5- Lípidos (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Ciencias Biomédicas - 1º curso
Asignatura Metabolismo de Biomoléculas
Año del apunte 2017
Páginas 52
Fecha de subida 01/08/2017
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TEMA 5: LÍPIDOS  Lípidos: Los lípidos son biomoléculas muy reducidas, insolubles en agua y generalmente ricas en carbono. Las funciones que pueden desempeñar son diversas: 1. Combustibles y lípidos de reserva: Como los ácidos grasos o los triacilglicéridos.
2. Componentes de las membranas: Fosfoglicéridos, esfingolípidos y colesterol.
3. Lípidos con funciones especiales: Icosanoides, isoprenoides, vitaminas liposolubles (A, D, E, K), derivados del colesterol (ácidos biliares, hormonas esteroideas).
 Obesidad, una epidemia del siglo XXI Como se ve en el gráfico, la obesidad es una causa importante de mortalidad en los países desarrollados, a mayor IMC, mayor riesgo de mortalidad. Encontramos que entre 16 y 26, el riesgo es el más bajo, luego entre 27 y 37 hay un riesgo medio y por último con in IMC entre 35 y 41, el riesgo de mortalidad se dispara.
En la otra gráfica vemos la evolución de los IMC a lo largo del tiempo, desde 1987 hasta 2005, vemos que los IMC que más aumentan son los más elevados.
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙 (𝐼𝑀𝐶) = 𝑃𝑒𝑠𝑜 (𝐾𝑔) 𝐴𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎2 (𝑚2 ) 1  Estructura de los ácidos grasos Los ácidos grasos son ácidos orgánicos, normalmente monocarboxilados y lineales (sin ramificaciones), con cadenas hidrocarbonadas de 4 a 36 carbonos.
El carbono α es el primer átomo de carbono que encontramos a continuación del grupo ácido, el β se encuentra a continuación del α. Los carbonos ω se numeran desde el final.
En los ácidos grasos naturales, las insaturaciones siempre se encuentran en configuración cis.
Para nombrar ácidos grasos se cuenta el número de carbonos y acaba en –oico. Primero se escriben las insaturaciones y su localización, luego el nombre del ácido en función de los carbonos y las insaturaciones.
Otra forma es nombrarlo solo con números: El primer número es el número de carbono, se ponen dos puntos y el número de insaturaciones. Luego, entre paréntesis se escribe Δ elevado a la localización de las insaturaciones y se cierra paréntesis.
En la siguiente tabla podemos ver algunos ácidos grasos naturales.
Los más abundantes tienen un número par de C en una cadena de entre 12 y 24 carbonos y sin ramificaciones.
Los marcados con una estrella, son ácidos grasos esenciales, es decir, no pueden sintetizarse en el cuerpo humano.
2  Estructura de los triacilgliceroles (= triacilglicéridos/triglicéridos) Los triacilglicéridos son 3 ácidos grasos unidos por enlaces tipo éster a una molécula de glicerol.
 Composición de los ácidos grasos de 3 grasas alimenticias El aceite de oliva, la manteca y la grasa de carne consisten en mezclas de triacilgliceroles, difiriendo en su composición de ácidos grasos. El punto de fusión de estas grasas (y por lo tanto su estado físico a temperatura ambiente (25ºC)), están relacionados directamente con su composición de ácidos grasos.
El aceite de oliva tiene una alta proporción de ácidos grasos de cadena larga insaturados (C16 y C18) que tienen un estado líquido a 25ºC.
La mayor proporción de ácidos grasos saturados de cadena larga (C16 y C18) en la manteca aumenta su punto de fusión. Así que la manteca es un sólido suave a tempera ambiente.
La grasa de la carne, con una proporción aun mayor de ácidos grasos saturados de cadena larga, es un sólido duro.
 ¿Por qué triacilgliceroles para almacenar energía? Los ácidos grasos no se almacenan libres, sino como triacilgliceroles.
El carbono de los ácidos graos (principalmente CH2) está completamente reducido, porque su oxidación proporciona la mayor cantidad posible de energía: Glucógeno/Proteínas: 4 Kcal/g Triacilglicéridos: 9 Kcal/g 3 Los ácidos grasos no están hidratados (al contrario que carbohidratos y proteínas, por lo que se almacenan mejor en los tejidos: Glucógeno/Proteínas: 1-1.3 Kcal/g tejido Triacilglicéridos: 9 Kcal/g tejido Por estos motivos es mucho más rentable para el organismo almacenar triacilglicéridos que proteínas o glucógeno para la obtención de energía.
 ¿De dónde vienen y para qué sirven los ácidos graos que se oxidan en el metabolismo? Provienen bien de las grasas de la dieta o bien de las grasas del tejido adiposo. De ellos se obtiene ATP y poder reductor, de modo que en el músculo permite la contracción y en el hígado la gluconeogénesis.
 Digestión, absorción y transporte de los lípidos de la dieta Las grasas ingeridas en la dieta pasan por el esófago, el estómago y llegan al intestino. Allí la vesícula biliar secreta sales biliares que emulsionan las grasas ingeridas formando una mezcla de micelas.
Las lipasas intestinales degradan los triacilgliceroles.
Los ácidos grasos y otros productos degradados son absorbidos por la mucosa intestinal y transformados en triacilgliceroles.
Los triacilgliceroles son incorporados, con colesterol y apolipoproteínas, en quilimicrones. Estos se mueven a través del sistema linfático y la sangre a los tejidos.
La lipoproteína lipasa, activada por apoC-II en el capilar convierte los triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol.
Finalmente, los ácidos grasos son oxidados como combustible o reesterificados para almacenamiento.
En los tubos de ensayo se aprecia la diferencia entre el plasma sanguíneo después del ayuno y después de haber comido, en este último se ve más turbia debido a la presencia de grasas, que se transporta en el plasma.
4 Los quilomicrones son un tipo de lipoproteína que estabilizan moléculas muy hidrofóbicas en el entorno acuoso del torrente sanguíneo.
Están compuestos por apolipoproteínas como C-II, C-III y B-48. En su interior contienen triacilgliceroles y esteres de colesterol.
 Las hormonas adrenalina y glucagón activan la movilización de las grasas del tejido adiposo Durante el ayuno aumentan los niveles de adrenalina y glucagón en la sangre. Estas hormonas estimulan la hidrólisis de los triglicéridos, liberando ácidos grasos y glicerol. Este mecanismo implica la estimulación de Gs, del adenilato ciclasa y de la PKA, que fosforila y activa la lipasa sensible a hormonas de los adipocitos.
Los ácidos grasos libres se transportan en la sangre unidos a la albúmina y entran en los tejidos oxidativos mediante en transportador llamado CD36. Se oxidan principalmente en tejidos musculares y, en condiciones de ayuno, en el hígado.
El glicerol se transporta disuelto en la sangre y se incorpora a la glucólisis en muchos tejidos; en el hígado sirve como precursor gluconeogénico.
5  Obtención de energía a partir de ácidos grasos El músculo y el hígado son los principales tejidos que oxidan ácidos grasos.
En primer lugar, se produce su entrada gracias al transportador CD36.
A continuación se produce la activación con CoA para formar acil-CoA.
El acil-CoA entra en la mitocondria (proceso que está regulado).
Una vez allí, se produce su oxidación y se obtiene acetil-CoA y poder reductor.
 Activación de los ácidos graos: formación de acil-CoA en el citosol Un acil-CoA es cualquier ácido graso unido a una CoA por un enlace tioéster. Las acil-CoA sintetasas catalizan un proceso muy exergónico, por tanto la reacción está muy desplazada a ala formación de producto: cuando un ácido graso entra en la célual, siempre se transforma en acilCoA, independientemente de su destino metabólico.
En primer lugar, el ion carboxilato del ácido graso es adenilizado por ATP, para formar un acil-adenilato graso y PPi. Este es inmediatamente hidrolizado en dos moléculas de Pi.
El grupo tiol de la coenzima A ataca el aciladenilato (un anhídrido mixto), desplazando el AMP y dormando el tioéster acil graso CoA.
 Entrada de los ácidos graos en la mitocondria: papel de la carnitina La carnitina acil transferasa es la enzima encargado del paso del acil-CoA y carnitina a acilCarnitina y SHCoA.
El malonil-CoA, intermediario citosólico de la síntesis de ácidos grasos inhibe esta enzima. Esto impide que la degradación y síntesis de ácidos graos tengan lugar simultáneamente.
6 El acil-CoA pasa a acil-Carnitina, que es transportado al espacio intermembranoso de la mitocondria. Una vez aquí, necesita un transportador específico para pasar a la matriz mitocondrial. Una vez allí, pasa de nuevo a acil-CoA y queda libre la carnitina, esto es mediado por la carnitina aciltransferasa II. Así el acil-CoA se queda dentro de la mitocondria y la carnitina sale por el mismo transportador, quedando disponible para volver a comenzar el proceso.
 β-oxidación de los ácidos grasos: Esquema general.
Fase 1: Un ácido graso de cadena larga se oxida, generando fragmentos de 2 carbonos en forma de acetil-CoA. Este proceso es la β-oxidación.
Fase 2: El acetil CoA se oxida a CO2 en el ciclo de Krebs.
