Integración de los procesos metabólcos (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Biotecnología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 26/03/2016
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Bioquímica Integración de los procesos metabólicos Héctor Escribano El tema de integración es una recopilación de los temas anteriores y la relación de todas las vías metabólicas y sus regulaciones.
El ATP es la unidad biológica universal y mínima de energía y se genera a partir de la combustión de la glucosa, aminoácidos y ácidos grasos. El principal donante de electrones es el NADPH y las vías anabólicas y catabólicas normalmente son diferentes.
Las vías generalmente se regulan mediantes cambios alostéricos, modificaciones covalentes, enzimas, especificación de los diferentes tejidos y compartimentalización.
Vías metabólicas según los compartimentos celulares -Citoplasma: Glucolisis, la Vía de las pentosas fosfato y la síntesis de ácidos grasos.
-Membrana mitocondrial interna: Fosforilación oxidativa (Cadena de transporte electrónico).
-Matriz mitocondrial: Ciclo del Ácido Cítrico (Ciclo de Krebs), beta-oxidación de ácidos grasos y formación de cuerpos cetónicos.
-Matriz mitocondrial y Citoplasma: Síntesis de la Urea y la Gluconeogénesis.
Conexiones clave entre vías Glucosa 6-Fosfato Puede derivar en glucógeno en la síntesis de glucógeno o provenir de él en la glucogenólisis.
Puede dar lugar a Ribosa 5-Fosfato en la ruta de las pentosas fosfato. Puede convertirse también en Fructosa 6-Fosfato y en Piruvato en la Glicólisis, o formarse a partir de Piruvato en la Gluconeogénesis.
Piruvato En la glucólisis puede provenir de la Glucosa 6-Fosfato o dar lugar a ésta pasando por Oxalacetato. Puede degradarse a lactato en el músculo o a Acetil-CoA para dar energía en el ciclo de Krebs. Puede convertirse en Alanina y ser sustrato de la síntesis de proteínas. En condiciones deficitarias de oxigeno puede dar lugar a Etanol pasando por Acetaldehído.
Acetil-CoA Proviene del Acetil-CoA o de la beta-oxidación de los ácidos grasos. Puede degradar en cuerpos cetónicos, colesterol o unirse al Oxalacetato para dar CO2 en el Ciclo de Krebs.
Regulación de la Piruvato Deshidrogenasa La Piruvato deshidrogenasa es la enzima que convierte el Piruvato en Acetil-CoA. La enzima es inactiva cuando está fosforilada, y activa cuando no lo está. La Insulina y el Calcio activan la PDH fosfatasa, que cercena el fosfato de la enzima, activándola. En cambio, el Acetil-CoA, el ATP y el NADH activn la PDH kinasa, que une el grupo fosfato a la enzima.
Bioquímica Integración de los procesos metabólicos Héctor Escribano Regulación de las lipasas de los adipocitos La Insulina promueve la entrada de glucosa en los adipocitos y de ácidos grasos que se convertirán el Glicerol 3-Fosfato y en Acil-CoA, respectivamente. Los adipocitos los unirán formando TAG. Por otro lado, el Glucagón activará la movilización de los TAG, degradándolos a Glicerol (irá hasta el hígado) y ácidos grasos que pasarán al torrente sanguíneo (tejidos periféricos).
Regulación de la síntesis de ácidos grasos Para que tenga lugar la síntesis de ácidos grasos hace falta un aporte importante de Glucosa.
Ésta degrada en Citrato y en Acetil-CoA. Una Acetil-CoA carboxilasa se encarga de transformar el Acetil-CoA en Malonil-CoA. Recordad que la síntesis de ácidos grasos (Palmitoil-CoA) se daba al juntar Malonil-CoA y Acetil-CoA, refinar el producto saliente y volverlo a juntar con MalonilCoA repetidamente para así formar el Palmitoil-CoA de 16 carbonos. La Carboxilasa se activa por abundancia de sustrato (Citrato) y se inhibe por abundancia de productos (Malonil-CoA y Palmitoil-CoA). Además se activa bajo la influencia de Glucagón o Adrenalina, hormonas que siempre activan las vías anabólicas. De la misma forma se inactiva mediante la acción de la Insulina (hormona normalmente catabólica). También se trata de una enzima que se inactiva por fosforilación.
