leucòcits contribuint al remodelat dels teixits en el lloc de la infecció). Diferents:  Neutròfils  Representen el 80-90% dels granulòcits en sang perifèrica.
 Cèl·lules fagocítiques  Participen en la resposta inflamatòria aguda  Receptor per la IgG i proteïnes del complement  Cèl·lules efectores en la immunitat humoral: fagociten partícules opsonitzades (quan les partícules es marquen per si soles per facilitar la fagocitosi).
 Durant el procés infecciós (quan es detecta una infecció) augmenta el seu nombre.
Són les cèl·lules que primer arriben a una infecció. Són les més abundants a la sang. Tenen grànuls que no es tenyeixen ni per àcids ni per bases. Tenen receptors de la IgG i de proteïnes del complement.
 Eosinòfils Representen el 2-5% dels granulòcits en sang perifèrica.
Té dos lòbuls només. Grànuls que si es tenyeixen per àcids (de colors vermells).
Implicats en malalties relacionades amb cucs: defensa contra paràsits.
I també són importants en al·lèrgies. Tenen receptors de IgE.
Incrementen el seu nombre a la sang en al·lèrgies i parasitosi.
19 Immunologia  Basòfils Representen el 0,5% dels granulòcits circulants en sang perifèrica.
Només presenten un lòbul. Tenen receptors contra la IgE. La diferencia es que tenen grànuls basics (tinció o no tinció diferent) és important per combatre les al·lèrgies. Estarien en sang.
Són una gran font d’histamina, ja que els seus grànuls contenen aquesta substància i també triptasa. Són cèl·lules efectores de la hipersensibilitat immediata mitjançada per IgE.
Mastòcits: són com els basòfils quan estan en teixits.
CÈL·LULES DENDRITIQUES.
Funció: connectar la resposta innata amb l’activació de la segona resposta.
Paper fonamental: cèl·lules presentadores d’antigen als limfòcits T.
Cèl·lula resident de teixit. Tenen capacitat de fagocitar, però a diferencia dels macròfags tenen capacitat de migrar. Poden marxar del teixit, transportant la informació dels antígens que han captat. Important per viatjar als òrgans d’activació de limfòcits T i B.
Es troben a:    Interstici òrgans Ganglis limfàtics i melsa (zona de cèl·lules T) En l’epidermis reben el nom de cèl·lules de Langerhans 20 Immunologia Cèl·lules dendrítiques fol·liculars: Funció principal: retenció de complexos immunes (Ag+Ac+C’); intervenen en selecció i activació dels limfòcits B amb alta afinitat per l’antigen.
No deriven del moll d’os Es troben a fol·licles de ganglis, melsa o MALT (zona de cèl·lules B).
  No expressen MHC classe II. No presenten antígens als limfòcits T Expressen receptors per IgG i per complement.
Terme FDC: capturen complexos immunitaris i contribueixen a la maduració de limfB mitjançant la presentació d'antigen, que implica un canvi de classe.
21 Immunologia Tema 5: Òrgans i teixit limfoides El sistema immunològic el trobem per tot el cos. Fem la classificació d’òrgans en:  Òrgan limfoide primari: desenvolupament i maduració dels limfòcits. Generació dels receptors per l’antigen: maduració. Adquisició del TCR/BCR, receptor d’antigen.
 Timus: limfòcits T. Com a òrgan la seva funció es acabar el procés de maduració dels limfòcits T.
 Moll de l’os: limfòcits B La generació de totes les altres cèl·lules passa a la medul·la (al timus només maduració limf T).
 Òrgan limfoide secundari: Interacció amb l’antigen. resposta immunològica especifica. És on van els limfòcits a activar-se. Encara són naive, mai han vist l’antigen.
 Ganglis limfàtic  Melsa  Teixit limfoide associat a mucoses (MALT)  Amígdala  Plaques de Peyer, budell.
TEIXIT LIMFOIDE PRIMARI MOLL DE L’OS: com a font de cèl·lules mare.
TIMUS: estructura en lòbuls.
 Òrgan bilobulat que es troba a prop de la melsa. És un mecanisme de tolerància central que és molt important a l’hora de seleccionar cèl·lules.
 És un òrgan molt actiu al fetus i també fins a l’adolescència, encara que en el fetus el fetge també funciona com a òrgan limfoide.