Fase 3: Los electrones derivados de las oxidaciones de las 1 y 2 pasan al O2, generando la energía para la síntesis de ATP.
7  β-oxidación de los ácidos grasos: Reacciones Este proceso de catabolismo del acil-CoA se desarrolla en una secuencia repetitiva de las 4 siguientes reacciones: 1. Oxidación del acil-CoA, ligada a la formación de FADH2 en una reacción catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa, para formar enoil-CoA con un doble enlace entre los carbonos 2 y 3.
2. Hidratación del doble enlace en una rección catalizada por la enoil-CoA hidratasa, para formar β-hidroxiacil-CoA.
3. Oxidación catalizada por la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, que converte el grupo hidroxilo del carbono 3 en un grupo ceto, generándose NADH+H+ y β-cetoacil-CoA.
4. Escisión o tiólisis del β-cetoacil-CoA en una treacción catalizada por la acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa), conduciendo a la formación de acetil-CoA y un acil-CoA acortado en 2 átomos de carbono.
El acetil-CoA se incorpora directamente al ciclo de Krebs, mientras que el resto (acil-CoA acortado en 2 carbonos) experimento un nuevo ciclo de oxidación.
Por lo tanto, la β-oxidación consigue que de un ácido graso saturado se liberen, dentro de la mitocondria, tantas unidades de acetil-CoA como permita su número par de átomos de carbono.
Las reacciones de la β-oxidación tienen mucho en común con la transformación de succinato en oxalacetato: 8  β-oxidación de los ácidos grasos: Estequiometría y balance energético 7 ciclos de β-oxidación de palmitil-CoA generan:    8 acetil-CoA (el último ciclo genera 2).
7 FADH2 (la acil-CoA deshidrogenasa se acopla al complejo II, igual que la succinato deshidrogenasa).
7 NADH+H+ (de la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa).
 β-oxidación de los ácidos grasos: Oxidación completa del C16:0. Rendimiento energético en forma de ATP Considerando que la activación del ácido graso por la acil-CoA sintetasa (formación de acil-CoA) consume 2 enlaces fosfato de alta energía, el balance energético global será de 106 ATO por cada palmitatato oxidado completamente a CO2 y agua.
9  β-oxidación de los ácidos grasos: Destino de los últimos 3 C de los ácidos grasos de número impar de átomos de C Un ácido graso con 13 átomos de carbono puede dar 5 acetil-Coa y quedaría sobrante un propionil-CoA.
Este, mediante la propionil-CoA carboxilasa pasa a D-metilmalonil-CoA, consumiendo una molécula de ATP y HCO3- (con la presencia de biotina).
El D-metilmalonil-CoA pasa a L-metilmalonil-CoA mediante la metilmalonil-CoA epimerasa.
El L-metilmalonil-CoA pasa a succinil-CoA mediante la metilmalonil-CoA mutasa, en presencia de vitamina B12.
 β-oxidación de los ácidos grasos: Oxidación de los ácidos grasos monoinsaturados El cis-Δ3-acil-CoA, NO puede ser:   Oxidado por la acil-CoA deshidrogenasa (el doble enlace entre C3 y C4 impide la formación de un doble enlace entre C2 y C3).
Hidratado por la enoil-CoA hidratasa (solo funciona con dobles enlaces trans-Δ2).
Así que una enzima adicional de la β oxidación, la enoil-CoA isomerasa, cambia la posición (y configuración) del doble enlace del C3 al C2 (del Cβ al Cα).
10  β-oxidación de los ácidos grasos: Oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados Ante la presencia de dobles enlaces separados por 3 C (Δ9,12), la enoil-CoA isomerasa genera un problema diferente: dobles enlaces separados por 2 C (Δ2,4), donde no puede actuar la hidratasa de la β-oxidación. Otra enzima adicional, la 2,4 dienoil-CoA reductasa elimina estos dobles enlaces generando uno de nuevo (Δ3), donde sí actua la hidratasa.
 Exportación del acetato hepático: cuerpos cetónicos Durante el ayuno, no todo el acetil-CoA generado por la oxidación de los ácidos grasos en el hígado puede entrar en el ciclo de Krebs, debido a que el oxalacetato se utiliza en la gluconeogénesis.
Con este excedente de acetil-CoA el hígado forma cuerpos cetónicos (acetoacetato y hidroxibutirato) y los exporta a la sangre.
Otros tejidos vuelven a convertir los cuerpos cetónicos en acetil-CoA y lo oxidan en el ciclo de Krebs.
11 La concentración plasmática de cuerpos cetónicos aumenta mucho en ayuno. Durante el ayuno, muchos tejidos obtienen energía de la oxidación de cuerpos cetónicos, ahorrando glucosa, por neuronas y eritrocitos.
 Formación de cuerpos cetónicos en la mitocondria hepática El acetil-CoA no puede atravesar membranas y no tiene transportador. En la sangre no circulan compuestos activados con CoA. Para exportar los acetiles, a partir de 3 acetil-CoA se genera HMG-CoA.
La HMG-CoA liasa separa acetil-CoA, liberando acetoacetato, que ya puede salir. ES frecuente que antes de salir se reduzca a hidroxibutirato.
12  Utilización de los cuerpos cetónicos en mitocondrias de tejidos no hepáticos.
Los tejidos extrahepáticos que utilizan cuerpos cetónicos como fuente de energía durante el ayuno no hacen gluconeogénesis, y por lo tanto tienen oxalacetato disponible para meter el acetilCoA en el ciclo de Krebs.
 Síntesis de ácidos grasos: Esquema general: La síntesis de ácidos grasos tiene lugar principalmente en el hígado, en concreto en el citosol de los hepatocitos.
La síntesis se da principalmente después de comer, con la insulina elevada. Esta síntesis se da a partir de glucosa principalmente.
Una elevada concentración de cuerpos cetónicos en el plasma sanguíneo da lugar a acidosis, como ocurre por ejemplo en la dieta Dukan.
Para perder peso, es preferible sintetizar menos que quemar lo ya sintetizado. Una vez sintetizado el ácido graso cuesta eliminarlo. Lo que necesita el cerebro es glucosa y no puedes sintetizar glucosa movilizando grasa.
En el tubo digestivo, la absorción de lípidos crea los kilomicrones, en el hígado partículas muy similares se llaman proteínas de muy baja densidad. Básicamente son los mismo, pero los prefijos kilo y quimo son referidos al intestino.
Puede ser que el a porte de grasa sea mayor que su eliminación. En la cirrosis se acumula grasa anormalmente y se impide el funcionamiento normal del hepatocito. El almacenamiento, como hemos visto antes, se da después de comer, con un elevado grado de insulina. La insulina activa la síntesis de ácidos grasos.
El objetivo, finalmente, es la oxidación de combustibles, no importa lo que comamos, lo importante a fin de cuentas es tener acetil-CoA para que entre en el ciclo de Krebs. Pero si el acetil-CoA se acumula, sale al citosol y se pone en marcha la síntesis de ácidos grasos. Todo el exceso de energía se almacena en forma de ácidos grasos. No funciona no comer para perder peso, porque se requiere un esqueleto carbonado para hacer glucosa para el cerebro entonces autodigieres tus proteínas. No es fácil hacer una dieta que funcione.
13 Los ácidos grasos monoinsaturados, que son los malos, crean más adicción que los poliinsaturados. Los azúcares también crean adicción.
Para sintetizar grasa necesitamos acetilos en el citosol. La regulación de este proceso consiste simplemente en separar los procesos de síntesis y degradación. Para la síntesis, además también necesitas NADPH en el citosol.
En la β- oxidación se genera un acetil-CoA en cada ciclo. La síntesis es justo el proceso contrario, pero aquí necesitamos energía. Podemos condensar acetilo tras acetilo o pasar por un intermediario, el malonil-CoA. Vamos sumando carbonos de 2 en 2, pero la primera molécula es de 3 carbonos. El paso intermedio del malonil-CoA es donde se encuentra la regulación del proceso.
El malonil-CoA permite la síntesis, pero a la vez inhibe la acción de la acil-carnitina en la mitocondria. Tiene sentido porque no podemos sintetizar y destruir a la vez ya que entraríamos en un ciclo fútil. Además tiene regulación alostérica, hormonal… Los ácidos grasos como tales no están en el citosol de la célula, sino que son esterificados en glicerol, o bien pasados a colesterol, entre otros. Los ácidos graos libres en el citosol solo están cuando se crean o se destruyen.
 Síntesis de ácidos grasos: origen del sustrato (acetil-CoA) y poder reductor en el citosol La primera reacción del ciclo de Krebs consiste en pasar de oxalacetato y acetilCoA a citrato. Si hay un buen estado energético en la célula, el ciclo está parado y los cofactores están reducidos.
El citrato tiene un transportado específico que hace que salga al citosol. Siempre que veamos citrato en el citosol quiere decir que estamos ante un buen estado energético.
El citrato inhibe la fosfofructoquinasa-1 (inhibe glucólisis) y pone en marcha la síntesis de ácidos grasos. El citrato se escinde por la citrato liasa, que tiene una reacción inversa a la citrato sintasa. El acil-CoA resultante es el que se usa en la síntesis de ácidos grasos.
