12. Leucèmia aguda (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 4º curso
Asignatura Endocrinologia
Año del apunte 2016
Páginas 12
Fecha de subida 26/08/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

12. Leucèmia aguda Una leucèmia aguda es defineix com la proliferació de cèl·lules hematopoètiques immadures (blasts) l’acumulació de les quals determina l’absència de producció de cèl·lules sanguínies madures. Les cèl·lules progenitores tenen capacitat d’auto-renovar-se. Si aquestes cèl·lules emmalalteixen i no es diferencien s’acumularan impedint la diferenciació normal de les cèl·lules hematopoètiques. En un procés hematopoètic normal la cèl·lula mare es diferencia en una cèl·lula immadura que compromet una línia. A partir d’allí es va desenvolupant als diferents estadis. En una leucèmia aguda, al compartiment medul·lar la cèl·lula progenitora s’acumula al proliferar exageradament i marginar l’hematopoesi normal. A la sang perifèrica es veuen els blasts amb leucocitosis o leucopènia. Els criteris diagnòstics són: - Presència de ≥20% de blasts en la cel·lularitat medul·lar o de sang perifèrica: la presència de blasts en medul·la òssia o sang perifèrica no implica necessàriament l’existència d’una leucèmia aguda. - Citopènies: disminució o desaparició de les cèl·lules hematopoètiques normals. - Hiatus leucèmic: absència d’elements cel·lulars en estadis maduratius intermedis en medul·la òssia. Al 1977 Janet Rowley la va definir com una malaltia genètica de precursors o progenitors hematopoètics. En la classificació de la OMS del 2016 es focalitza en les alteracions moleculars i genètiques. Pel diagnòstic s’ha de fer un estudi medul·lar. En un pacient normal s’observa la medul·la òssia amb heterogeneïtat amb diferents elements de diferents línies i estadis maduratius. D’altra banda, en una medul·la òssia patològica existeix monomorfisme. *Medul·la normal vs leucèmia aguda Les leucèmies agudes es classifiquen en: - Leucèmies Agudes Mieloblàstiques (LAM) - Leucèmies Agudes Limfoblàstiques (LAL) Per realitzar el diagnòstic i la classificació d’una leucèmia es requereixen diversos estudis: morfològics, citoquímics, d’immunofenotips en que es poden reconèixer antígens de superfície cel·lular i citogenètics/ moleculars que poden indicar quina alteració ha desenvolupat la cèl·lula per produir la patologia. Pel que fa a l’epidemiologia, hi ha una incidència de 1-3 casos/100.000 hab/any. Les LAL són més freqüents en nens, de fet >80% de leucèmies agudes en nens són LAL. Respecte LMA, són més freqüents en adults sent la incidència <1cas/100.000hab/any en <30 anys i >14 casos/100.000hab/any en >75 anys. A la gràfica es pot observar la incidència de la LAM davant a la de LAL segons l’edat. En <10 anys el 90% de les leucèmies són limfoblàstiques i >50 anys el 90% seran LAM. Pel que fa a l’etiologia de les leucèmies agudes, hi juguen un paper factors ambientals i genètics: - Factors ambientals: radiacions, benzè, agents citotòxics (agents alquilants, inhibidors topoisomerasa II) i tabac. - Alteracions genètiques congènites i/o hereditàries (adquirides). El quadre clínic es dóna a causa de: - Per les citopènies originades: símptomes d’anèmia, infeccions i quadres hemorràgics. - Per infiltració leucèmica: SNC, pell, hipertròfia gingival, visceral, adenopàtica i gònades. Un pacient amb una neutropènia molt severa és susceptible de sofrir una infecció que li pugui portar a la mort en unes 6h. Algunes leucèmies, com les limfoblàstiques T, tenen una impressionant tendència a anar al SNC o a les gònades. Sempre es realitza prevenció amb tractament intratecal de quimioteràpia al LCR. D’altra banda, les leucèmies monoblàstiques solen anar a la pell o vísceres poden provocar afectacions cutànies o visceromegàlies, també és típica l’afectació gingival. No obstant, l’afectació adenopàtica, per la seva part, és més característica de les limfoides. Hi