 En el timus es desenvolupen els limfòcits T.
 Durant la maduració de les cèl·lules hi ha:  Selecció positiva: el timus accepta només les cèl·lules que tenen el receptor que reconeix antígens (tot tipus d’antígens).
 Selecció negativa: el timus selecciona a les cèl·lules que ja han passat la selecció positiva (que tenen receptors d’antígens) i que aquests receptors NO reconeixen antígens propis.
22 Immunologia  Les cèl·lules un cop formades passen per aquests 2 filtres al propi timus i si són seleccionades passen al corrent sanguini (només les que són tolerants als propis antígens, ja que sinó es donaria una malaltia autoimmunitària).
GANGLIS: petites sucursals del sistema immune repartides per facilitar l’arribada d’antígens.
TEIXITS LIMFOIDES SECUNDARIS O PERIFÈRICS Òrgans limfoides secundaris o perifèrics:  ganglis limfàtics  melsa : rep antígens que provenen de la sang  sistema immunitari cutani i de les mucoses Estan organitzats per a concentrar els antígens, les cèl·lules presentadores d’antigen i els limfòcits (tan B com T) per tal d’optimitzar la interacció entre aquestes cèl·lules i facilitar el desenvolupament d’una resposta immune adient.
 En els ganglis s’inicia la resposta immunològica en front d’antígens proteics transportats a través de la limfa.
 En la melsa es produeix la resposta en front d’antígens transportats per la sang  Les superfícies mucoses (tracte respiratori i gastrointestinal) tenen agrupacions de limfòcits i altres cèl·lules accessòries que permeten la resposta en front d’antígens inhalats o ingerits.
GANGLIS LIMFÀTICS És on, a través de la limfa, s’inicia la resposta immunològica enfront d’antígens proteics. Els ganglis limfàtics són agregats estructurats de teixit limfoide que es troben situats al llarg dels vasos limfàtics. Hi ha agrupacions de ganglis limfàtics en el coll, les aixelles, els engonals , el mediastí i les cavitats abdominals.
Els ganglis estan rodejats d’una càpsula fibrosa.
Entren diversos vasos limfàtics aferents , la limfa surt i entra del gangli a través d’un únic vas eferent situat en el hil.
En el hil també es situen l'artèria i la vena. Els limfòcits passen de la sang al gangli a traves de les vènules d’endoteli alt (HEV). Vènula endotelial nomes permet la entrada de limfòcits naive. Llocs especialitzats per activar limfòcits T i B naive.
Organització estructural:  Còrtex(zona externa)  fol·licles primaris: cèl·lules B en repòs  còrtex perifol·licular: ric en cèl·lules T (CD4) i dendrítiques interdigitants.
 fol·licles secundaris: centres germinals. Contenen cèl·lules B activades, cèl·lules dendrítiques fol·liculars  Medul·la(zona interna): conté cèl·lules B, T, cèl·lules plasmàtiques i abundants macròfags 23 Immunologia MELSA Funció hemàtica: regeneració d’eritròcits. Òrgan molt vermell, té molta sang. A dins, la polpa blanca: té una funció del sistema immune.
 La melsa és un òrgan abdominal.
 Té una càpsula externa  Hi ha dos tipus de teixit:  Polpa vermella: funció hemàtica. Filtratge d’eritròcits vells.
 Polpa blanca: teixit limfoide  La melsa està vascularitzada per una artèria, l’artèria esplènica, que es divideix en arterioles.
 La polpa blanca es troba al voltant d’aquestes arterioles formant les vaines limfoides periarteriolars.
Organització estructural:  Vaines periarteriolars:  Fol·licles limfoides rics en cèl·lules B. Existeixen, com en els ganglis, fol·licles primaris i secundaris (amb centres germinals). Rodejant els fol·licles hi han cèl·lules T (principalment CD4)  Zona marginal: situada al voltant de les vaines periarteriolars. Contenen limfòcits B i T, i macròfags de la zona marginal.
Els antígens arriben per la sang i van als fol·licles.
Diferencies entre compartiments: igual que en el gangli L’accés no esta tan restringit com en el cas dels ganglis (a nivell de cèl·lules naive).