14 Esto se hace así porque no hay transportador de acetil, de modo que este se le añade al oxalacetato y se forma el citrato. El CoA tampoco sale, el citrato da acetil-CoA. Esto se da gracias a la malato deshidrogenasa, en el ciclo de Krebs pasa lo contrario pero recordemos que era una reacción muy desfavorecida, de modo que lo normal es que pase esta reacción inversa.
Así sacamos acetilos de la mitocondria.
El malato podemos pasarlo a piruvato por el enzima málico, generando así NADPH, que es necesario para la síntesis de ácidos grasos.
La carboxilación gasta energía, el poder reductor es energía. Gastamos la energía de la mitocondria para llevarla al citosol. Expulsamos acetilos y poder reductor.
También podemos obtener el NADPH en la ruta de las pentosas fosfato.
El resumen, el citrato sale al citosol a favor de gradiente. Si sale, quiere decir que hay mucho en la mitocondria y eso solo pasa cuando hay mucho acetil-CoA y bastante oxalacetato, es decir, después de comer. El citrato inhibe la glucólisis y genera acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. Es el principal activador de esta síntesis.
La insulina activa la citrato liasa, que libera acetil-CoA al citosol.
 Síntesis de ácidos grasos: Activación del acetil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) Para la síntesis de ácidos grasos añadimos carbonos de 2 en 2, pero para ello debemos pasar por una molécula que tiene 3 carbonos, el malonil-CoA.
El CO2 reacciona con agua dando ácido carbónico que al desprotonarse da bicarbonato, este reacciona con el acetil-CoA y con gasto de energía obtenemos malonil-CoA y agua. Añadimos así un CO2 a la molécula.
Los procesos de carboxilación gastan energía.
15 Las carboxilasas funcionan con un brazo móvil que lleva biotina (unida a una lisina) y 2 dominios catalíticos. El dominio biotina carboxilasa fija el carboxil, procedente de CO2/bicarbonato a la biotina. Este es un proceso dependiente de ATP. Una vez fijado el CO2 en la biotina, el brazo se mueve hacia el otro dominio catalítico El dominio transcarboxilasa cataliza la transferencia del carboxil de la biotina al aceptor final, que es el acetil-CoA, obteniéndose malonil-CoA.
El malonil-CoA es ya un intermediario comprometido en la vía de la síntesis de ácidos grasos, no tiene otros destinos alternativos. Tiene sentido entonces que la acetil-CoA carboxilasa esté muy regulada.
 Síntesis de ácidos grasos: Regulación de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) 1. Regulación alostérica: Los aciles CoA (productos finales) inhiben la acetil-CoA carboxilasa, se inhibe la síntesis cuando se acumula el producto. Además es activada por el citrato, que es el precursor.
Realmente hay 2 formas de la enzima, polimerizada y en monómeros. Funciona mejor en polímero. El citrato permite la polimerización, mientras que los ácidos grasos de cadena larga la dificultan.
2. Regulación covalente (fosforilación): Esta enzima tiene una regulación hormonal, de modo que puede estar inactiva (fosforilada) o activa (desfosforilada).
La AMPk (activada por baja carga energética como por ejemplo en ejercicio) y la PKA (activada por glucagón o adrenalina) la fosforilan, inhibiéndola.
La proteína fosfatasa 2A (activada por la insulina) la desfosforila y la activa.
3. Regulación trasnscripcional: La insulina promueve la expresión de los genes que sintetizan esta enzima.
En un buen estado energético se da la síntesis de ácidos grasos, de modo que para perder peso hay que evitar los picos de insulina que se producen por los azúcares. Una dieta rica en carbohidratos hace que se produzca insulina, de modo que se crea acetil-CoA que promueve la síntesis de ácidos grasos y su almacenamiento. Restringiendo la ingesta de carbohidratos se evitan los picos de insulina, en esto se basan las dietas. Es preferible tomar carbohidratos de alto índice glucémico por la mañana y de bajo índice glucémico por la noche.
16  Síntesis de ácidos grasos: La insulina promueve la expresión de genes lipogénicos  Síntesis de ácidos grasos: Formación del palmitato por la ácido graso sintasa La ácido graso sintasa cataliza la síntesis de palmitato, esta consta de 7 ciclos: En el primer ciclo, el malonil-CoA (3C) y acetil-CoA (2C) se condensan con la pérdida de una molécula de CO2.
En los siguientes 6 ciclos, entran 6 malonil-CoA, y salen 6 CO2.
Cada ciclo implica gasto de poder reductor en forma de 2 moléculas de NADPH.
Vemos que se van añadiendo carbonos de 2 en 2. Entran 3 y sale 1, 2 quedan fijados. Si no saliera el CO2 en cada ciclo, seríamos capaces de fijar CO2 como los autótrofos, pero no somos autótrofos, por eso el CO2 que se incorpora en una reacción sale en la siguiente.
17  Síntesis de ácidos grasos: Estructura de la ácido graso sintasa Es un dímero formado por 2 cadenas peptídicas de 250kD con varias actividades enzimáticas en cada cadena.
En el esquema se muestra solo una de las subunidades.
Los intermediarios están unidos covalentemente al grupo –SH de la proteína transportadora de aciles (ACP: acyl carrier protein), que es un dominio flexible de la ácido graso sintasa.
En la ácido graso sintasa todas las reacciones se dan en la misma cadena polipeptídica, cada dominio tiene una actividad diferente. Además tiene el brazo ACP, que tiene un sulfidrilo que va pasando la cadena creciente por los diferentes dominios. De este modo se gana velocidad y eficiencia. Es mejor tener las enzimas en el mismo sitio, el citosol es muy grande y las enzimas deben encontrar al sustrato si están separadas. Normalmente las enzimas se asocian y forman un túnel por donde pasa el sustrato.
La MAP kinasa, es un scaffold (andamio) proteico que mantiene proteínas unidas, se gana eficiencia.
Los inhibidores de esta enzima son útiles en tratamientos contra el cáncer. No se permite la síntesis de ácidos grasos en células tumorales que necesitan de ellos para proliferar.
 Síntesis de ácidos grasos: El dominio ACP del ácido graso sintasa es como la coenzima A La cadena ACP tiene un grupo parecido al acetil-CoA, 18 1. Reacción de cebado: El acetil-CoA se une a un grupo –SH de una Cys de la cetoacil-ACP sintasa (KS, la actividad condensadora).
La transferencia la cataliza la malonil/acetilCoA-ACP transferasa (MAT).
2. Entrada del primer malonil-CoA: El malonil-CoA se une al grupo –SH de la ACP.
La transferencia la cataliza la malonil/acetil-CoA-ACP transferasa (MAT).
3. Reacción de condensación: El acetil-CoA se condensa con los dos C del malonil-CoA, que se descarvoxila.
La condensación la cataliza la β-cetoacil-ACP sintasa (KS).
4. Reducción del grupo β-ceto: El NADPH reduce el Cβ del β-cetobutirilACP.
La reducción la cataliza la β cetoacil-ACP reductasa (KR).
19 5. Deshidratación del β-hidroxibutirilACP: La eliminación de OH en el β y de H en el α crea un doble enlace trans.
La deshidratación la cataliza la β-hidroxiacilACP deshidratasa (HD).
6. Reducción del doble enlace entre α y β: El NADPH es el dador de electrones.
La reducción la cataliza la enoil-ACP reductasa (ER).
7. Final de la primera secuencia de reacciones: Translocación del butiril desde el ACP hasta la Cys de la KS: La cadena en crecimiento deja libre el ACP para que pueda entrar un nuevo malonil-CoA.
La translocación la cataliza la malonil/acetilCoA-ACP transferasa (MAT).
8. Comienza un nuevo ciclo: Recarga de la ACP con un nuevo malonil-CoA: El carbonil de la cadena en crecimiento se condensa (ahora con 4 carbonos) con el Cβ del malonil, que se descarboxila.
En cada ciclo, los dos nuevos carbonos de la cadena creciente son los que van unidos al ACP (señalados con la flecha).
20  Las reacciones químicas de síntesis y oxidación de ácidos grasos son los mismos Las reacciones rojas (de la derecha) son las reacciones de oxidación, en verde (las de la izquierda) son las de síntesis. Si nos fijamos son exactamente las mismas pero en sentido opuesto.
 Síntesis del palmitato: Estequiometria y balance global Sintetizar un ácido graso de 16 átomos de carbono (como el palmitato) requiere 7 ATP y 14 NADH, es decir se requiere mucha energía. Cuando los niveles de ATP son bajos no interesa la síntesis de ácidos grasos.
Los pasos necesarios para la formación de palmitato son los siguientes: 21  Síntesis de ácidos grasos: Regulación de la síntesis de ácidos grasos en el hígado El citrato cuando sale de la mitocondria se escinde en oxalacetato y acetil-CoA, luego pasa a malonil-CoA.
La enzima que lleva a cabo la síntesis de ácidos grasos es una enzima grande que no tiene regulación, funciona simplemente por disponibilidad de sustrato.
La insulina favorece la formción de acetil-CoA y su carboxilación.
La AMPk se activa cuando hay un bajo estado energético en la célula.
