Tema 6. Detecció de selecció en humans (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Pompeu Fabra (UPF)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Evolució humana i salut
Año del apunte 2015
Páginas 5
Fecha de subida 04/02/2015
Descargas 4
Subido por

Vista previa del texto

Tema 6. Detecció de selecció en els humans 1. MARC TEMPORAL DELS SENYALS DE SELECCIÓ Al llarg de la nostra història els humans ens hem anat adaptant a diferents condicions ambientals.
La primera situació a la que ens vam haver d’adaptar va ser a la migració des d’Àfrica per colonitzar la resta del món fa uns 100.000 anys. Fa 14.000 anys, després de l’última glaciació, es va experimentar una tendència a un escalfament global i fa 10.000 anys va donar-se la transició d’una cultura de caçadors-recol·lectors a una societat agrícola. Aquesta transició va implicar un augment de la densitat de població que conjuntament amb la ramaderia va causar un augment del contacte amb els agents patògens. Alhora, aquest canvi va provocar importants canvis en la dieta.
La selecció natural deixa 5 impremtes principals que donen informació sobre diferents èpoques.
Escala interespecífica:  Proporció de canvis funcionals (6M anys) Escala intraespecífica:  Diversitat i espectre de freqüències  Heterozigozitat i al·lels rars (250k anys)  Freqüència d’al·lels derivats (100k anys)  Diferències poblacionals, FST (75k anys)  Longitud dels haplotips – desequilibri de lligament (25k anys) 2. PROPORCIÓ DE CANVIS FUNCIONALS La detecció de la selecció a escala interespecífica es realitza mitjançant la comparació de les taxes de substitució.
A una regió codificadora, s’estudia la divergència (K) als nucleòtids que canvien aminoàcid (K A) i als nucleòtids sinònims (KS) que no ho fan per calcular un ratio i determinar si hi ha selecció i de quin tipus és:    KA / KS << 1 Selecció purificadora KA / KS = 1 Neutralitat KA / KS > 1 Selecció positiva Cal tenir en compte, però, que poden haver-hi petits canvis poderosos que modifiquin la funció de la proteïna.
23 En l’exemple següent: KA: proporció de canvis no sinònims Canvis no sinònims / llocs no sinònims possibles KS: proporció de canvis sinònims Canvis sinònims / llocs sinònims possibles KA = 1/10 KS = 1/5 KA / KS = 0,1/0,2 = 0,5 El número de llocs sinònims o no sinònims possibles s’obté a partir del codi genètic mirant si la variació d’una base nitrogenada pot donar lloc o no a un canvi d’aminoàcid.
3. D IVERSITAT I ESPECTRE DE FREQÜÈNCIES Model d’evolució neutre En un model d’evolució neutre una mutació apareguda en un moment x del temps tindrà una freqüència depenent únicament de l’atzar, augmentant o disminuint a causa de la deriva genètica.
Model de selecció positiva Si hi ha una selecció positiva l’al·lel que sorgeix de la selecció positiva suposa un avantatge i arrossegarà amb ell la resta de caràcters associats amb ell en aquella regió mitjançant un escombrat selectiu. La variabilitat genètica de la població acabarà desapareixent podent arribar a haver-hi un únic cromosoma. Amb el pas del temps aniran apareixent al·lels derivats a elevada freqüència.
24 Model de selecció equilibradora o balancejadora Si apareixen dues mutacions en una població i les dues són afavorides, trobem que tenim una regió amb molt excés de polimorfisme. Al patró de variabilitat s’observa com aquests al·lels mutants i afavorits augmenten la seva freqüència a la població, de manera que hi ha un excés de polimorfisme compartit. D’aquesta manera apareix una població amb un patró de variabilitat amb diferents cromosomes que s’han vist afavorits per la selecció.
Demografia Si s’analitza una població que ha patit un coll d’ampolla seguit d’un augment poblacional, s’observa que hi ha un excés d’al·lels rars en els seus cromosomes.