ha alguns quadres clínics especials característics de: - Coagulopatia de consum: LMA-M3. Els promielòcits tenen grànuls i estructures al citoplasma que activen la coagulació i produeixen hiperfibrinòlisis i sagnen molt. - Masses mediastíniques: LAL-T. Pot tenir-se una cèl·lula indemne i haver una gran massa mediastínica al timus on hi hauria les cèl·lules immadures. La leucèmia limfoblàstica T a vegades es comporta aquí com un tumor però es tracta d’una leucèmia aguda que s’ha de tractar de la mateixa manera. - Masses abdominals: LAL-B/L3. - Síndrome de lisis tumoral. A l’analítica destaquen els següents valors de ràpida instauració en dies o setmanes: - Pancitopènia: o Anèmia 95% o Trombopènia 80-90% o Neutropènia >50%, i un 15% leucocitosis. - Blasts en sang perifèrica >90% - ↑LDH i ↑àcid úric: són signes de proliferació algo inespecífics. - Coagulopatia amb ↑dímers D i hipofibrinogenèmia A l’aspirat medul·lar hi ha ≥20% blasts (normalment entre 50-100%), amb ↓ sèries nobles i en les ocasions que l’aspirat és sec s’ha de procedir amb una biòpsia òssia. Els estudis alternatius complementaris són: citoquímica, immunofenotip i genèticamolecular. El diagnòstic diferencial de la leucèmia aguda ha d’incloure: - Mononucleosis infecciosa (limfo-monocitosis). - Infiltració medul·lar tumoral: neuroblastoma, rabdomiosarcoma... - Ocupació medul·lar amb un quadre leuco-eritroblàstic. - Nens <2 anys amb blastosis medul·lar normal - Recuperació d’agranulocitosis - Altres hemopaties: SMD, LMC o LNH leucemitzats. El maneig clínic d’una leucèmia aguda inclou diverses mesures de suport: - Accés venós central: imprescindible abans de l’inici del tractament en pacients que poden requeriran: quimioteràpia intensiva, sèrum teràpia intensiva, transfusions, analítiques diàries durant llargs períodes de temps, suport antibioteràpia, afèresis i/o infusió de cèl·lules mare. - Suport transfusional: o Transfusió concentrada d’hematies: per normal general necessària quan la clínica del pacient ho requereixi, generalment abans de tenir una Hb<8. o Transfusió de plaquetes: quan els nivells de plaquetes són <10.000, <20.000 amb febre, <50.000 amb hemorràgia o <100.000 amb hemorràgia del SNC. - Suport anti-infecciós: aïllament amb mesures, profilaxis de mucositis, profilaxis antibioteràpica amb quinolona per descontaminació intestinal, antifúngics (fluconazol, posaconazol) i antibiòtics en neutropènia febril: 1r anti-gram – (piperacilina-tazobactam+ amikacina), 2n anti-gram + (vancomicina) i 3r antifúngics. - Factors de creixement: G-CSF 5µg/Kg/dia sc (Filgrastim). Avança la recuperació dels CAN en 2-5 dies. S’usa en LAL i també en LMA. En el segon sempre després de la quimioteràpia i en context de: pacients d’edat avançada, complicacions infeccioses greus durant pancitopènia post-quimioteràpia i filgrastim en inducció. La síndrome de lisis tumoral és una urgència mèdica provocada per un desequilibri del metabolisme que es caracteritza per la ràpida alliberació de K, P i àcids nucleics intracel·lulars a la sang després de la mort de cèl·lules malignes. El diagnòstic és clínic-biològic: hiperuricèmia, hiperK, hiperP, hipoCa,↑creatinina, ↑LDH, onvulsions, arítmies, fallo renal i, finalment, èxitus. El maneig de la síndrome de lisis tumoral inclou sempre una profilaxis amb hidratació abundant, una analítica diària i al·lopurinol (hipouricemiant). Situacions especials amb un alt índex proliferatiu o grans masses tumorals o amb la síndrome de lisis tumoral instaurada es manté la hidratació abundant, analítiques cada 812h, s’afegeix monitorització cardíaca i rasburicasa. 