El palmitoil-CoA si no se usa para esterificar gliceroles, inhibe el proceso, es una retroinhibición.
Si tomas carbohidratos en la dieta, tienes un alto contenido de glucosa en sangre, la insulina, que favorece la glucólisis y da acetil-CoA, favorece también la síntesis de ácidos grasos como modo de gastar ese acetil-CoA.
El malonil-CoA es un inhibidor del transporte de ácidos grasos a la mitocondria, ya que inhibe la carnitina acil transferasa 1. De este modo impide su uso, hacemos grasas pero además inhibimos su utilización, tiene sentido para evitar el ciclo fútil.
Tenemos problemas porque, por evolución, almacenamos nutrientes para tiempos de escasez, ahora no tenemos ese problema, de modo que seguimos almacenando grasas, pero no hay tiempo de escasez. El almacén excesivo de grasas es un problema, a más grasa, más patologías puedes padecer.
 Regulación coordinada de la síntesis y degradación de ácidos grasos.
22 Cuando la dieta proporciona una fuente abundante de carbohidratos como combustible, la oxidación de los ácidos grasos es innecesaria y, por lo tanto, es downregulated. Dos enzimas son fundamentales para la coordinación del metabolismo de los ácidos grasos: la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la primera enzima en la síntesis de ácidos grasos y la carnitina aciltransferasa 1, que limita el transporte de ácidos grasos a la matriz mitocondrial para la oxidación.
1. La ingestión de una comida rica en carbohidratos eleva el nivel de glucosa en sangre y, por lo tanto, activa la liberación de insulina.
2. La proteína fosfatasa dependiente de insulina desfosforila el ACC, activándola.
3. ACC cataliza la formación de malonil-CoA (el primer intermedio de la síntesis de ácidos grasos), y el 4. -malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa 1, impidiendo así la entrada de ácidos grasos en la matriz mitocondrial. Cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen entre las comidas, la liberación de 5. glucagón activa la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), que 6. fosforila e inactiva ACC. La concentración de malonil-CoA cae, la inhibición de la entrada de ácidos grasos en las mitocondrias se alivia y 7. los ácidos grasos entran en la matriz mitocondrial y 8. se convierten en el principal combustible. Dado que el glucagón también desencadena la movilización de ácidos grasos en el tejido adiposo, un suministro de ácidos grasos comienza a llegar a la sangre.
 Comparación de las vías de síntesis y degradación de ácidos grasos 23  Alargamiento e insaturación del palmitato Los ácidos grasos de cadena larga y las insaturaciones se generan a partir de palmitil-CoA.
  Alargamiento: El palmitato se puede alargar por adición de nuevas unidades de malonil-CoA.
Las reacciones tienen lugar en el retículo endoplasmático liso.
El portador de los aciles es el CoA en lugar del ACP.
La secuencia de reacciones es la misma que en la síntesis del palmitato (condensación, redución, deshidratación, reducción).
Insaturación: La introducción de insaturaciones (dobles enlaces CIS) en los carbonos 9, 6 y 5 de los ácidos grasos es catalizada por unos complejos enzimátios del retículo endoplasmático liso denominados acil.CoA desaturasas Δ9, Δ6 y Δ5.
Las desaturasas de mamíferos NO pueden introducier insaturaciones más allá del carbono 9 (entre C-9 y C-ω). Si vemos insaturaciones, por ejemplo del carbono 12, ese ácido graso es esencia, no podemos sintetizarlo nosotros, de modo que es incorporado por la dieta.
 Las acil-CoA desaturasas son oxidasas de función mixta Oxidan simultáneamente 2 sustratos y reducen una molécula de O2.
Las acil-CoA desaturasas catalizan reacciones especiales: se trata de introducir un doble enlace en un ácido graso (oxidación), pero la reacción consume poder reductor.
No es una contradicción: hay dos compuestos que se oxidan (ácido graso y NADPH) y un compuesto que se reduce (O2).
De modo que se necesita poder reductor (que es igual a energía) para producir dobles enlaces.
Cabe destacar que solo se pueden producir insaturaciones en los carbonos 9, 6, 5 y 4.
24  Rutas de síntesis de otros ácidos grasos Ácidos grasos esenciales y no esenciales.
Si se produce una insaturación en el C-12 del oleato, se produce linoleato, que es el aceite de oliva, esta no podemos hacerla nosotros, de modo que debe ser incorporado por la dieta. Es muy importante, ya que a partir de este se puede obtener ácido araquidónico, que es el precursor de las prostaglandinas.
Los ácidos grasos omega-6 indica que la última instauración está a 6 carbonos, podemos encontrar alimentos como por ejemplo la leche enriquecida con estos, son cardioprotectores.
A pesar de que la cadena crece de 2 en 2 átomos de carbono, añadimos moléculas con 3 átomos de carbono, uno más. Es un acetil-CoA carboxilado. Las insaturaciones se llevan a cabo en el REL.
Necesitamos la grasa y tenemos muchos tipos de ácidos grasos. El hígado es el principal órgano en la síntesis de ácidos grasos. Esta síntesis se lleva a cabo en el citosol de la célula. La insulina favorece la síntesis de ácidos grasos y estos tienen diferentes destinos. Si se necesita energía se oxida, pero también puede formar estructuras de tipo membranoso.
 Síntesis de triacilgliceroles: Esquema general La síntesis de triacilgliceroles consiste en la esterificación del glicerol. La síntesis transcurre de manera sucesiva, cada grupo alcohol se va esterificando progresivamente.
Casi todas las células pueden formar triacilgliceroles (TAGs), siempre que dispongan de ácidos grasos y de intermediarios glucolíticos. Los tejidos más activos referido a la síntesis de TAGs son el adiposo, el hígado, el intestino y el músculo. El adiposo es el almacén general de TAGs del organismo.
25    El hígado sintetiza la mayor parte de los ácidos grasos, pero para exportarlos a los otros tejidos en forma de lipoproteínas los debe transformar en TAGs.
El epitelio intestinal absorbe los ácidos grasos de la dieta, y los envía a la sangre en forma de quilimicrones después de convertirlos en TAGs.
El músculo es el tejdo más activo en la oxidación de ácidos grasos. Cuando la disponibilidad supera la utilización estos se almacenan en forma de TAGs en el citosol.
Si solo fuera como en esta imagen, sería fácil de hacer pero difícil de regular. Lo que interesa es coordinar el metabolismo. La síntesis deber estar coordinada con la insulina. Usamos por tanto glicerol 3-P que es un metabolito de la glucólisis, que es activada por la insulina, de modo que la síntesis de ácidos grasos se da cuando se da la glucólisis.
Hay 2 tejidos que hacen la síntesis de triacilgliceroles, el hígado y el tejido adiposo para almacenarlos.
Las grasas son digeridas en el tubo digestivo, las células intestinales hacen triacilgliceroles que van en plasma a los otros tejidos. El resto de tejidos no incorpora los triacilgliceroles, sino que cercanas a las células están unas lipasas que van cortando y lo que entra son los ácidos grasos, el glicerol se queda fuera. Así el triacilglicérido de la dieta no es el mismo que almacenamos, se rompiendo y formando.
El glicerol 3-P es el aceptor inicial de ácidos grasos durante la síntesis de triacilglicéridos. Este se puede formar a partir de la glucólisis, que es la principal manera. Adicionalmente, en el hígado también se puede formar a partir de glicerol (gracias a la glicerol quinasa).
26 A partit de glicerol 3-P, una aciltransferasa genra un glicerolfosfato con una sola esterificación con un ácido graso. Se forma así el ácido lisofosfatídico.
Cuando se esterifica con otro ácidos graso, se cre el ácido fosfatídico.
El liso fosfatídico, también puede venir de un fosfatídico (lisis).
Para el tercero actúa primero una fosfatasa, de modo que libera el fosfato y crea un diacilglicerol.
Si nos fijamos todo transcurre desde precursores que tienen un grupo fosfato, precursores de la glucólisis. Se introduce un paso extra que permite la regulación. Sin el glicerol 3-P no hay triacilglicérido.
Finalmente se añade otro ácido graso cuando ya ha salido el grupo fosfato.
Si queremos perder grasa lo mejor es evitar los picos de insulina, porque esta favorece la síntesis de ácidos grasos, ya que el adipocito crea triacilgliceroles y los almacena. Además la lipasa hormonadependiente, depende de la insulina, impide la movilización de la grasa.
Una buena dieta es aquella en la que si no haces suficiente ejercicio, no favoreces la insulina.
27  Regulación global de la síntesis de triacilgliceroles por insulina La insulina no sola estimula la síntesis de ácidos grasos; también la del glicerol 3-P, que proviene de la glucólisis. Este esquema global corresponde al hígado.
En el tejido adiposo, los ácidos grasos llegan como lipoproteínas (VLDL) procedentes del hígado, y su captación también está estimulada por la insulina.
En primer lugar tenemos que por una parte de los carbohidratos y proteínas de la dieta, a partir del catabolismo obtenemos acetil-CoA, que también puede provenir del catabolismo de las grasas. La insulina favorece el sentido de las flechas, de modo que se favorece la aparición de acetil-CoA.