24 Immunologia MUCOSES (MALT) Teixit limfoide associat a la pell  És molt important el teixit limfoide que es troba a les mucoses ja que participa en la defensa de patògens.
 els limfòcits intraepitelials arriben a l’epiteli mucós i gràcies a les cèl·lules M entren des de la llum de l’intestí fins a la làmina pròpia.
 Dins de la làmina pròpia de la mucosa, els limfòcits van a les plaques de Peyer  les plaques de Peyer només es troben a l’intestí prim  En les mucoses hi ha irrigació de sang i circulació perquè puguin circular els limfòcits.
Lloc de frontera, hi ha un epiteli. Tenim cèl·lules dendrítiques, i limfòcits T i B. És una mica com és qualsevol teixit.
Maduració, circulació i activació limfocitària Els limfòcits es desenvolupen a partir de cèl·lules mare i maduren als teixits limfoides primaris o generatius: al moll de l’os (limfòcits B) o al timus (limfòcits T). Les respostes a antígens foranis tenen lloc als teixits limfoides secundaris o perifèrics: ganglis limfàtics, melsa o teixits limfoides de la mucosa o la pell.
 A partir de cèl·lules mare es desenvolupen els limfòcits. Maduren als teixits limfoides primaris/generatius (moll de l’os si són cèl·lules B i timus si es tracta de cèl·lules T) i surten a la sang.
25 Immunologia  Un cop madurs els limfòcits entren al teixits limfoides secundaris/perifèrics (ganglis limfàtics, melsa i teixit limfoides de la mucosa o la pell)  Als teixits secundaris és on els limfòcits ja madurs donen la resposta a l’antigen  Des dels teixits secundaris també són recirculats cap a la sang de nou si els limfòcits no troben el seu receptor d’antigen.
26 Immunologia BLOC TEMÀTIC 3: Molècules del sistema immunitari I Tema 6: Antígens INTRODUCCIÓ Receptor: proteïna que és capaç de reconèixer l’antigen.
o o En el cas de la cèl·lula T el receptor és el TCR (molta especificitat) En el cas de la cèl·lula B el receptor és el BCR.
DEFINICIONS  Antigen: qualsevol substancia que es reconeguda per un receptor d’antigen TCR/BCR.
Qualsevol substància a la que pot unir-se de manera especifica a un anticòs o al TCR.
No tots els antígens indueixen una resposta immune adequada, alguns reconeixen els receptors però no s’uneixen.
Com és gran, és més visible. A major tamany de l’antigen, major immunogenicitat.
 Immunogen: substància que introduïda en l’organisme d’un vertebrat indueix una resposta immunitària humoral i/o cel·lular.
 Hapté: substancia d’estructura simple (menys de 4000 Da de pes molecular) que pot ser reconeguda per un anticòs però que no provoca per ella mateixa una resposta immunitària. Un hapté associat covalentment a una proteïna d’unió o carrier esdevé immunogènic.
 Epítops (=determinant antigènic)  És la regió d’un antigen que és reconeguda per un anticòs determinat. Un antigen pot contenir diversos determinats antigènics.
 Tros de proteïna al qual l’anticòs s’enganxa.
 L’epítop NO depèn de la resta de l’estructura de la proteïna.
 Cèl·lula B: anticòs veu una proteïna sencera, però tenen diferents epítops en la seva estructura que és on l’anticòs s’enganxa.
 Cèl·lula T: TCR veu una proteïna degradada (a trossos) ja que és un receptor més específic.
Tipus d’epítops: o o EPITOPS CONTINUS O LINEALS.
 Implica tenir aminoàcids seqüencials en l’estructura primària  Desnaturalització NO fa perdre l’epítop.
EPITOPS DISCONTINUS O CONFORMACIONALS  Implica tenir aminoàcids que estan allunyats en la seqüencia però propers en l’estructura tridimensional considerant el plegament de la molècula.
 Desnaturalització fa perdre l’epítop.
27 Immunologia PROPIETATS INTRINSEQUES QUE INFLUEIXEN EN LA IMMUNOGENICITAT 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
L’antigen ha d’induir una bona resposta per acabar tenint una bona memòria, per tal d’aconseguir-ho m’interessa la màxima immunogenicitat.
Per tal d’aconseguir la màxima immunogenicitat seguim una sèrie de paràmetres: Mida de l’antigen: + gran = + immunogenicitat Composició química: + complexa = + immunogenicitat Estructura molecular: + complexa = + immunogenicitat Càrrega: + grups carregats = + immunogenicitat Similitud amb les pròpies proteïnes: + diferències = + fàcil de reconèixer = + immunogenicitat.