12.1. Leucèmia Aguda Mieloblàstica (LAM) La LAM es correspon a l’expansió clonal de blasts compromesos a la línia mieloide i es diagnostica per la presència de ≥20% de blasts mieloides en medul·la òssia. La línia mieloide es caracteritza citoquímica i immunofenotípicament per: - Mieloperoxidasa positiva MPO>3% - Cèl·lula mare CD34/CD117/DR+ - Blast mieloide CD33/CD13+ La classificació FAB de les LAM té en compte la morfologia, la citoquímica i l’immunofenotip per establir els diferents tipus de la malaltia: - LMA- M0 indiferenciada: no es diferencia morfològicament i la citoquímica és negativa, té marcadors de cèl·lula mare. - LMA-M1 sense maduració: hi ha peroxidasa, algun marcador mieloide a la superfície però no té ni una sola cèl·lula madura (blasts >90%). - LMA- M2 amb maduració: és igual que M1 però amb més maduració (blasts 2089%). La t8;21 és de bon pronòstic. - LMA- M3 promielocítica: són tot progenitors, sense cèl·lula immadura, i >20% promielocítics. Tenen la translocació 15;17 (PML-RARα) que es manifesta amb símptomes propis d’una coagulopatia de consum. A la medul·la òssia es poden observar els bastons de Auer, com un tret característic de la LMA-M3. - LMA- M4 mielo-monocítica: en aquesta hi ha alguna cosa de mieloide i quelcom de monoblàstic, es poden identificar dues línies dins una mateixa leucèmia. - LMA- M5 monoblàstica: només hi ha component monoblàstic. - LMA- M6 eritroblàstica: és estranya. - LMA- M7: megacarioblàstica: excepcional. La classificació de la OMS, en funció del pronòstic, permet: - Identificació d’entitats clínico-patològiques amb comportament clínic definit - Permet estratificació pronòstica - Defineix noves dianes terapèutiques Varis estudis citogenètics han permès determinar l’existència de diferents cariotips segons els quals es diferencien els pacients que responen bé al tractament (bon pronòstic), els que ho fan de manera regular (pronòstic intermedi) i altres que defallien <6 mesos (mal pronòstic). >50% dels pacients amb LMA tenen un pronòstic de risc intermedi, no obstant hi ha casos amb mutacions que aporten un risc favorable o desfavorable a la seva evolució: - - Risc favorable: o LMA-M2 t(8;21) que codifica per RUMX1-RUNX1T1. o LMA-M4 Eo inversió c16 i t(16;16) que codifica per CBFB-MYH11. o LMA-M3 5 t(15;17) que codifica per PML-RARα Risc desfavorable: o Alteració cromosomes 5 i 7 o Deleció c17 o Inversió 3, per GATA2-EVI1. o Cariotip complet o t(9;11), t(5;11) o t(6;9), per DEK-NUP214. En el grup més majoritari de Mal pronòstic Bon pronòstic pronòstic intermedi, es fa un estudi FLT3-ITD NPM1 mutada d’alteracions MLL-PTD (sense mutacions en FLT3 ni DNMT3A) DNMT3A mutada CEBPA mutada bial·lèlica ASXL1 mutada moleculars que permetin determinar si estan més a prop d’un bon o mal pronòstic i que no es poden classificar en favorables ni desfavorables. RUNX1 mutada TP53 mutada El trasplantament de medul·la òssia no és sempre la millor opció, especialment en gent de major edat en que la mortalitat associada puja al 30-40% en comparació al 20% dels pacients més joves. Generalment, els pacients amb un risc favorable es tracten amb quimioteràpia i aquells amb un risc desfavorable es sotmeten a un trasplantament al·logènic. La quimioteràpia s’inicia per la inducció a la reemissió a través de la combinació de dos fàrmacs, antraciclines (daunorrubicina) i Ara-C (citarabina), a altes dosis durant 7 dies amb l’objectiu d’eliminar els blasts. Al cap de 15-21 dies provoquen una pancitopènia severa que requereix tractament de suport. En el 80-90% dels casos s’assoleix la reemissió completa, segons els criteris: - Citològics: <5% de blats en moll d’ós, CAN >1.000 i plaquetes >100.000 - Citogenètics: normalització del cariotip (≥20 metafases) - Moleculars: desaparició de les alteracions genètiques presents al diagnòstic. En un 20% dels casos, tot i la citologia i citogenètica ser normals poden rastrejar-se alteracions moleculars i es parla de malaltia mínima residual (MMR). El pacient amb MMR corre el perill de tornar a desenvolupar la malaltia. Que un pacient no aconsegueixi la remissió completa (<20%) és un criteri de mal pronòstic i s’ha de sotmetre a una segona inducció a la reemissió amb un