Cuando tenemos mucho acetil-CoA, sale citrato al citosol favorecido por la insulina, y este se puede usar para la formación de triacilglicéridos, también favorecido por la insulina.
El exceso de energía lo usamos de reserva.
 Lípidos con función estructural La célula tiene muchos lípidos, algunos con función de señalización como PIP3, PIP2…, otros con función estructural, como los de membrana… Los fosfolípidos que forman la bicapa lipídica de la membrana dejan hacia el exterior sus extremos hidrofílicos, pero la parte apolar queda dentro. Todo lo que quiera entrar o salir de la célula debe a travesar esta membrana, de modo que bien deben ser moléculas muy hidrofóbicas o bien necesitan transportadores específicos, de modo que no es de extrañar que el 99% de los fármacos sean estructuras hidrofóbicas muy pequeñas, ya que de este modo pueden entrar en la célula sin problemas.
El colesterol es necesario para dar cierta rigidez a la membrana, van a formar también las lipids rafts.
28  Estructura de los fosfoglicéridos y esfingolípidos Los fosfoglicéridos son fosfolípidos y derivados, vienen el glicerol esterificado con 2 ácidos grasos en los carbonos 1 y 2 y en el carbono 3, una molécula polar como colina, serina. El carbono 1 suele ser saturado y el 2 insaturado, los dobles enlaces introducen un giro, ya que siempre son de tipo CIS.
Cuantos más ácidos grasos insatudos o más insaturaciones presenta una molécula, más “codos” tiene y más líquida es la sustancia que componen (lo que pasa con el aceite y la mantequilla).
Las esfingomielinas son el componente principal de la banda de mielina en los axones, que ayuda a la transmisión del impulsonervioso. Se parece mucho a los fosfolípidos, pero la diferencia es el grupo amida, el ácido graso no está esterificado. Tiene por tanto diferentes propiedades y funciones.
Para la síntesis de esfingolípidos necesitamos aminoácidos como la serina y ácido palmítico. Para la síntesis de los fosfolípidos necesitamos glicerol proveniente de la glucólisis.
La fosfatidilcolina y esfingomielina son dos de los principales contituyentes de las membranas biológicas. Tienen dimensiones y propiedades biofísicas similares pero mirándolas de cerca aparecen diferencias químicas.
 Fosfoglicéridos o glicerofosfolípidos: estructura general En el C1 hay un ácido graso saturado, en el C2 uno insaturado y en el C3 una molécula polar (cabeza polar).
 Esfingolípidos: estructura general En el carbono 2 tenemos una amida. En realidad tendríamos como 2 ácidos grasos, el amarillo y el rosa de 18 carbonos.
En el carbono 1 tenemos un grupo polar. El carbono 3 realmente es una continuación de la estructura.
29  Fosfoglicéridos o glicerofosfolípidos Si no hay nada donde pone la X, se denomia ácido fosfatídico, en cambio si sustutuímos la X por uno de los grupos de la tabla adquiere un nuevo nombre.
Siempre lleva el prefijo fosfatidil- y luego el nombre de lo que le hemos añadido al grupo polar.
La fosfatidilcolina es la lecitina de soja, la encontramos en la yema de huevo, baja los niveles de colesterol. La enzima PI3k introduce un P en el C3 del inositol.
Podemos añadir incluso un glicerol con ácidos grasos, formando así la cardiolipina, que está en la mitocondria, está muy estudiada debido a que existen numerosas patologías mitocondriales.
 Esfingolípidos La ceramida es el precursor de los esfingolípidos. Esta es muy importante, ya que un aumento de ella induce la apoptosis. En función de lo que introduzcamos en el grupo polar se forman los grupos de la tabla.
Son muy importantes en el tejido nervioso, en la sistancia blanca. Un fallo en la introducción de los azúcares, que siempre se hace en el mismo orden, puede dar lugar a problemas mentales.
30  La síntesis de glicerofosfolípidos comparte muchas reacciones con la síntesis de triacilgliceroles El ácido fosfatídico s un intermediario común a amabas rutas. Pero la regulación es totalmente diferente. En el caso de fosfoglicéridos, no tiene relación con el estado nutricional sino con el ciclo celular.
A partir del glicerol 3-P generamos ácido fosfatídico al añadirle 2 ácidos grasos.
Los destinos son diferentes, si pierde el fosfato y se le introduce un ácido graso, pasa a ser un triacilglicérido, pero si al fosfato se le introduce un grupo polar, da lugar a un fosfolípido.
 Dos estrategias glicerofosfolípidos de síntesis de Una de estas dor partes se activa con CT en el proceso de síntesis del fosfoglicérido. ¿Cuál? Depende del fosfoglicérido formado.
31  Síntesis de glicerofosfolípidos Por una parte podemos activar con dos enlaces de alta energía el ácido graso del carbono 3. De este modo el grupo alcohol de la cabeza polar lanza un ataque nucleofílico sobre el grupo fosfato. De este modo queda enlazado. Esto cuesta 2 enlaces de alta energía. Este se da con el fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, cardiolipina y fosfatidilserina.
Otro mecanismo es activar el grupo polar. Pasa lo mismo de antes salvo que ahora reacciona la citosina con el grupo polar. En este caso es el alcohol del diacilglicerol el que lanza el ataque nucleofílico. Esto se da con la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina.
Las 2 estrategias generan la síntesis de glicerofosfolípidos. En los dos casos el CDP aporta el grupo fosfato del enlace fosfodiéster.
Los ataques nucleofílicos son dirigidos por aquellos átomos que tienen alta densidad electrónica hacia otro que está falto de electrones, como ocurre con el P del grupo fosfato. A pesar de que comparte electrones, estos están más cerca del O, lo que le causa una deficiencia de electrones.
 Degradación de fosfoglicéridos: Fosfolipasas La degradación de fosfoglicéridos no genera energía, sino mediadores intra- e intercelulares.
La acción combinada de fosfolipasas A y acil-CoA transferasas permite “remodelar” los fosfoglicéridos.
    La fosfolipasa A1 rompe el enlace éster del primer ácido graso.
La fosfolipasa A2 rompe el enlace éster del segundo ácido graso.
La fosfolipasa C rompe antes del grupo fosfato.
La fosfolipasa D rompe después del fosfato, de modo que solo libera la cabeza polar.
32  Generación de icosanoides: ciclooxigenasa y lipooxigenasa Cierta población de fosfolípidos de membrana en el carbono 2 tiene ácido araquidónico. La fosfolipasa A2 lo libera y es el precursor de las prostaglandinas, tromboxanos, leukotrienos..
La ciclooxigensa introduce 2 O en el ácido araquidónico, de manera que da lugar aun ión peróxido, que es un elemento muy reactivo. Los dos O unidos son epópsido, y tienen una vida media muy corta. Rápidamente el peróxido pasa a alcohol.
Las prostaglandinas median muchos procesos, la COX tiene actividad peroxidasa, de modo que permite pasar el peróxido a alcohol. Las prostaglandinas son retroactivadores de cox.
Las prostaglandinas son precursores de la inframación, el dolor, la temperatura. Controlando las prostaglandinas inhibes todo esto.
Las aspirinas, el ibuprofeno… son inhibidores de la cox, de modo que como no se crean prostaglandinas son antiinflamatorios, antipiréticas e inhibidores del dolor.
El paracetamol no es un inhibidor de la cox directamente, de modo que es antipirético pero no antiinflamatorio. Baja la fiebre pero no la inflamación.
El paracetamol no es un inhibidor de la cox directamente, la prostaglaidina es retroactivaor, Cox 1 está en todos los sitios, es ubicua, pero cox 2 solo está en las zonas donde hay inflamación, esta última no es inhibida por el paracetamol.
33 Son antiinflamatorios no esteroideos otros fármacos que inhiben directamente la generación de la fosfolipasa A2, como los corticoides, así que impiden la liberación de ácido araquidónico. Son fármacos muy potentes, pero el problema está en que activan receptores nucleares y cambian la expresión génica, por eso no se recetan más de 1 mes o 6 semanas. También afectan a la función renal y ocasionan retención de líquidos.
Los tromboxanos median en la formación del trombo en los coágulos.
Los leukotrienos intervienen en la contracción del músculo liso (asma).
Con los tromboxanos, si tomas más dosis de la adecuada, reduces la inflamación, pero tendrás problemas a la hora de cerrar heridas.
En todos los fármacos existe la venta terapéutica, nunca activas o inhibes el 100%. A las personas que han sfrido un hiptus se les suministra aspirinas en baja dosis, para que reduzca el tamaño del trombo, pero hay que tener presenta que las prostaglandinas y demás son necesarias.
 Síntesis de esfingolípidos La síntesis de esfingolípidos se inicia con la serinpalmitoil trasnferasa. Después de una serie de reacciones tienes ceramida, que da lugar a compuestos.
Los esfingolípidos vienen de la condensación de ácidos grasos y aminoácidos.
A partir de ceramidas se crean compuestos como los que vemos en el cuadro.
34  Estructura del colesterol El colesterol es un componente de las membranas de las células animales. También es precursor de ácidos biliares y hormonas.
El colesterol nos diferencia de las plantas, ya que en estas hay otros esteroles (fitoesteroles) pero no colesterol.