Interacció amb MHC: + efectiva = + immunogenicitat Naturalesa: + proteica = - lípids, àcids nucleics, sucres,.. = + immunogenicitat Via d’administració: intradèrmica (NO ORAL) = + immunogenicitat Dosi: baixes i repetides (NO ALTES ja que es crea tolerància) = + immunogenicitat - Quan més diferent sigui la cèl·lula, més possible és que les cèl·lules la reconeguin, per tant més immunogenicitat tindrà.
- Adjuvants (ajudar): substancies que afegides als antígens incrementen la seva immunogenicitat. (per exemple Incrementen la inflamació local).
COMPARACIÓ DEL RECONEIXEMENT DE L’ANTIGEN PER LIMFÒCITS T i LIMFOCITS B 28 Immunologia Tema 7: Receptors específics per antígens.
IMMUNOGLOBULINES Els anticossos, immunoglobulines o gammaglobulines són un grup de glicoproteïnes produïdes pels limfòcits B.
Només la cèl·lula B pot produir anticossos, el seu receptor ja és un anticòs (BCR). Quan reconeix un antigen la cèl·lula B rep una senyal molt potent d’activació. El limfòcit B comença a proliferar i a diferenciar-se en una cèl·lula plasmàtica. Aquesta cèl·lula expressa un receptor d’antigen que el començarà a fer en forma soluble, deixa d’estar en la membrana i passa a estar soluble. Anirà al suero, a la sang. Resposta humoral.
Els anticossos poden trobar-se com: o o Forma soluble com a anticossos secretats Ancorats a la membrana dels limfòcits B com a receptors específics per l’antigen.
Els anticossos migren en la fracció gamma quan les proteïnes sèriques són separades mitjançant una electroforesis, per això reben el nom de γ-globulina.
Els anticossos és un dels mecanismes efectors més potents que tenim.
ESTRUCTURA GENERAL Trobem 4 cadenes ben diferenciades. 2 cadenes pesades H heavy i 2 cadenes lleugeres L light.
Dintre de cada cadena també hi ha V variable (canvia entre anticossos: és el domini en el que s’uneix l’antigen) i C domini constant.
Cada anticòs té 2 mans (llocs d’unió amb l’antigen), que donen a la immunoglobulina més hability, Entre les cadenes hi ha ponts disulfur. Tenen una estructura que les fa molt estables i dificulta la seva degradació.
Els residus és la part que varia de cada anticòs i és el que dona especificitat a la immunoglobulina.
Les cadenes pesades poden ser de 5 tipus diferents (alfa, gamma, mu, delta i epsilon) i donen lloc a 5 tipus d’Ig: IgA, IgG, IgM, IgD i IgE respectivament.
29 Immunologia Les cadenes lleugeres poden ser de 2 tipus: lambda i kappa.
Els dominis N-terminals de les cadenes H i L formen la regió variable o V (la seva seqüència aminoacídica varia segons el determinant antigènic reconegut), constituïda per: el primer domini de la cadena pesant (VH) i el primer domini de la cadena lleugera (VL) Els dominis restants no intervenen en el reconeixement antigènic i constitueixen la regió constant o C (la seva seqüència aminoacídica no varia segons el determinant antigènic reconegut). Hi ha només un domini constant a la cadena lleugera (CL) i tres o quatre a la pesant (CH1,CH2, CH3 ,CH4). La regió constant de la cadena pesant determina la classe o isotip d’Ig (IgA, IgG, IgM, IgD i IgE ). Els diferents isotips tenen tan diferents propietats físiques i biològiques, com funcions efectores.
Les cadenes individuals (tant pesants com lleugeres) estan formades per repeticions de dominis globulars de 100-110 aminoàcids anomenats dominis tipus immunoglobulina (Ig).
La funció de cada domini és diferent.
La part de reconeixement a l’antigen està en la zona de les 2 branques (antigen blinding). 2 llocs d’unió. L’antigen pot unir-se a dos llocs a la vegada. Exemple: infecció amb el virus del tètanus, l’antigen no està nomes en una molècula si no en milers, i a la vegada l’anticòs pot unir-se a dos molècules a la vegada. Cada mà és idèntica. 2 molècules del mateix antigen.