Ciclo de Cori La glucosa presente en sangre es absorbida por los eritrocitos y degradada en su interior de forma anaeróbica a Lactato produciendo 2ATP. El Lactato es liberado a la sangre y absorbido por el riñón. En el riñón se transforma en Piruvato y mediante la Gluconeogénesis y un gasto de 6ATP se transforma en glucosa libre. Es un ciclo poco rentable energéticamente, pero es una forma de conseguir energía en los eritrocitos, que no tienen mitocondrias.
El músculo también puede degradar la glucosa para conseguir energía de forma anaeróbica, pero rápida formando glucosa. El lactato producido viaja por el torrente sanguíneo hasta el hígado, donde, vía gluconeogénesis volverá a convertirse en glucosa e irá al músculo para volver a ser utilizada. (También se considera ciclo de Cori).
Ciclo de la Alanina-Glucosa La glucosa se degrada mediante la glucólisis convencional en Piruvato, en el músculo, produciendo 2ATP y reduciendo dos NADH que podrán dar lugar a 4-6ATP más. El músculo puede añadir grupos amino al Piruvato, para eliminarlos, ya que el no lo puede hacer directamente, convirtiendo el Piruvato en Alanina. La Alanina puede viajar por la sangre hasta el hígado, donde desaminará y se formará Urea, y Piruvato. Nuevamente, el Piruvato puede volver a convertirse en Glucosa mediante Gluconeogénesis.
La Alanina además de venir de la unión de Piruvato y grupos amino, puede proceder de la degradación de proteínas musculares.
Bioquímica Integración de los procesos metabólicos Héctor Escribano Muchas de las reacciones metabólicas se regulan por cascadas y/o por transcripción génica, pero también se regulan hormonalmente. Los principales órganos endocrinos del cuerpo humano son: el Hipotálamo, la glándula Pituitaria, la glándula Tiroides, las adrenales, el Páncreas, los riñones y los ovarios femeninos y testículos masculinos.
Síntesis de Insulina La insulina se secreta en el páncreas. En los islotes pancreáticos o islotes de Langerhans, existen tres tipos de células pancreáticas. Las alfa, las beta y las delta. Las alfa producen glucagón; las beta, insulina; y las delta, somatostatina, de la cual no hablaremos.
En las células beta, se sintetiza un precursor de la Insulina, de 4 dominios. Solo dos de ellos forman parte de la insulina madura, la secuencia señal y un dominio llamado C, se eliminan en el Retículo Endoplasmático y en las vesículas secretoras del camino. La insulina, una vez madura, es liberada del interior de las vesículas al torrente sanguíneo para su distribución.
Compuestos como la Glucosa o los aminoácidos son activadores de la síntesis de Insulina, ya que cuando estos están altos en sangre, se deben utilizar para conseguir energía y detener la betaoxidación y la Gluconeogénesis. En cambio, se inhibe mediante Epinefrina (Adrenalina).
Mecanismo de acción de la Insulina Cuando la insulina es liberada al torrente sanguíneo, se une a receptores de Insulina de las membranas celulares, provocando una respuesta en su interior. Los receptores, al unir Insulina, dimerizan y se autofosforilan, provocando un aumento en la actividad de la Fosfodiesterasa (hace que el cAMP pase a AMP, disminuyendo las cantidades de cAMP que es un señalizador esencial del glucagón), la internalización y degradación de los receptores de Insulina y el paso de los GLUT-4 de membranas vesiculares a membrana plasmática para que capten glucosa.
Existen diversas familias de transportadores de glucosa, cada uno diferente en su Km, por lo que algunos incorporan glucosa más rápidamente que otros. Los transportadores del cerebro incorporan glucosa con normalidad aunque la concentración de ésta sea baja (1mM), mientras que los transportadores del hígado (15-20mM), la incorporan cuando hay glucosa en exceso, para convertirla en Glucógeno. Las células musculares y del tejido adiposo (5mM) incorporan glucosa antes que el hígado, ya que en ellos se necesita más glucosa pero menos que en el cerebro, y además en el tejido adiposo se utiliza para fabricar TAG. Por lo que no interesa que incorporen más glucosa que otros órganos para almacenarla cuando hay tejidos como el cerebro que realmente la necesitan.