El colesterol no se degrada, no tiene función energética. Es necesario para dar rigidez a las membranas y para permitir la señalización.
El colesterol tiene 27 carbonos, está hecho de subunidades de 5 carbonos que van sumándose, 5, 10, 15. Luego se unen dos subunidades de 15 y por último se le quitan 3 carbonos.
Otro destino del acetil-CoA es la síntesis de un lípido complejo como el colesterol. El colesterol es una molécula muy hidrofóbica, pero con un grupo polar (cabeza polar). Cuando se forman gotas lipídicas, la parte hidrofóbica queda hacia adentro y el extremo con el –OH hacia afuera.
Si bien este extremo puede esterificarse con un ácido graso. Estos ésteres de hacen para almacenarlo, porque así es completamente hidrofóbico, y cuanto más hidrofóbica sea una molécula, mejor se almacena.
Cuando el colesterol se sitúa en la membrana plasmática, el –OH se encuentra expuesto al exterior. En las membranas, el colesterol es más abundante en las balsas lipídicas, donde se encuentran los receptores tirosina quinasa… Nunca se deben ver las membranas como homogéneas, son heterogéneas ya que tienen diferentes dominios.
El colesterol es sintetizado por animales, las plantas sintetizan fitoesteroles, pero son tan parecidos que algunos pueden competir con el colesterol, de este modo son un mecanismo para reducir los niveles de colesterol en el organismo.
Los alimentos funcionales son aquellos que además de alimentar favorecen alguna función, como por ejemplo Danacol. Este tiene fitoesteroles que impiden la reabsorción del colesterol.
35  Absorción del colesterol en la dieta El colesterol y los ácidos grasos generados por digestión de grasas forman micelas en el intestino.
Los fitoesteroles (esteroles vegetales) tienen más tendencia que el colesterol para incorporarse a las micelas que internalizan los enterocitos.
La presencia de fitoesteroles en el intestino disminuye la absorción de colesterol.
Las micelas ricas en colesterol entran mediante ek transportador NP1L1, que se puede inhibir con EZETIMIBA.
El colesterol sale al torrente sanguíneo en los quilomicrones.
La digestión de los carbohidratos empieza con la amilasa salivar en la boca, mientras que la digestión de las grasas empieza en el intestino gracias a los ácidos y sales biliares secretados por el hígado y las lipasas secretadas por el páncreas. Los ácidos grasos forman micelas, transportadas al interior del organismo por el trasportador NP1L1.
A partir de estas micelas se vuelve a sintetizar lo que teníamos, y se empaqueta en quilomicrones que llevan ácidos grasos complejos con la parte polar hacia afuera.
Las células que rodean la luz del intestino tienen APOB48, toda partícula con esta viene de la digestión, como las micelas.
Cuando el quilomicrón pasa un tiempo en el torrente sanguíneo, empiezan a romperse los triacilglicéridos, hasta que acaba muriendo en el hígado.
 Síntesis del colesterol: Características generales El colesterol es una molécula grande y cara de fabricar, pero es necesaria, de modo que o bien se sintetiza o bien se incorpora de la dieta, pero al ser tan cara su síntesis, es preferible su incorporación.
La síntesis de colesterol tiene lugar principalmente en el hígado. Es el único órgano capaz de secretarlo, así que envía el colesterol al resto de tejidos mediantes lipoproteínas similares a los quilomicrones, las VLDL.
Esta síntesis tiene lugar en el citosol, para luego acabar en el retículo endoplasmático liso, donde se acaban de procesar los lípidos.
El precursor es el acetil-CoA y requiere de poder reductor en forma de NADPH.
36 El proceso de síntesis tiene lugar en 4 etapas:     Formación de mevalonato (regulación): 6C Formación del isopreno activado (monómero): 5C Formación del escualeno (polímero lineal): 30C Formación del colesterol (polímero cíclico): 27C Partimos del acetato y damos lugar a un isopreno bifosforilado, de modo que se gastan 2 enlaces de alta energía. De aquí se pasa al escualeno, de 30 carbonos, que viene de la unión de 6 isoprenos.
Una vez tenemos los 30 carbonos, se crea un hepóxido, que es muy reactivo y nucleofílico, que es capaz de arrastrar electrones. Crea un corrimiento de electrones para formar el anillo de tipo escualeno, que tiene simplemente una cabeza polar, que es el –OH.
Esta síntesis es inhibida si hay disponibilidad de colesterol en la dieta.
Una dieta rica en colesterol tiene esta ruta inhibida. Las acciones farmacológicas de reducción de colesterol no tienen sentido si no se reduce el colesterol de la dieta.
 Síntesis de colesterol: Formación de mevalonato Si vemos, la condensación del acetoato es un cuerpo cetónico, hasta el β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA es la síntesis de cuerpos cetónicos.
El primer paso, el de la tiolasa es inverso a uno de la β-oxidación.
Si en vez de la liasa, después del (HMG-CoA), actúa la reductasa, se crea el mevalonato, que es el precursor de los 5 carbonos para la síntesis.
Todo lo que pasa en la síntesis de colesterol está relacionado con la reductasa, que es la única enzima que está regulada de toda la ruta.
La HMG-CoA reductasa está bajo control muy estricto: 1. Regulación transcripcional:  Colesterol: El colesterol inhibe la transcripción del gen de la HMG-CoA reductasa, así, en ausencia de colesterol se transcribe el gen y se activa la ruta de síntesis.
37 2. Regulación covalente:  Glucagón y baja carga energética: Inhiben debido a la fosforilación de PKA y AMPK.
 Insulina: Activa la desfosforilación por PP2A.
3. Regulación de su degradación:  Colesterol: El colesterol activa la ubiquitinización de la enzima y su degradación en el proteosoma.
Cuando estamos en ayuno, se secreta glucagón que indica falta de energía, de modo que el organismo no va a sintetizar lípidos complejos. La síntesis de colesterol, está relacionada con el mismo estado nutricional que la síntesis de lípidos.
Si lo que las células incorporan de la dieta es suficiente, se inhibe la síntesis, porque es muy cara energéticamente.
La hipercolesterolemia no se puede controlar solo disminuyendo la ingesta de colesterol, porque se induce la sínteis endógena.
 Síntesis de colesterol: El punto de regulación principal es muy al principio de la ruta La reductasa está en el REL, con el centro activo hacia el citosol.
La HMG-CoA reductasa es una proteína integral de membrana del RE.
38  Regulación de la expresión de la HMG-CoA reductasa La expresión del gen de la HMG-CoA reductasa está regulada por el factor de transcripción SREBP (sterol regulatory element binding protein).
Cuando el nivel de colesterol es alto, SREBP está inactivo unido a SCAP, que es una proteasa, de momento inactiva, (SREBP cleavaga activating protein; sensor de colesterol) a la membrana del retículo endoplasmático. El gen de la reductasa no se trasncribe.
Cuando el nivel de colesterol baja, es decir, se necesita la síntesis de colesterol, SREBP padece proteólisis parcial y su parte N-ter va al núcleo donde se una a la secuencia SER (sterol regulatory element) en el extremo 5’ del gen y este se transcribe.
SCREB reside en la membrana del retículo, unida a SCAP y en este estado es inactiva. Cuando disminuyen los niveles de esteroles, el complejo SREBP-SCAP migra al aparato de Golgi, donde SREB es cortada por dos proteasas que liberan el extremo N-ter de SREBP. Este fragmento migra al núcleo, donde activa la transcripción de genes con secuencias SER (regulados por esteroles, entre ellos HMG-CoA reductasa).
Los factores de transcripción, para regular la transcripción, necesitan estar en el núcleo. Un mecanismo para que no se dé la transcripción es secuestrar el factor en el citosol o en algún orgánulo. Pero en ocasiones el mecanismo es mucho más complejo.
Una misma proteína puede hacer una función u otra en función de dónde y con quién esté.
La célula necesita responder rápidamente a cambios de fuera para que pueda sobrevivir en contextos diferentes.
39  Fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis de colesterol Desde los años 60-70 se sabe que niveles elevados de colesterol en el organismo causa riesgo de enfermedades coronarias. Todavía en países occidentales la principal causa de muerte es por enfermedades coronarias, sobre todo en hombres de entre 45 y 55 años. Pero hoy en día existen buenos fármacos que disminuyen el riesgo de enfermedades coronarias.
En una dieta restrictiva de colesterol en la que no se toman huevos carne… se continúan teniendo niveles altos de colesterol por la síntesis endógena. Pero existen inhibidores de la síntesis endógena de colesterol.
Las estatinas son inhibidores de la síntesis endógena de colesterol, son los medicamentos más recetados.
Las estatinas tienen una estructura similar al mevalonato, se parecen al sustrato de la reductasa, de modo que van a ser reconocidas por el centro activo de la reductasa, son inhibidores competitivos (se une a la enzima pero esta no es capaz de procesarlo debido al grupo hidrofóbico).
Ejemplo: La lovastatina es un fármaco en forma inactiva, es una lactona = éster cíclico. En el organismo, la lactona se hidroliza a ácido mevinolínico: inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa. Este es el fármaco más vendido de la historia, 15.000 millones de dólares en EEUU.
La atorvasatina es la que mejor funciona, la constante de inhibición es muy baja, de modo son muy eficaces.