DOMINIS DE TIPUS IG Els dominis Ig contenen fulls antiparal·lels de plegament amb estructura β i enllaços disulfur interns.
A l’anticòs dins els dominis variables trobem els CDR que quan es canvien les seqüències és el que ens permet reconèixer milers i milers d’antígens.
REGIÓ BISAGRA Les cadenes g,d i a tenen entre els dominis CH1 i CH2 una regió extensa rica en prolina i cisteïna anomenada xarnera o bisagra (hinge) que els hi dona flexibilitat i capacitat per a formar diferents angles amb els braços de la Y de l’anticòs.
Les cadenes m i e no tenen aquesta regió i al seu lloc hi ha un domini Ig addicional (CH2) FRAGMENTS OBTINGUTS PER DIGESTIÓ PROTELOLITICA 30 Immunologia o Trobem 2 tipus de digestions que donen lloc a fragments diferents:  Digestió papaïna: Talla l’anticòs de manera que queden 3 fragments diferents (2 fragments Fab i 1 fragment Fc)  Fab: inclou els dos primers dominis de la cadena pesant i tota la cadena lleugera.
 Fc = fragment cristal·litzable: inclou la part restant que no és Fab. Té moltes funcions fisiològiques, per ell sol s’uneix a la proteïna del complement i als receptors de Fc. També és important en el mecanisme d’eliminació de patògens.
  o o o Digestió pepsina: Talla l’anticòs de manera que queden 2 fragments diferents ( 1 fragment F(ab)2 i 1 fragment pFc)  F(ab)2: inclou 2 fragments Fab junts.
 pFc: Fragment que correspon al Fc però aquests no es troben units ja que les proteolases tallen i separen les dues parts.
Es poden generar anticossos contra anticossos: hi ha fàrmacs que són antiglobulines senceres o que nomes son la part de F(ab)2 Les cèl·lules T nomes veuen antígens que se li presenten Les cèl·lules B veuen antígens tant en circulació com en la superfície del patogen 31 Immunologia ESTRUCTURES DE LA REGIÓ VARIABLE La combinació de la regió variable cadena pesant (VH) i de la cadena lleugera (VL) forma el lloc d’unió a l’antigen (antigen binding site) i determina l’especificitat antigènica que és capaç de reconèixer.
Les regions variables de les Ig contenen 3 zones hipervariables anomenades regions determinants de la complementarietat o CDR (complementaritydetermining regions). Són les zones que contacten amb l’Ag.
La resta del domini variable presenta menys variabilitat i constitueixen les regions estructurals o framework (FR). Hi ha 4 regions frameworks en una regió variable.
Les regions framework presenten plegaments en làmina beta mentre que les regions hipervariables formen estructures desplegades d’anella o loops Hipervariable CDR: grups més exposats, els que veuen l’antigen. són els que reconeixen l’epítop. Els CDR estan a la cadena pesada i a la lleugera.
 Zones hipervariables CDR: regions determinants de la complementarietat.
 Zones que contacten amb l’antigen (trobem 3 zones hipervariables en el domini)  Necessitem moltes combinacions d’aminoàcids que permetin reconèixer un gran repertori d’antigen. formen loops  Regions estructurals: FR (framework)  Trobem 4 regions estructurals o frameworks en cada domini variable  Aquestes regions presenten plegaments en làmina beta.
Quan trobem zones hipervariables (CDR) la variabilitat al gràfic augmenta molt.
Complex Fab-Antigen  El fragment Fab (part de la immunoglobulina) interacciona amb l’antigen i es forma el complex Fab*antigen.
 Cada fragment Fab té una cadena pesant/heavy (H) i una cadena lleugera/light (L) que interaccionen amb l’antigen.
32 Immunologia ESTRUCTURA I PROPIETATS DE LA IgG HUMANA  Més abundant en suero.
 És un monòmer.
 Semivida alta. A l’hora de produir fàrmacs és el que ens interessa.
 2 llocs d’unió per a l’antigen.
 Millor immunoglobulina per activar la fagocitosi, eliminació de l’antigen (s’uneix a receptors per Fc en els fagòcits).
 Abunda en la resposta secundària.
 Pot travessar la barrera placentària.