tractament més agressiu. A posteriori d’aconseguir la reemissió completa (<80%), es realitza la consolidació amb Ara-C a dosis altes- intermèdies amb l’objectiu d’eliminar possibles malalties residuals durant 3 setmanes. La intensificació del tractament dependrà en gran part de les alteracions genètiques que presenti el malalt: - Bon pronòstic: es realitza quimioteràpia, 2-4 cicles més amb Ara-C a dosis altes- intermèdies. - Pronòstic intermedi: es pot fer quimioteràpia o autotrasplantament. - Mal pronòstic: són pacients de difícil maneig. El trasplantament al·logènic no és del tot favorable puix que molts recauen al primer any, 40-50%. PML-RAR ATRA+ ATO CBF+ cKit Desatinib/ Inhibidor CDK6 NPM1C ATRA+ ATO/ Inhbidor BET,/ Inhb. exportina IDH2 Inhibidor BCL-2 CBF MLL reord. FLT3 Bcr-Abl Mylotard (anti-CD33) Inhibidor BET/ Inhib. bHDOT1L/ Inhib. CDK6 Inhibidor FLT3 Imatinib *Fàrmacs segons les alteracions moleculars Hi ha algunes situacions especials de tractament: - LMA-M3 o promielocítica: suposa el 5-15% de LMA i afecta especialment joves de 35 anys. Té una morfologia i immunofenotip característics (CD34/DR- ; CD45/CD33/CD13/MPO + ; CD14/CD15 -). Pel diagnòstic és necessari identificar la translocació recíproca entre cromosomes 15 i 17 que acaba format el gen de fusió PML/RARα que codifica una proteïna quimèrica que impedeix la maduració de promielòcits i provoca la seva acumulació. Cursa amb clínica hemorràgica per coagulopatia (urgència), anèmica i infeccions. El tractament és la quimioteràpia combinada amb un fàrmac que bloqueja l’acció de la nova proteïna ATRA (àcid transretinoic total) o ATO (triòxid d’arsènic). L’administració d’ATRA en pacients amb leucocitosis pot provocar una síndrome amb el mateix nom que cursa amb febre, infiltrats pulmonars bilaterals, insuficiència respiratòria i renal i fallada cardíaca. Per evitar-ho, els pacients amb leucocitosis reben profilaxis amb dexametasona. - LMA de l’ancià: en >75 anys la incidència de leucèmia aguda és molt elevada i solen coexistir característiques clíniques i biològiques de mal pronòstic. No està indicat un tractament intensiu general sinó individualitzar cada cas. S’utilitzen nous tractaments hipometilants, com: azacitidina i decitabina. - LMA secundària: suposa entre 15-20% de les LMA, en general són pacients que han rebut quimioteràpia o radioteràpia prèvia, 4-7 anys. Al 75% dels casos solen anar precedides d’una síndrome mielodisplàsica i associar-se a alteracions genètiques de mal pronòstic. Són leucèmies refractàries al tractament quimioteràpic convencional. Es proposa una combinació d’hipometilants amb posterior trasplantament al·logènic. 12.2. Leucèmia Aguda Limfoblàstica (LAL) La LAL es correspon a l’expansió clonal de blasts compromesos en línia limfoide i es diagnostica per la presència ≥20% de blasts limfoides en moll d’ós. És la leucèmia més freqüents en nens amb major incidència entre els 3-5 anys i >80% LAL-B. En general té un bon pronòstic si es donen en pacients entre 1-10 anys. Les LAL-T s’associen a masses mediastíniques i adults joves. La classificació immmunofenotípica de la LAL diferencia dos tipus: - LAL- B 80% - LAL- T 20% D’altra banda, la classificació morfològica inclou: - LAL-L1: clàssica, cèl·lules petites amb cromatina homogènia i escàs citoplasma. - LAL-L2: de cèl·lules grans i heterogènies, amb nucli irregular i citoplasma variable. - LAL-L3: de cèl·lules grans i homogènies, amb >5% de mitosis i un 25% de cèl·lules vacuolades. Sol haver afectació SNC. Pel diagnòstic és necessari estudiar l’immunofenotip que permet determinar si és T o B i el grau de maduració. - Marcadors LAL-B: CD19, CD79a, CD20, CD22 i CD10 (bon pronòstic). Al llarg del procés de maduració es poden classificar en: pro-B, pre-B comú, pre-B i B madura. - Marcadors LAL-T: CD3, CD5, CD2, CD1A, CD7. Al llarg del procés de maduració es poden classificar en: pre-T, T-matinera, T-cortical