Lo que realmente funciona es el dieta de colesterol e inhibir la síntesis, pero este paso solo se da para tratar niveles muy elevados, ya que requiere tomar este medicamento diariamente, para niveles no demasiado altos se siguen otras estrategias: Danacol, resinas, lecitina de soja… 40 La atorvastatina es un profármaco, es decir que funciona realmente cuando ha sido metabolizado. En un principio es una lactona, pero al ser metabolizado en el hígado, se corta el ciclo y se hace más parecido a su competidor.
También existen medicamentos al contrario, que sobre el papel parece que funcionan, pero al metabolizarlo adoptan otra estructura que los hace inservibles.
La primera estatina purificada de un hongo, se llamaba compactina y se descubrió en 1976.
Existen 2 métodos para tratar de encontrar un fármaco:   Farmacología directa: Tengo un problema, el colesterol, que es sintetizado por tal enzima y quiero inhibir esta proteína, de modo que diseño y creo una determinada molécula que me sirva.
Farmacología indirecta: Pruebo con todas las moléculas que tenemos, a ver si alguna inhibe lo que me interesa. También se puede hacer con proteínas vegetales, de hongos o si ves que una determinada población tiene bajos niveles de colesterol investigar por qué pasa y aplicarlo… Los primeros fármacos fueron por farmacología inversa (la aspirina viene de la hoja de sauce).
Para que un fármaco funcione, puede ser que el compuesto se active al pasar por el hígado, pero se puede modificar, por ejemplo se han creado estatinas específicas que ya no hace falta que sean metabolizadas para que sean eficaces, o para que no se eliminen tan rápido, para que sea más potente… 41  Formación de ésteres de colesterol El colesterol puede estar formando parte de las membranas o puede estar almacenado, pero para esto último no hay gotas de colesterol, sino de ésteres de colesterol.
 Intracelular Se puede catalizar la esterificación del –OH, la ACAT es una enzima citosólica que transfiere un grupo acilo (cualquiera) al colesterol.
El ácido graso que se le incorpora proviene del acil-CoA.
La ACAT es una enzima que se encuentra en todas las células del organismo (aquí no incluimos plaquetas, glóbulos rojos…) La ACAT hepática permite la incorporación de colesterol a partículas lipoproteícas que serán exportadas por el hígado.
La ACAT de tejidos no hepáticos permite el almacenamiento intracelular de colesterol en forma de gotas.
 Extracelular Hay otra enzima capaz de esterificar el colesterol, la LDL y HDL que van en el plasma.
En este caso no vale cualquier ácido graso, solo vale lecitina de soja (= acetilcolina).
Las HDL esterifican el colesterol y lo llevan al hígado. Que acabe en el hígado es bueno, porque este es capaz de excretarlo, necesita como cofactor la fosfatidilcolina.
La lecitina de soja baja los niveles de colesterol porque aumenta la actividad de la LCAT, que lleva el colesterol del tejido periférico al hígado.
42  Derivados del colesterol: Hormonas esteroideas El colesterol no solo se esterifica, sino que es el precursor de hormonas esteroideas como el cortisol, aldosterona, testosterona, progesterona, calcitriol, estradiol.
Las hormonas esteroideas son bien corticoides o bien hormonas sexuales.
 Derivados del colesterol: Ácidos biliares El colesterol es precursor de sales y ácidos biliares que se usan en la digestión de lípidos. Se caracterizan por tener varios –OH y un grupo carboxilo.
Se sintetizan en el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se vierten al duodeno junto con una pequeña cantidad de colesterol en la bilis, son la única forma de eliminación de colesterol.
43  Función de los ácidos biliares El ácido cólico es una molécula bastante plana, que presenta todos sus grupos polares hacia la misma cara. De este modo posee una cara hidrofóbica y otra hidrofílica. Gracias a ello pueden envolver los triacilgliceroles por la cara hidrofóbica.
Son potentes detergentes y permiten la emulsión de las grasas y el colesterol en el intestino.
Aumentan la superficie de interacción entre la fase acuosa, donde se encuentra la lipasa, y los triacilglicéridos.
Son compuestos anfipáticos. Algo parecido hace la APOB48, que tiene una cara hidrofílica que da al exterior, necesita siempre esta misma estructura anfipática.
 Eliminación del colesterol: Circulación enterohepática de las sales biliares Mediante la bilis se eliminan sales y ácidos biliares además de colesterol (poco) porque tenemos detergentes.
Cuando empieza la digestión ay poco a poco una secreción de bilis a la luz del intestino, que interviene en la digestión de las grasas.
Si hay mucho colesterol y pocas sales y ácidos biliares, el colesterol precipita, hace un cálculo muy doloroso porque se deposita en los conductos biliares. Esto puede terminar en la extirpación de la vesícula biliar. Estas personas tendrán problemas para metabolizar alimentos ricos en grasas, pero toman unas pastillas con detergentes para hacer bien la digestión.
Como cuesta tanto tiempo y energía hacer la síntesis de colesterol, no lo degradamos, sino que lo podemos reciclar. A pesar de eliminar un porcentaje en la bilis, el 95% de esas sales se vuelven a absorber en el íleon. Si cada día se secretan 20-30 g, solo 0.8 se excretan, el resto es reabsrvido.
44 Lo que hace Danacol, al ser rico en fitoestroles, es inhibir la reabsorción, así se elimina más colesterol porque no lo reabsorbes. Los fitoesteroles son inhibidores competitivos del transportador que lo vuelve a incorporar.
La ingestión de fitoesteroles disminuye tanto la absorción de colesterol de la dieta como la recirculación de las sales biliares.
La ingestión de resinas catiónicas que fijan las sales biliares (colestiramina, colestipol) disminuyen su absorción intestinal, facilitando la eliminación de colesterol en las heces.
 Lipoproteínas plasmáticas Tenemos un problema en el transporte de grasa en el organismo, porque los fluidos son polares y los lípidos apolares, para ello tenemos las lipoproteínas.
Las lipoproteínas plasmáyicas son agregados moleculares (apolipoproteínas + lípidos). Se sintetizan en el intestino (quilomicornes) y en el hígado (VLDL). Se nombran según su densidad.
Transportan triacilgliceroles, colesterol, ésteres de colesterol, fosfolípidos.
Cuanta más proporción de grasa contenga la partícula lipoproteica, menos densidad tendrá; cuanta más proteína, mayor densidad.
Los quilomicrones y VLDL transportan principalmente triacilglicéridos, mientras que los derivados de la VLDL, como las de media densidad y LDL están especializadas en el trasporte de colesterol.
Las HDL tienen mayor proporción proteica.
45 Cuando hablamos de colesterol malo, estamos hablando del LDL, mientras que el bueno es el HDL. Port lo tanto queremos que la concentración de LDL en plasma sea baja y la HDL alta.
A pesar de que clasificamos las partículas según su densidad, realmente es un metabolismo dinámico, por ello hablamos de rango de densidades. Porque unas partículas van transformándose en otras de manera dinámica, pero nosotros intentamos clasificarlas.
Las VDL, fabricadas por el hígado, tienen apo B-100, esta tiene 2 caras, es una molécula anfipática. La parte hidrofóbica sirve para rodear los lípidos, mientras que la hidrofílica está expuesta al exterior. Las apo B-48 también tiene dos caras, pero las células intestinales no son capaces de sintetizar la proteína completa.
Las VLDL poco a poco pierden triacilglicéridos y ganan ésteres de colesterol, así se van convirtiendo en IDL. Si finalmente tienen más colesterol que triacilglicéridos se les llama LDL.
Nosotros las clasificamos directamente, pero realmente la transformación ocurre de manera escalonada.
Las HDL son el reservorio de proteínas. Apenas transportan lípidos. Pueden captar colesterol de la periferia y llevarlo al hígado. Por eso las HDL están asociadas al colesterol bueno, porque lo llevan al hígado, que es el único órgano capaz de eliminarlo. Además son capaces de pasar proteínas a otras moléculas.
Apo- quiere decir que es la parte proteica de la lipoproteína y tenemos Apo A, B, C…  Principales apolipoproteínas de acuerdo con sus funciones: A) Función estructural:  Apo B-48: Lipoproteína de origen intestinal. (QM y QM rom). Las células del intestino, por splicing alternativo solo son capaces de sintetizar una parte de la apo B.
 Apo B-100: Lipoproteínas de origen hepático. (VLDL, IDL y LDL). Las células hepáticas sí son capaces de sintetizar la apo B entera (100%).
B) Función de modulación de enzimas:  Apo C-II: Estimulación de la lipoproteína lipasa (QM y VLDL). Funciona como cofactor de la lipoproteína lipasa, que rompe los triacilgliceroles en glicerol y ácidos grasos.
Solo estos últimos son incorporados por la célula. En los adipocitos está la lipasa hormona dependiente, mientras que la otra es vascular.
 Apo A-I: Estimulación de la LCAT: lecitina-colesterol acil transferasa (HDL). La LCAT esterifica el colesterol. Viaja con las HDL, esta va barriendo el colesterol de los tejidos periféricos y lo lleva al hígado, que lo usa para sintetizar ácidos y sales biliares.
