bq biosintesis de aminoacidos (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2014
Páginas 10
Fecha de subida 06/11/2014
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1 Síntesis de aminoácidos Hay aminoácidos esenciales que no podemos sintetizar, por eso se llaman esenciales y tienen que ser ingeridos por la dieta. El esqueleto carbonado se puede sintetizar a través de intermediarios de tres vías principales: glucolisis (3fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato), vía de las pentosas fosfato (eritrosa 4 fosfto, ribosa 5 fosfato) o ciclo de Krebs (alfa cetoglutarato y oxoalacetato). El amonio siempre será aportado por el glutamato o glutamina a través de una reacción de transaminación.
La síntesis tiene que estar muy bien regulada, solo se sintetizan cuando hacen falta. La síntesis está regulada a través de la glutamina sintetasa, una de las enzimas que cede el grupo amonio del glutamato a la glutamina. Hay muchos compuestos capaces de inhibirla (es una enzima alostérica), cada uno inhibe parcialmente, por lo que cuantos más productos haya más eficaz será la inhibición.
Biosíntesis de compuestos nitrogenados Se necesita nitrógeno para que todos los ciclos anteriores que hemos visto, el cual se obtiene de la siguiente manera. Hemos visto que el nitrógeno se obtiene a partir del amino de nucleótidos o aminoácidos de organismos que comemos. El nitrógeno se encuentra en la atmosfera y puede ser fijado por organismos que lo incorporan en forma de amonio (bacterias nitrificantes), y el amonio puede ser incorporado por plantas o microorganismos. Puede ser convertido en nitrito por bacterias del suelo y también en nitrato, el cual puede volver 2 a la atmosfera a través de bacterias desnitrificadoras. La enzima capaz de fijar el nitrógeno atmosférico es muy sensible a presión parcial de oxígeno, son microorganismos que viven en condiciones anaeróbicas.
Se trata de un complejo enzimático llamado nitrogenasa con actividad reductasa y nitrogenasa. El nitrógeno atmosférico se convierte en dos moléculas de amonio con gasto de 8 electrones, 8 protones y energía (16 ATP) porque es un gas muy inerte y se necesita mucho aporte energético. Si queremos fijar nitrógeno de manera industrial necesitaríamos temperaturas de 400 grados y 300 atm de nitrógeno. Las leguminosas hacen simbiosis con rizobium, que es capaz de fijar el nitrógeno a temperatura ambiente y a poca presión parcial de nitrógeno.
El enzima es muy sensible al oxígeno y está protegido por una sustancia producida por las leguminosas que impide que entre el oxígeno en las raíces asociadas a rizobium. Si la ponemos en el aire, la vida media es de solo 30 segundos (la actividad reductasa) y la nitrogenasa 10 minutos. La actividad reductasa aporta el poder reductor, es un dímero de proteínas hierro-azufre que contiene 4 hierros y 4 azufres (provenientes de cisteínas) y dispuestos en forma de cubo. EL poder reductor a través de la ferrodoxina llega a la actividad reductasa. La actividad nitrogenasa también tiene proteínas hierroazufre, en este caso formando dos cubos. Además contiene molipteno. La nitrogenasa es un tetrámero. Los electrones que llegan del NADH a través de la reductasa llegan a la actividad nitrogenasa, donde 6 sirven para reducir el nitrógeno a amonio y los otros 2 para reducir el hidrogeno. El nitrógeno se puede incorporar a la síntesis de nucleótidos o de aminoácidos.
Entra a través del glutamato.
Metabolismo de bases nitrogenadas Son los precursores de los ácidos nucleicos y se usan como transportadores de energía (ATP GTP), participan como cofactores de muchas proteínas (NADH, FADH, NADP), y son importantes también como intermediarios biosinteticos activados (UDP-glucosa) y mensajeros secundarios (AMPc). Cuando una celula se tiene que dividir tiene que sintetizar nucleótidos rápidamente, la velocidad de división dependen en realidad de la capacidad de síntesis de bases nitrogenadas.
Existen dos vías:   Vía de recuperación: tiene lugar en el sistema nervioso central, las neuronas sintetizan pocos nucleótidos, recuperan a través de otros nucleótidos que han dejado de usarse.