i T-madura. La clínica corresponen a LAL inclou: - - Citopènies: o Anèmia 100% o Trombopènia <50.000 plaquetes 50% o >90% blasts en sang perifèrica Adenopaties (50%) i massa mediastínica, especialment LAL-T. - 50% esplenomegàlia o hepatomegàlia - 5-15% amb afectació neuromeníngia però un 2-3% sense afectació clínica. Més freqüent en LAL-L3, LAL-T o en presència de leucocitosis. Els principals factors pronòstics de la LAL són: - Edat: o Nens: bon pronòstic, especialment entre 1-9 anys, amb una reemissió completa en >95% i curació en >80%. o Adults: el pronòstic és pitjor amb una reemissió completa entre 60-85% i curació al voltant del 50%. Es considera curació l’absència de recidives passats 15 anys. - Leucocitosis: signe de mal pronòstic. o >50.000 LAL-B o >100.000 LAL-T - Afectació SNC, factor de mal pronòstic. - De resposta lenta, són signes de mal pronòstic: o >1000 blasts en sang perifèrica el 8è dia després d’iniciar el tractament amb corticoides, és un factor de mal pronòsitc. o >20% de blasts en moll d’ós el 14è dia de tractament. o Si no hi ha una reemissió completa després de la inducció. Els pacients amb una hiperdiploidia (>50 cromosomes) o amb alteracions en gens E2-PXB1 o TELAML1, tenen millor pronòstic. En canvi, pacients amb alteracions als gens MLL-AF4 o BCR-ABL tenen molt mal pronòstic puix que en <1 any la meitat ha defallit. Bon pronòstic Mal pronòstic Hiperdiploïdia (>50 cromosomes) Hipodiploïdia <46 cromosomes t(12;21) gen TEL/AML1 Cr. Philadelphia t(9;22) BCR-ABL t(4;11) MLL Un pacient de risc estàndard és aquell que no té factors de mal pronòstic i que sol curarse sense necessitat d’un trasplantament al·logènic. Fins el 80% dels nens es troben en aquesta situació: - Edat entre 1-9 anys - Leucòcits <20.000 - Absència d’infiltració SNC - Immunofenotip comú CD10-CALLA + - Absència d’alteracions genètiques de mal pronòstic - <1.000 blasts en sang perifèrica el 8è dia de tractament - <20% de blasts en moll d’ós el 14è dia de tractament - <5% blasts el 35è dia, s’associa a <1% de MMR. El tractament de la LAL inclou: - Inducció a la reemissió: durant 5 setmanes es dóna una dosi diària de prednisona i una vegada a la setmana s’administra ½ fàrmacs següents: vincristina o daunomucina. També ha d’administrar-se quimioteràpia via intratecal per eliminar les cèl·lules leucèmiques que s’hagin propagat al SNC. - Intensificació: inclou re-induccions, tractament intratecal i varis cicles amb fàrmacs que arriben al SNC travessant la BHE com metrotexat (citarabina) o Ara-C. - Manteniment: són 2 anys en pacients de risc estàndard. Durant el primer any consisteix en una injecció setmanal de metrotexat i una pastilla diària de 6mercaptopurina. Ocasionalment, pot afegir-se al tractament vincristina ev o prednisona cada 4 setmanes o TIT. I durant el segon any consisteix en la injecció setmanal de metrotexat i una pastilla diària de 6-mercaptopurina. - Consolidació: només per pacients d’alt risc, que són qui pot beneficiar-se de trasplantaments al·logènics de moll d’ós, quimioteràpia o auto-trasplantaments de moll d’ós. Hi ha dues situacions especials: - Cromosoma Philadelphia t(9;22): probablement és la LAL de pitjor pronòstic avui en dia. Suposa el 15-20% de pacients >15 anys amb LAL. La translocació entre cromosomes 9 i 22 origina un re-ordenament del gen BCR-ABL. Són pacients amb reemissions completes elevades 75% però amb recaigudes freqüents i supervivència curta <20%. El tractament inclou un trasplantament al·logènic de medul·la òssia a la primera remissió completa associat a inhibidors de la TK com: imatinib, dasatinib o nilotinib. - Limfoma limfoblàstic LBL: sol donar-se en pacients joves <20 anys. Només el 10% són LBL de tipus B i solen localitzar-se en cap i coll. >90% són LBL-T associats a masses mediastíniques i vessaments pleurals i pericàrdics. Té el mateix tractament que la LAL. ...

Comprar Previsualizar