 Dintre de les IgG trobem variacions (1,2,3 i 4) ESTRUCUTRA DE LA IgM HUMANA      Forma molecular pentàmer/hexàmer.
10 llocs d’unió. (cada monòmer té 2, en tenim 5) Concentració en suero més baixa (5-10%) Predomina en la resposta primària En una analítica si ens acabem de vacunar observarem que la IgM augmenta, i després en una segona resposta serà la IgG  Primers isotip produït en el neonat. En un futur les canviarà a IgG. Creat per ell mateix.
 El neonat ja te IgG que provenen de la mare.
ESTRUCTURA IgA HUMANA  Forma de bimer  4 llocs d’unió  Abunda en les mucoses. Molta tolerància estem davant de constant agressió. Les IgA estan fets per estar a les barreres ja que tenen la capacitat de travessar l’epiteli mucós.
 S’uneix a un receptor per a poder sobreviure en un ambient de proteases.
 Component secretor: fragment del receptor que s’adquireix quan travessa la cèl·lula epitelial.
33 Immunologia ESTRUCTURA IgE HUMANA  Poc abundant en suero  Nomes la podem trobar com a monòmer.
 Quan augmenta és com a conseqüència d’una reacció al·lèrgica contra la presencia de paràsits.
o ESTRUCTURA IgD HUMANA  En suero pràcticament no la detectem, poca quantitat.
 Només la podem trobar com a monòmer  Receptor de la cèl·lula B naive.
FUNCIÓ ANTICOSSOS Els anticossos solubles tenen la capacitat d’arribar a altres llocs i anar produint anticossos que poden circular per la sang: resposta humoral.
Els anticossos solubles tenen diferents funcions:  Neutralitzar. Un anticòs que reconeix una proteïna i se li enganxa pot inhibir la seva funció. Ens interessa en teràpies, molts dels anticossos són bloquejants: bloquegen la funció. Fer anticossos contra la toxina.
 Opsonització: recobreixen un bacteri/paràsit/patogen. Això es reconegut de diverses maneres.
Activa el sistema del complement (i per tant l’eliminació d’aquest patogen)  Citotoxicitat: pot activar el procés de marcar una cèl·lula. La cèl·lula citotòxica NK (natural killer: resposta innata natural citotòxica).
ADCC: citotoxicitat cel·lular dependent d’anticossos.
NK: natural killer o cèl·lula citocida natural.
34 Immunologia ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE LES CÈLULES T (TCR) α/β  TCR estructura com la del Fab del BCR.
 El TCR mai el trobarem circulant, no té forma soluble.
 Dos cadenes, cada cadena té un domino immunoglobulina.
 Dos dominis (variable i constant)  El TCR requereix un processament previ de la proteïna. Per poder expressar-ho a la superfície de la membrana: presentació de l’antigen, si no el limfòcit T no faré res. Preprocessament= presentació.
 El TCR es trobarà amb el complex pèptid-MHC Trobem dos classes de cèl·lules T  Alfa beta: molt diverses  Gamma delta: molt més restringides. Abundants a la regió de la mucosa, presenten antígens fosfolípids.
TCR-MHC - TCR: receptor per antigen de les cèl·lules T MHC: marcador no específic de les cèl·lules T Aquest complex es forma amb l’unió del marcador MHC a les regions hipervariables CDR del receptor TCR.
Aquest complex està mig inserit a la cèl·lula T i la part que dóna al citoplasma és la que desencadena la cascada de senyalització.
El TCR també s’associa a altres proteïnes que tenen dominis intracel·lulars per tal de que senyalitzin al TCR. (Aquestes proteïnes associades passaran la senyal de que el TCR s’ha unit a l’antigen cap a dins de la cèl·lula.
TCR-CD3 Ni el BCR ni el TCR tenen uns dominis intracel·lulars, grans proteïnes que miren cap a fora. Tenen uns dominis transmembrana. El TCR gairebé no te domini intracel·lular. Si no hi ha domini intracel·lular com ens comuniquem amb la cèl·lula? Necessitem una part de la proteïna que estigui dins per a poder començar la cascada de reaccions. El que fan es acoblar-se a proteïnes que si tenen dominis intracel·lular: 35 Immunologia  CD3: marcador específic de cèl·lules T. Ens permet detectar les cèl·lules, la funció es adoptar-se al TCR i transmetre la senyal de l’exterior a l’interior. No hi ha especificitat d’antigen, sinó només es vol transmetre la resposta.