46 C) Función de reconocimiento por receptores – endocitosis:  Apo B-100: Unión al receptor de LDL, a muchos tejidos (LDL). Las células las internalizan porque reconocen el apo B-100. Las LDL transportan el colesterol a los tejidos, las células necesitan colesterol, por eso tiene apo B-100, para que puedan ser reconocidas.
 Apo E: Unión a receptores de apo E, principalmente en el hígado (QM rom, IDL, HDL).
Todo lo que tenga apo E acaba muriendo en el hígado. Las LDL no tienen apo E, de modo que no van al hígado, sino que se quedan en el plasma, se oxidan y dan lugar a una placa de ateroma.
 Transporte de lípidos en sangre: Visión general Muchos lípidos se transportan en sangre como lipoproteínas, de las cuales hay diferentes tipos, con diferente composición lipídica y proteica y con diferentes funciones.
Los lípidos de la dieta se transportan en quilomicrones. La mayor parte de los triacilglicéridos se liberan por la lipoproteína lipasa de los capilares del tejido adiposo y muscular. Los remanentes de quilomicrones, que contienen principalmente colesterol, se incorporan al hígado.
Los triacilglicéridos y el colesterol endógeno, que son principalmente de síntesis hepática, se exportan a la sangre en VLDL, que pierden triglicéridos en los capilares de los tejidos adiposo y muscular por acción de la lipoproteína lipasa. Las VLDL, después de perder triglicéridos y algunas lipoproteínas, se convierten gradualmente en LDL, ricas en colesterol. Las LDL se internalizan en tejidos extrahepáticos o vuelven al hígado. El hígado capta LDL, remanentes de VLDL (denominados IDL) y remanentes de quilomicrones.
El colesterol de los tejidos extrahepáticos se transporta al hígado en las HDL. Parte de este colesterol se convierte en sales biliares como un pasa previo a su eliminación fecal.
47  Descarga del contenido de los quilomicrones por acción de la lipoproteína lipasa del endotelio vascular: Requerimiento de apo C-II La lipasa del endotelio vascular, lipoproteína lipasa, que tiene el centro activo orientado a la luz del capilar, necesita el cofactor apo C-II.
Con este, la lipasa se activa e hidroliza los triglicéridos. El glicerol es un polialcohol, es decir, una molécula polar y soluble en el plasma, de modo que viaja al hígado donde es capaz de pasar a glicerol 3-P, que es un intermediario de la glucólisis y gluconeogénesis, de modo que se usará en una u otra ruta según las necesidades del organismo. Los ácidos grasos son incorporados a los tejidos.
 Transporte de lípidos en sangre: Lípidos exógenos: quilomicrones Nosotros ingerimos triacilglicéridos, que son degradados para que puedan ser absorbidos por los enterocitos. Estos, lo vuelven a fabricar, de modo que secretan quilomicrones ricos en triacilglicéridos procedente de lípidos de la dieta (exógenos). Como vienen de las células intestinales, tendrán apo B48.
Las HDL le ceden proteínas como la apo E o la apo C-II.
A medida que pasa por los vasos sanguíneos, la lipasa va cortando los triacilgliceroles gracias a la presencia de apo C-II. Llega un momento que como lleva tanto tiempo en los vasos, muchas lipasas han actuado y tienen menos TAG, de modo que la partícula se hace más pequeña, y en este momento apo E empieza a ser más relevante.
Cuando es lo suficientemente pequeña, apo E es reconocida por el hígado y el remanente del quilomicrón (que es lo que ha quedado después de perder los ácidos grasos) se internaliza en las células hepáticas.
La deficiencia de apo C-II causa en aumento en la sangre de TAG y quilomicrones. Es una deficiencia muy severa, su ausencia es incompatible con la vida.
48  Transporte de lípidos en sangre: Lípidos endógenos: VLDL, IDL, LDL Una vez que el hígado incorpora el remanente, lo suma a su metabolismo.
El hígado secreta ahora proteínas ricas el TAG (VLDL), que contienen principalmente lípidos de síntesis endógena. Esta, al igual que el quilomicrón, acepta del HDL proteínas como la apo C-II y la apo E.
A medida que va pasando por los capilares, se van degradando triacilgliceroles (las VLDL llevan lípidos del hígado a los tejidos). Cuanto más tiempo pasa en el plasma más triacilgliceroles pierde, de modo que se hace más presente el colesterol, además este lo puede ir ganando de otras lipoproteínas, gracias a proteínas específicas que permiten el intercambio de colesteroles.
Los remanentes de las VLDL, son las LDL, pero antes que estas se formaron las IDL.
Las LDL son importantes porque han perdido apo E pero tienen colesterol y apo B-100, de modo que ya no van al hígado a morir, mueren en otros tejidos.
La mayoría de las células reconoce el LDL, incluido el hígado.
 Transporte de lípidos en sangre: Captación de LDL por los tejidos: La apo B-100 es reconocida por receptores Las células tienen una serie de proteínas que actúan que receptores de las LDL, una vez reconocidas, se forma una vesícula, se invagina la membrana y se incorpora a la célula. Pasará a endosomas y lisosomas donde se degradan las proteínas que la forman y queda solo el colesterol en forma de ésteres (como se transporta).
La síntesis de colesterol es compleja y cara, una célula siempre prefiere captarlo de fuera que sintetizarlo. Así las células lo van captando y finalmente los niveles de colesterol celulares crecen. Este colesterol acaba en las membranas o en almacenamiento (en forma de ésteres de colesterol), la aciltransferasa (ACAT) los estrifica.
49 En los tejidos extrahepáticos el colesterol activa su almacenamiento, estimulando la ACAT. El colesterol también inhibe su síntesis (H-CoA reductasa) y la de nueves receptores de LDL.
Esto ocurre solo si la célula tiene niveles altos de colesterol, pero ¿qué ocurriría si todas las células del organismo tienen colesterol? La síntesis de receptores estaría paralizada, de modo que las partículas LDL se harían viejas en el plasma sanguíneo, y a medida que esto ocurre, los residuos de lisina de la apo B-100 se van oxidando. Las LDL atraviesan las paredes de las arterias hasta la capa de músculo liso.
Estas lisinas son reconocidas por los macrófagos, los cuales en el ambiente adecuado los incorporan y tenemos como resultado macrófagos con elevados niveles de grasa, también llamados espumantes. Estos macrófagos acaban precipitando, y con una serie de factores, comienzan a sedimentar entre la túnica media del endotelio y las células musculares.
Al precipitar se va ocluyendo el vaso sanguíneo, esto da lugar a una placa de ateroma, que da lugar a la aterosclerosis.
Si los niveles de colesterol son elevados, las LDL pasan más tiempo en el plasma y la posibilidad de que se forme un ateroma es alto. El LDL se considera malo por eso, pero es necesario, si no el colesterol no llegaría a las células.
Cuanto más LDL en plasma, más probabilidades existen de que se forme una placa de ateroma.
Las dislipemias son enfermedades relacionadas con los lípidos Todo esto se da por el ambiente oxidativo, de modo que para prevenir el ateroma los antioxidantes como la vitamina E minimizan esta oxidación y reducen los riesgos.
Esto es de manera muy simplificada, hay numeroso elementos que entran en juego en todo este proceso.
50  Transporte de lípidos en sangre: Transporte inverso de colesterol: HDL y LCAT Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas, densas y numerosas del plasma. Son el reservorio de apolipoproteínas en el plasma. Su función consiste en captar, esterificar y transferir al hígado colesterol procedente de los tejidos y también de otras lipoproteínas.
Las HDL tienen forma discoidal (contiene apo A-I y fosfatidilconila (lecina)), pero a medida que va captando lípidos se denomina HDL madura y esta es esférica debido a su alto contenido es ésteres de colesterol en su interior, contiene apo A-I, apo C-II y apo E. es reconocida por receptores hepáticos, por ello se le conoce como colesterol bueno.
La LCAT es capaz de esterificar el colestrol de las membranas y tejidos periféricos y lo introducen en las HDL, que lo retrotransportan al hígado. Es como el coche escoba.
Las LDL no hay que tenrlas muy altas pero las HDL sí.
El límite actualmente está en 200, y lo bajan cada cierto tiempo. No solo sirve ver el nivel total de colesterol en sangre, hay que ver cuál de los dos es que hace que lo tengas alto, porque si es el HDL estás cardioprotejido.
51  El colesterol “bueno” y el colesterol “malo” La gráfica tiene 3 ejes. Vemos que el riesgo mínimo es que tienes al HDL alto y el LDL bajo. Si tienes el HDL alto y sube el LDL, el riesgo solo se incremente mínimamente, pero a medida que se disminuye el HDL el riesgo aumenta considerablemente Hacer deporte sube el HDL. El Danacol funciona bien, pero te baja poco el nivel total, lo que hace es subir el HDL.
El metabolismo del colesterol es dinámico y requiere un control muy riguroso.
Valores normales (mg/100ml): Colesterol total → Mujeres: 157-167; Hombres: 150-174 HDL → Mujeres: 52-55; Hombres: 45 LDL → Mujeres 100-106; Hombres: 97-116 Con la edad, el colesterol total aumenta y el ligado al HDL suele disminuir.
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