Una vez el nivel de glucosa en sangre ha disminuido, la Insulina también disminuye, y por tanto, los receptores de insulina dejan de señalizar que se saque GLUT-4 a la membrana, por lo que son internalizados en vesículas.
Efecto de la Insulina en los niveles de glucosa en sangre La insulina provoca un aumento en la cantidad de glucosa que captan los músculos y el hígado, aumenta la síntesis de glucógeno y detiene su hidrólisis. Activa la vía de la Glucólisis produciendo más Acetil-CoA, la síntesis de ácidos grasos en el hígado y la síntesis de TAG en el tejido adiposo.
Los ácidos grasos se exportan del hígado a la sangre en forma de VLDL y los TAG de su interior serán hidrolizados por las lipoproteínas lipasas de los vasos sanguíneos, dando lugar a glicerol para formar más TAG en el hígado y a los ácidos grasos con los que se sintetizará TAG en el tejido Bioquímica Integración de los procesos metabólicos Héctor Escribano adiposo. Todo este recorrido la forma de llevar los TAG del hígado al tejido adiposo. En el músculo solo se utilizará para conseguir energía en el Ciclo de Krebs.
Síntesis y efectos del glucagón Las células alfa de los islotes de Langerhans pancreáticos producen glucagón bajo la influencia de adrenalina y de aminoácidos, pero dicha síntesis se inhibe bajo niveles altos de glucosa.
Cuando el glucagón se une a los receptores de membrana de las células se crean cAMP a partir de ATP, y así se activan aquellas enzimas con acción Kinsasa que fosforilaban enzimas para inactivarlos. De esta manera se inhiben aquellas vías catabólicas que activaba la Insulina. Así, el glucagón activa la degradación de glucógeno y inhibe su formación, inhibe la Glucólisis y activa la Gluconeogénesis y la movilización de los ácidos grasos. El hígado, en vez de consumir glucosa, que está baja en sangre, empieza a consumir ácidos grasos como combustible, dejando la glucosa para los demás órganos además de movilizarla a partir de glucógeno. Además, debido a la falta de Oxalacetato al estarse utilizando casi todo para sintetizar ácidos grasos, se forman cuerpos cetónicos a partir del Acetil-CoA que proviene del Piruvato de los ciclos de Cori y de la Alanina.
Efectos de la Epinefrina (Adrenalina) Incremento de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial y dilatación de los conductos respiratorios. Disminución de la secreción de insulina y de la síntesis de glucógeno. Incremento en la degradación de glucógeno, de la Glucólisis, de la movilización de ácidos grasos y de la secreción de glucagón.
Metabolismo del Etanol El alcohol es un inhibidor de la síntesis de glucosa endógena. El etanol es eliminado en forma de acetaldehído y de acetato. Síntesis de estos componentes provoca la reducción de NADH en el hígado. El NADH se hace reaccionar con Piruvato y Oxalacetato. Como la concentración de Piruvato y Oxalacetato baja, se inhibe la gluconeogénesis ya que al hígado le faltan sustratos para llevarla a cabo.
El exceso de NADH, aparte de inhibir la gluconeogénesis, inhibe la beta-oxidación. Provocando una acumulación de ácidos grasos en el hígado, llegando a un hígado graso si el consumo de alcohol es elevado y prolongado. En las mitocondrias hepáticas el acetato producido se transforma en Acetil-CoA, pero a costa de incrementar los niveles de ácido úrico debido a la formación de AMP en este proceso. El exceso de NADH inhibe el Ciclo de Krebs y se acelera la formación de cuerpos cetónicos.
A pesar de esto, el etanol puede ser utilizado como fuente de energía y comportar una contribución significativa a la ingestión calórica diaria de algunas personas.
En una persona media de 70kg, el total de calorías almacenadas en su cuerpo se distribuye de la siguiente forma: el 85% en unos 15kg de grasa, el 14.5% en 6kg de proteína muscular, el 0.4% en 0.15kg de glucógeno muscular y el 0.2% restante en 0.08kg de glucógeno hepático.
Los carbohidratos y las proteínas son capaces de dar 4kcal por cada gramo, el etanol, 7kcal por gramo y las grasas, 9kcal por gramo. Siendo estas últimas la unidad de almacenamiento preferida por el organismo, al ser la más eficiente.