 Presenten uns dominis que anomenem ITAM: ric en tirosines, aminoàcids que es fosforilen, serveix per transmetre senyals. Permet la senyalització  Aquest complex NO s’uneix a l’antigen, només hi ha una interacció amb el TCR.
 Si el TCR no té el CD3 no pot començar la senyalització ja que el TCR no té part intracel·lular.
Un anticòs sempre és molt més afí que un TCR. El BCR es modifica en el temps, en canvi el TCR és sempre el mateix.
36 Immunologia Tema 8: Complex principal d’histocompatibilitat (MHC) El limfòcit T té el complex CDR que només reconeix un antigen presentat per MHC. Per a que pugi respondre a alguna cosa, necessita el complex MHC.
CONCEPTE GENERAL MHC MHC: complex principal/major d’histocompatibilitat. Aquest complex té un grup de gens molt polimòrfics responsables de l’expressió d’una sèrie de glicoproteïnes que s’expressen a la superfície cel·lular. És insoluble, per això es troba a la superfície.
Funció: presentar pèptids antigènics als limfòcits T. Presenta antígens per tal d’activar limfòcits T.
Per tal que MHC pugui presentar els antígens al limfòcit s’ha d’exportar a la superfície, això es fa gracies a l’APC.
El limfòcit T no reconeix l’APC, sinó el MHC.
APC exporta antígens a la superfície MHC a la superfície reconeix antígens MHC presenta antígens als limfòcits T Ha d’haver compatibilitat entre la molècula de MHC i els receptors (si MHC ve d’una altra persona és diferent i pot causar respostes adverses com per exemple rebuig d’òrgans). TCR ha de reconèixer el complex MHC En tenim de dos classes.
 Classe 1: intracel·lular  Classe 2: extracel·lular.
Totes dos presenten antígens, pèptids... però les de classe 1 porten antígens que provenen de proteïnes intracel·lulars (de dins de la cèl·lula). Únicament els presenta a les cèl·lules CD8 MHC de classe 2: el pèptid prové del processament d’una proteïna agafat de l’exterior: extracel·lular que ha sigut fagocitat. Només podran interaccionar amb TCR expressats a cèl·lules que a més a més del CDR expressin una molècula anomenada CD4. Els limfòcits T poden expressar CD4 o CD8, això els defineix la seva funció.
CD4: helper o col·laborador, ajuda al limfòcit B a fer anticossos.
CD8: cèl·lules citotòxiques, cèl·lules que una vegada presentades l’antigen són cèl·lules efectores i vana buscar les cèl·lules infectades, que expressen els pèptids dels virus. Maten a les cèl·lules infectades (per a poder matar el virus).
37 Immunologia Dos tipus de patògens que els he de saber atacar de dues formes diferents.
Amb un virus sempre ens interessa la via de la CD8.
Cada limfòcit T només pot interaccionar o bé amb Classe 1 o Classe 2, ja que o presenta CD4 o CD8.
Les dos vies són totalment independents. En cap moment interaccionen.
Els gens del complex MHC s’anomenen HLA.
IDENTIFICACIÓ DELS GENS MHC Tenim 2 tipus de soques:  Soques singèniques: on tots els gens són iguals en tots els individus  Soques congèniques: on la majoria dels gens són iguals en tots els individus.
Entre soques congèniques hi ha rebuig al fer una inserció de pell.
Gràcies al complex podem saber quina serà la histocompatibilitat (rebuig o acceptació d’empelts). També el complex ens permet determinar la capacitat de resposta que ve donada genèticament: gens immunoresposta.
Els gens del MHC es van descobrir com els responsables de:  Rebuig o acceptació d’empelts (pell): gens d’histocompatibilitat.
 Resposta o no a certs antígens proteics: gens de immunoresposta.
ESTRUCTURA DE LA MOLÈCULA DE CLASSE 1 ESTRUCUTRA DE LA MOLÈCULA DE CLASSE 2 Un receptor amb un lloc d’unió al pèptid. És un receptor de dos cadenes alfa i beta. La cadena beta és constant (sempre la mateixa proteïna), la cadena alfa és la que es variable (trobarem diferents formes).