Vía de novo 3 Ambas parten de una ribosa activada que contiene un enlace fosfato rico en energía (PRPP). En las vías de novo se parte de la PRPP y la base nitrogenada se sintetiza alrededor de esta ribosa, no se sintetiza por una banda la base y por otra la ribosa. Una parte de los aminoácidos aportan el nitrógeno. En las vías de recuperación se trabaja a partir de una base reciclada. En ningún momento se sintetiza una base sola.
El origen de cada uno de los átomos que forman las purinas está representado en la imagen siguiente. A partir del anillo de purina, el primer nucleótido que se forma es el IMP y a partir de aquí el resto. A partir de la ribosa 5-fosfato que se forma solo cuando se necesita división, se activa y se transforma en PRPP. El grupo amino del GMP lo aporta la glutamina y no el Aspartato como ocurre en AMP. La energía aportada en la reacción de síntesis de AMP la aporta el GTP y en la formación de GMP la aporta el ATP (eso es porque si hay mucho ATP necesitaremos sintetizar GMP).
4 5 El Aspartato entra y sale fumarato (como en el ciclo de la urea), formándose adenina monofosfato. Para la formación de GMP el amonio se sitúa en otra posición, en carbono que se encuentra inicialmente en forma ceto (xantilato). El enlace que se tiene que modificar es el que se une al amonio, para ello se tiene que oxidar, generando poder reductor. El carbono en forma ceto puede incorporar un nitrógeno aportado por la glutamina que se transforma a glutamato. La glutamina PRPP amilotransferasa está regulada por producto, tanto por ADP y por GDP, y esta será la enzima reguladora de la via, puesto que si no se forma IMP no se podrán formar ninguna de las dos purinas. La regulación es adictiva, como ya hemos dicho.
A partir de los nucleótidos monofosfato se puede dar lugar a nucleótidos trifosfato, mientras que si queremos GDP o ADP solo podremos conseguirlo por la desfosforilación de un GTP o ATP. Además se puede reciclar la base nitrogenada, los nucleótidos pierden el fosfato y por último la ribosa, quedando la base libre. Estas pueden unirse a fosforribosil-pirofosfato (PRPP) para generarse otro nucleótido, que es lo que ocurre en la vía de recuperación. La base nitrogenada se une a la ribosa y esto solo sucede en la vía de recuperación de las bases, recordemos que en la vía de novo se forma la base nitrogenada alrededor de la ribosa.
Vía de recuperación La vía de recuperación parte de la GMP o AMP. Pueden desfosforilarse e incluso perder la ribosa para dar guanina y adenina. Estas pueden volver a formar GMP o modificarse para dar lugar a IMP y poder dar lugar a otras bases diferentes. En el caso de que no se necesite recuperar las purinas, a partir de adenina, guanina o hipoxantina se genera ácido úrico, que será excretado. Un exceso de ácido úrico genera una enfermedad llamada Gota, que está relacionada con un exceso de ingesta de carne porque contiene muchas proteínas que se degradan a ácidos nucleicos y finalmente a bases que no necesitan ser reutilizadas.
Hay otra enfermedad importante que se llama Síndrome de Lesch-Nyhan que se debe a la falta de una enzima que cataliza la recuperación de GMP o IMP para recuperar las purinas al sistema nervioso central y que no se pierdan. La deficiencia está causada por una enfermedad hereditaria que se considera grave si la actividad de la enzima es nula. Esto comporta una automutilación con alteraciones de comportamiento, se muerden los labios, se dan golpes contra la pared… Tienen un déficit para recuperar las purinas.
6 Otra enfermedad es la deficiencia en ADA (adenina desaminasa) que es la enzima que cataliza el paso de adenosina a inosina. Mutaciones en este gen afectan de manera importante a las células del sistema inmunitario.
Los niños con esta deficiencia son los típicos niños burbuja, no tienen sistema inmunitario. La síntesis de novo no es suficiente, se tienen que recuperar nucleótidos. Por eso las células no tienen suficiente nucleótidos para dividirse y no pueden generarse suficientes ante un ataque de patógenos.
Catabolismo de purinas Lo primero que se hace es perder el fosfato, por lo que en lugar de haber nucleótido hay nucleósido. En la adenina también se produce una desmaninacion para convertirse en inosina. Después se pierde la ribosa y por una reacción de oxidación se convierten en xantina y finalmente en ácido úrico.
Los vertebrados excretamos ácido úrico. Hay otros organismos que continúan el proceso hasta otros productos llegando incluso a la urea.