Bioquímica Integración de los procesos metabólicos Héctor Escribano Utilización de las vías después de comer El Ciclo de Cori se detiene y la Insulina provoca que la Glucosa y el Piruvato se almacenen en forma de grasa en el tejido adiposo y en glucógeno muscular y hepático. La degradación de lípidos y la Gluconeogénesis también se detienen. Las grasas obtenidas de la dieta, en forma de quilomicrones, se dirigen hasta los músculos para ser degradadas en el ciclo de Krebs y al tejido adiposo para ser almacenadas. También se produce síntesis de proteínas en todos los tejidos a partir de los aminoácidos de la dieta. Aunque el ciclo de Cori está detenido, los eritrocitos siguen consumiendo glucosa y expulsando Lactato, no tienen mitocondrias así que no pueden conseguir energía de otra forma. La diferencia con el ciclo de Cori está en que el hígado no vuelve a convertir el Lactato en Glucosa, sino que lo convierte en Piruvato y en grasas que se gastarán en el músculo o se almacenarán en el tejido adiposo.
Homeostasis de la Glucosa Los niveles de glucosa en sangre han de mantenerse más o menos constantes para que el organismo pueda funcionar con normalidad. Cuando la totalidad de glucosa es de origen exógeno, de la dieta, todos los órganos, incluido el cerebro consumen glucosa. Pasadas unas horas los niveles de glucosa se van agotando y es el hígado el encargado de mantenerlos estables. Se utiliza glucógeno para exportar glucosa a los otros tejidos, mediante Gluconeogénesis hepática. El hígado deja de consumir glucosa y consume ácidos grasos. El tejido adiposo y os músculos empiezan a consumir un poco de ácidos grasos, pero siguen consumiendo glucosa, al igual que el resto de órganos y tejidos. Pasadas 24 horas en ayunas, el glucógeno empieza a escasear, pero sigue siendo la principal fuente de energía para la mayoría de órganos, y el hígado sigue exportando glucosa mediante Gluconeogénesis. El hígado sigue consumiendo ácidos grasos, y los músculos y tejido adiposo aumentan la proporción de ácidos grasos que captan. A los pocos días, el glucógeno ya se ha acabado, y gana importancia la gluconeogénesis.
El cerebro empieza a consumir cuerpos cetónicos, pero sigue siendo mayoritario el consumo de glucosa. Solo el cerebro, los eritrocitos y la médula renal consumen glucosa, el resto de tejidos consumen ácidos grasos u otras fuentes de energía. En ayunas de semanas la única fuente de energía sigue siendo la Gluconeogénesis renal y hepática, que utilizará aminoácidos u otros sustratos para exportar glucosa. El cerebro consume mayoritariamente cuerpos cetónicos, pero consume glucosa, al igual que los eritrocitos y la médula renal.
Bioquímica Integración de los procesos metabólicos Héctor Escribano Vías metabólicas en un ayuno corto Es el tipo de metabolismo que se da entre comidas. Predomina el glucagón, ya que de glucosa en sangre queda poca de origen exógeno, así que los órganos consumen glucosa pero menos que con el dominio de Insulina. El músculo consume Glucosa en forma de Piruvato y saca Alanina y Lactato que se suma al Lactato producido por los eritrocitos. Tanto la Alanina como el Lactato son reciclados a glucosa en el hígado.
Vías metabólicas en ayunos prolongados La proteína muscular se degrada, dando lugar a aminoácidos que se convertirán en Alanina para poderse convertir en Glucosa tanto en el Ciclo de la Glucosa-Alanina como en el Gluconeogénesis. El tejido adiposo libera ácidos grasos para que los tejidos los consuman en la beta-oxidación. Como la mayoría de Oxalacetato se encuentra ocupado en la Gluconeogénesis, el Acetil-CoA no se le puede unir y acaba formando cuerpos cetónicos en el hígado y en el músculo (en menor medida).
Metabolismo en la diabetes En la diabetes, al no haber insulina o no haber suficiente, las células son incapaces de captar glucosa sanguínea, aunque los niveles de ésta sean altos. Se dan las vías del ayuno, las dominadas por glucagón. Como el hígado no recibe glucosa del exterior se “piensa” que no hay y empieza la Gluconeogénesis para exportar glucosa, de forma desenfrenada. El tejido adiposo exporta ácidos grasos y glicerol para que el hígado pueda llevar a cabo la Gluconeogénesis.
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