Nomenclatura: HLA-A;HLA-B....
També té dos cadenes alfa i beta, que totes dos contribueixen al solc peptídic, això significa que totes dos poden ser variables.
Nomenclatura: HLA-DR,HLA-DQ...
38 Immunologia MHC CLASSE I i II: INTERACCIÓ AMB ELS PÈPTIDS ANTIGÈNICS  Si el pèptid té de 8 a 11 residus, classe I  Si el pèptid té de 10 a 30 residus, classe II  Un mateix solc peptídic pot allotjar molts tipus de pèptids diferents però que comparteixen característiques estructurals similars (residus d’ancoratge similars en posició i estructura).
 El pèptid que han de presentar pot tenir la forma/grandària que sigui, estem presentant tot allò que trobem. Per tant els gens han de codificar molècules HDL que siguin capaces de presentar pèptids de qualsevol tipus. Gran repertori de HDL  Per això el solc ha de ser bastant ampli, no específic. Per això l’afinitat no és gaire alta.
 L’associació dels pèptids a les molècules MHC es de baixa afinitat (velocitat d’associació i dissociació molt lenta).
 Les molècules de MHC presenten tant pèptids propis com estranys (la discriminació es portada a terme pels limfòcits T)  Els pèptids són imprescindibles per a l’expressió en la membrana de les molècules MHC (si no estan carregades no s’exporten a la membrana).
MHC ho presenta tot, després ja el TCR decideix si ha d’actuar o no.
39 Immunologia GENS DE CLASSE I i DE CLASSE II Els gens MHC són altament polimòrfics; Hi a diverses variants de cada gens dins el conjunt de la població.
Gens polimòrfics: del mateix gen formes o al·lels diferents, tu tens el que t’ha tocat del pare/mare. Els gens de MHC són els més polimòrfics, tenim molts al·lels diferents per a cada gen. Cadascú de nosaltres pot tenir un dels 1000 possibles, i com tenim dos al·lels encara podem presentar més variacions (sempre dos formes).
Tu heretes les dos formes del pare/mare i expresses les dos formes: codominància. Expressats de manera simultània i de manera equivalent.
Quantes més isoformes, millor. Per això hi ha persones que tenen un sistema immune millor que unes altres.
40 Immunologia PROPIETATS DEL MHC CLASSE I: tothom la pot expressar.
CLASE II: nomes fagocitat i presentant: només les cèl·lules que tenen capacitat de fagocitar (dendrítica, macròfag i la cèl·lula B) IMPORTÀNCIA DE LA VARIABILITAT GENÈTICA DE L’MHC La manca de diversitat genètica en molècules MHC (quan no es renova el material hereditari) feia que les poblacions del Nou Món fossin més susceptibles a certes infeccions, com la verola.
MALALTIES IMMUNITÀRIS LLIGADES A ANTIGENS LEUCOCITARIS HUMANS (HLA)  La dotació d’al·lels que presenta un humà pot fer-lo susceptible a l’hora de presentar antígens propis.
 Podríem dir que la dotació genètica influeix en la resposta immunitària que donaré.
 Tenim un al·lel de HLA determinat (DR4, DR3) que et predisposa a patir una malaltia determinada, encara que si tens aquest al·lel no vol dir que hagis de patir la malaltia.
 Exemples de malalties lligades a HLA: o Artritis reumatoide.
o Diabetes mellitus depenent d’insulina.
o Hepatitis crònica activa.
o Síndrome de Sjögren.
o Malaltia celíaca.
o Espondilitis anquilopoètica.
41 Immunologia CD1      Grup de molècules estructuralment relacionades amb les MHC classe I.
No polimòrfiques Gens localitzats fora del MHC: cromosoma 1humà Té 4 isoformes diferents, però no són polimòrfics.
És defineix com una MHC CLASE 1 LIKE, pot unir pèptids només de tipus glicolípids presentat a cèl·lules NKT.
SÍNDROME DE DEFICIENCIA DE TAP Els pacients amb un TAP (transportador associat a la presentació d’antígens) defectuós tenen alterat la translocació de pèptids a l’ER, resultant en una reducció de l’expressió superficial de MHC classe I.
Aquesta deficiència està associada amb infeccions bacterianes recurrents i lesions de pell granulomatosa necrotizants.
42 ...

Tags:
Comprar Previsualizar