7 Biosíntesis de pirimidinas La vía de síntesis es muy diferente a las purinas, se comienza a partir de bicarbonato y amonio suministrado por la glutamina. La reacción de síntesis con aporte de energía da lugar a carboamil fosfato (ciclo de urea). La enzima es similar a la del ciclo de la urea (esta es la carbamolfosfato sintasa II y la otra era la I). La I se encontraba en la mitocondria, la II es un isoenzima y se encuentra en el citosol.
Una vez se ha formado el Aspartato aporta el resto del anillo.
Seguidamente entra la ribosa en forma de PRPP aun cuando la base no está formada del todo y se forma un nucleósido. El carbono se descarboxila y entonces se forma uridina, que después se fosforila. Después se unen dos fosfatos. A partir de UTP pasaremos a CTP, que es un amonio en el carbono 4. La timina se forma a partir del UTP también.
La enzima crítica es la carbamil fosfato sintetasa II.
Tiene una estructura con tres centros activos: uno hidroliza la glutamina, otro fosforila el bicarbonato y otro que fosforila el ácido carbamico (un centro activo para cada reacción). De hecho el sustrato va pasando a través de los diferentes centros activos.
Hay canalización de los productos para que sea más eficiente y se necesita menos sustrato. En el caso del metabolismo de las purinas son complejos multienzimáticos, pero en las pirimidinas es una única enzima pero con tres centros activos, en ambos casos hay una canalización de los productos.
8 Catabolismo de las pirimidinas A partir de la timina se da una reducción, después se rompe un enlace y obtenemos una molécula parecida a un aminoácido. Hay una desaminacion y una descarboxilación y seguidamente se obtiene otra molécula similar a un aminoácido. Finalmente hay una aminotransferencia y el alfa cetoglutarato acepta el amonio, convirtiéndose en glutamato. Obtenemos el metil-malonil-semialdehido que podrá entrar al ciclo de Krebs para ser degradado. El amonio y el CO2 se van al ciclo de la urea.
De ribonucleotidos a desoxirribonucleotidos Para sintetizar DNA necesitamos tener desoxiribonucleotidos, la diferencia es que en el carbono 2’ de la ribosa en lugar de haber un OH y un hidrogeno hay dos hidrógenos. Por eso hay que sustituir el OH por un H. los hidrógenos que se tienen que aportar los aporta el NADPH. Esto esta catalizado por la enzima ribonucliotido reductasa. El paso de hidrógenos puede ir por dos vías diferentes: a través de la tiorredoxina que tiene SH o a través del sistema del glutatión. El glutatión no solo sirve para reducir el número de radicales libres, sino también para pasar de ribonucleotidos a desoxiribonucleico. El enzima es alostérico y está muy bien regulado para regular el número de nucleótidos pirimidina y glutamina, para la correcta asociación en la cadena de DNA.
9 Hay aplicaciones importantes en la biomedicina, por ejemplo en el tratamiento del cáncer, ya que las vías tumorales tienen unas vías de síntesis de nucleótidos excesivamente activas.
En tratamientos de quimioterapia se usan inhibidores de enzimas para no sintetizar nucleótidos. Por ejemplo el paso de UMP a TMP esta catalizado por la timidiodal sintasa que tiene un cofactor el tetrahidrofolato. Se hacen servir fármacos de esta enzima o bien de la dihidrofolato sintasa que es el la que sintetiza el cofactor activo.
Si no hay cofactor la enzima funciona mal. Así no se sintetiza TMP. Aunque la citosina se pueda sintetizar, como no hay TMP, llegara un momento en el que ya no podrá haber tanto DNA y no podrán crecer tanto.
Otra aplicación es en el sida, causado por un retrovirus del VIH que tiene como material genético RNA que para poder subsistir tiene que entrar en la celula y retrotranscribirse. Una vez esto pasa entra en el núcleo de las células y se integra, aprovecha el material de la celula para sintetizar sus propias partículas que infectan otras células. Se usa un fármaco llamado AZT. En el carbono tres de la ribosa en lugar de haber un hidroxilo hay otro grupo. De esta manera si administramos AZT cuando el virus quiera sintetizar sus cosas, incorpora el fármaco y no se podrá sintetizar la cadena porque no se pueden unir los otros nucleótidos.
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