Per distingir la selecció natural d’un efecte demogràfic cal tenir en compte que la selecció afectarà únicament els al·lels d’un gen mentre que el creixement demogràfic afectarà tot el genoma.
Tests estadístics Els tests estadístics més comuns per estudiar la diversitat són Tajima’s D, Hudson-KreitmanAguade (HKA) i Fu and Li’s D*.
El test de Tajima (D) compara dos tipus de diversitat: l’estimador de Watterson i la diversitat nucleotídica. Sota neutralitat els dos paràmetres tendeixen al mateix valor (paràmetre neutre de l’evolució) i D agafa valors propers a 0. S’expressa amb el test de Tajima com a valor no significatiu.
La selecció (equilibradora o direccional) i els esdeveniments demogràfics canvien els valors esperats de π i θ respecte el que s’espera sota neutralitat.
 Valor significativament positiu (π > ϴ)  excés de polimorfisme Indica selecció equilibradora i/o subdivisió poblacional  Valor significativament negatiu (π < ϴ)  excés d’al·lels rars Indica selecció positiva o purificadora i /o expansió demogràfica 25 Un dels efectes de la selecció pot ser deixar un excés d’al·lels derivats a elevada freqüència.
Els al·lels derivats són al·lels que han estat introduïts per una mutació i que normalment tenen freqüències baixes. Si en una regió concreta trobem una freqüència elevada d’al·lels derivats es pot suposar que en aquella regió s’ha donat un escombrat selectiu per una selecció positiva sobre un altre al·lel.
4. D IFERÈNCIES POBLACIONALS: FST L’adaptació local en una àrea geogràfica determinada, pot accentuar les diferències entre poblacions. Per detectar aquestes desviacions s’utilitza el test estadístic FST.
L’estadístic FST permet calcular les desviacions respecte l’equilibri HW que es produirien amb la barreja de dues poblacions genèticament diferents.
La imatge següent mostra les diferències de diversitat gènica entre individus de la mateixa població, poblacions del mateix continent i poblacions de continents diferents.
Observem que si comparem individus de la mateixa població hi ha una diversitat gènica del 85%. Si es comparen dues poblacions d’un mateix continent hi ha una desviació poblacional del genoma del 5%, i si la comparació es fa entre poblacions de continents diferents la desviació és del 10%. No obstant, si observem les diferència entre africans i europeus observem que aquestes són del 40%. Aquest valor indica que en alguna població està actuant la selecció.
Entre dues poblacions es poden estudiar tots els polimorfismes dels seus genomes i s’observa que per determinats punts del genoma es troben valors molt extrems de FST.
5. LONGITUD DELS HAPLOTIPS 26 Si sobre una població no actua la selecció i apareix un nou al·lel en un cromosoma, s’observa que aquell al·lel es troba sempre en el cromosoma amb una determinada combinació d’al·lels, i al cap del temps la seva freqüència pot augmentar, pot disminuir o es pot mantenir estable. Si la freqüència de l’al·lel augmenta s’observa que les associacions amb altres regions del cromosoma van disminuint a causa de la recombinació genètica, és a dir, es modifica l’haplotip.
Si, en canvi, l’al·lel pateix una selecció positiva la freqüència d’aquest al·lel augmenta ràpidament de manera que la recombinació no te temps d’actuar i no s’eliminen les associacions a llarga distància. Això provoca que la selecció no es doni únicament sobre l’al·lel en qüestió sinó que es seleccioni la regió sencera: l’al·lel positiu i les associacions.
Aquesta selecció positiva pot fer que tinguem un al·lel en una freqüència elevada i que tingui un desequilibri de lligament molt elevat.
Gràcies a això s’ha detectat que determinades mutacions de la glucosa-6P deshidrogenasa afecta a la resistència a la malària, o que la pigmentació de la pell està relacionada amb SLC24A5.
27 ...