17. Fisiologia de l'hemostàsia I (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 4º curso
Asignatura Hematología
Año del apunte 2017
Páginas 10
Fecha de subida 26/08/2017
Descargas 2
Subido por

Vista previa del texto

17. Fisiologia de l’hemostàsia L’hemostàsia és un procés complex pel qual l’organisme deté els sagnats i manté la sang en estat líquid dins del compartiment vascular. Ha de ser un sistema que estigui en equilibri entre els factors activadors i inhibidors de la coagulació i la fibrinòlisis. És un sistema dinàmic i simultani però per estudiar-los s’han de separar: - Hemostàsia primària: amb la que s’obté el tap plaquetar (inestable). Hi juguen un paper: la paret vascular i les plaquete. - Hemostàsia secundària: amb la que es forma el tap de fibrina (estable). Hi juga un paper: les proteïnes coagulants, les proteïnes inhibidores i el sistema fibrinolític. La paret vascular, de l’endoteli sa, és una substància inerta davant les plaquetes i els factors de coagulació, no és trombogènica i és la barrera protectora del subendoteli. Juga un paper molt important però en l’hemostàsia primària on és la responsable de: - Síntesis de vasodilatadors i antiagregants: prostagiclina i NO - Secreció d’activador del plasminogen tissular t-PA - Secreció de trombomodulina en l’activació de la proteïna C, dependent de trombina - Secreció de TFPI que inhibeix el complex FT-FVII que activa la via extrínseca de la coagulació ADPases que degraden substàncies pro-agregants com ADP Hi ha nombroses substàncies característiques de l’endoteli i/o subendoteli amb un rol: - Col·lagen: s’uneix amb FvW a GPIb/ IX i directament amb GPIa/IIa i activa la via intrínseca de la coagulació. - Heparan sulfat: glucosaminoglicà que participa en l’activació de l’antitrombina - Factor de von Willebrand: és de síntesis endotelial i megacariocítica. S’uneix a GPIb (també a GPIIb/IIIa) i té un paper imprescindible en l’adhesió plaquetària. El transportador de FVIII li aporta estabilitat. - Prostaciclina: és un potent antiagregant de síntesis endotelial que evita el trombus lluny de la lesió. - Factor tissular: es secretat per l’endoteli després de la lesió tissular. La seva funció és iniciar l’activació de la via extrínseca interactuant amb el FVII i la via intrínseca amb el FIX. - TFPI: (inhibidor de la via factor tissular) és una glicoproteïna de la superfície endotelial que inhibeix el complex FVII/FT i Xa. - Trombomodulina: és una gran proteïna de superfície endotelial, un cofactor en activació de la proteïna C en presència de trombina. - t-PA: (activador del plasminogen tissular) és una serinproteasa secretada en l’endoteli que activa la fibrinòlisis activant el plasminogen unit a la fibrina per formar la plasmina. - PAI: (inhibidor de l’activador de plasminogen) substància de secreció endotelial que inhibeix la fibrinòlisis neutralitzant l’activitat de la plasmina, plasminogen i tPA. Està associat amb risc de trombosis. Les plaquetes són petits trossos de citoplasma dels megacariòcits que contenen glucogen, mitocondris, un sistema canalicular obert i grànuls. Els grànuls de les plaquetes poden ser en funció del seu contingut de dos tipus, els elements que contenen participen en l’hemostàsia primària activant més plaquetes, la coagulació plasmàtica activant proteïnes coagulants i la reparació vascular. A la membrana de les plaquetes és on s’adhereixen els factors de coagulació, on es localitzen els receptors plaquetaris i on hi ha els fosfolípids que promouen l’activació dels factors de coagulació i la generació de trombina potenciant l’hemostàsia secundària. Grànuls α Grànuls δ Factor plaquetari 4 ADP, ATP Fibrinogen Histamina Factor V, XI i vW Serotonina Proteïna S Epinefrina Antiplasmina Ca++ Beta-tromboglobulina TAFI P-selectina Factor XIII Factor de creixement endotelial Alfa-2-macroglobulina Plasminogen C1 inhibidor PAI-1 Ristocetina Factor tissular Altres Les plaquetes tenen receptors per diferents reguladors químics necessaris per a la seva activació: ADP, trombina, tromboxà A2 i epinefrina. A més, les seves glicoproteïnes de membrana són receptores específiques de diferents proteïnes adhesives. Els receptors més importants són per: - GP Ia/IIa, IV i VI pel col·lagen - GP Ib-V-IX per FvW - GP IIb/ IIIa pel fibrinogen, imprescindible en la unió de les plaquetes entre si i amb el subendoteli. Quan l’endoteli es lesiona la paret vascular sí que esdevé trombogènica per: - Vasoconstricció del vas lesionat i els adjacents. És un efecte regulat pel sistema nerviós simpàtic i reguladors endotelials (ECA, endotelines). Això comporta una disminució del vas sanguini i un efecte reològic al voltant del vas lesionat. - Inicia el contacte de plaquetes amb el subendoteli (adhesió-> activació -> agregació). o o Adhesió plaquetària: § En baix flux el col·lagen s’uneix a GPIa/IIa o GPVI § En alt flux el col·lagen+ FvW s’uneix a GPib/IX-V Activació plaquetària (1-2”) les plaquetes canvien de forma (emeten pseudòpodes), es produeix la desgranulació plaquetària i es secreta tromboxà A2 amb un paper fonamental en l’agregació. o Agregació plaquetària (10-20”): és el pas previ a la formació del coàgul plaquetari (inestable). Les unions es formen a través de: - § Fibrinogen: receptor GP IIb/IIIa § FvW: receptor GP IIb/IIIa § Leucòcit: P-selectina Activació del sistema de coagulació amb forma de fibrina: o Via extrínseca: exposició del factor tissular o Via intrínseca: contacte amb col·lagen (adhesió). Una vegada format el coàgul plaquetari, s’inicia l’hemostàsia secundària la funció de la qual és principalment estabilitzar el coàgul de plaquetes formant un coàgul estable de fibrina (5-10’). A grosso modo podem diferenciar dues fases: - Fase d’iniciació: el factor tissular es combina i activa el factor VIIa. A partir d’aquí hi ha un augment de Xa, IXa i de trombina (IIa). - Fase de propagació i amplificació: els factor VIIIa (c. tenasa) augmenta els nivells de Xa i el factor Va (c. protrombinasa) augmenta els nivells de trombina IIa. La trombina -> fibrina necessita combinar-se amb el XIIIa per estabilitzar-se formant una xarxa. Cada factor és activat pel factor precedents per reaccions enzimàtiques en cadena. Al final hi ha una via comú que culmina amb la generació de la trombina qui converteix el fibrinògen en fibrina que s’estabilitza gràcies al factor XIIIa. Les patologies relacionades amb els factors de contacte, el més rellevant XII, tenen generalment poca repercussió en la cascada de coagulació. D’altra banda, les malalties i alteracions relacionades amb els factors vitamina K dependents són molt importants. La vitamina K resulta essencial per a la carboxilació i activació dels factors II, VII, IX, X i les proteïnes C i S. Per exemple, el tractament amb Sintrom (anticumarínic) inhibeix la vitamina K. Hi ha els cofactors que són els factors V i VIII i els responsables d’inicialment accelerar les reaccions enzimàtiques. Inicialment es formen petites quantitats de trombina que gràcies als factors 5 i 8 són amplificats donant lloc a més trombina. Formen part de complexos importants en la cascada de coagulació, com: complex kenasa o protrombinasa. El calci i fosfolípids són imprescindibles en l’activació dels factors de la cascada de coagulació. La lesió vascular (via extrínseca) fa que s’exposi el factor tissular al seu endoteli i s’uneixi al factor VII, activant-lo en presència de Ca. A la seva vegada activa el factor X que en conjunt amb el cofactor V actua sobre la protrombina activant-la en trombina (IIa) que actuarà sobre el fibrinogen originant fibrina. Aquesta fibrina és inicialment inestable però estabilitzada pel factor XIII. La via de contacte (via intrínseca), menys important, s’inicia per l’activació del factor XII que activa XIa que actua sobre IX i conjuntament amb el factor VIII formen el complex tenasa que actua i activa el factor Xa. Les proves de laboratori que s’ampliaran més endavant, van encaminades a la cascada de coagulació, per exemple: - Temps de protrombina o de Quick: estudia la via del factor VII i factor tissular. - TPPA: estudia la via de contacte dels factors XII, XI, IX i VIII. El factor VII activat pot fer bypass cap a l’altra via activant el factor XI. Inicialment la quantitat de trombina escasseja per forma la fibrina, per lo que actua sobre els cofactors V i VIII per activar les reaccions enzimàtiques augmentant la quantitat de fibrina. La trombina actua sobre el fibrinogen separant els seus monòmers que s’uneixen a la vegada de manera inestable fins que actuï el factor XIII en presència de Ca. Si no hi ha factor XIII, com en els recent nascuts, a les 4h comencen a sagnar, o en seguida perquè hi ha un coàgul de fibrina inestable que poc a poc es va desfent conforme passa el flux sanguini. La coagulació és un mecanisme molt potent i requereix d’un conjunt de proteïnes i processos que l’aturin. Les primeres que analitzarem són les proteïnes inhibidores dels factors activats, entre les quals destaquen: - Antitrombina III: el seu cofactor és l’heparina. Si els nivells d’AT-III estan baixos l’heparina no és efectiva, és a dir, l’heparina requereix nivells adequats d’AT-III. Aquesta proteïna és la més potent inhibidora de la coagulació actuant sobre la trombina i Xa i sobre els factors de la via intrínseca (IXa, XIa, XIIa). És de producció hepàtica. La TTPA servirà com a guia dels tractaments anticoagulants com l’heparina. - TFPI: inhibidor de la via del factor tissular +factor VIIa impedint l’activació dels factors X i IX.. Bloqueja l’acció del factor VII i conseqüentment la del factor X que ve després. - Cofactor II de l’heparina (CH-II): té poca afinitat per l’heparina, només inhibeix la trombina sense actuar sobre altres factors. - Inhibidors de proteïnases: o Inhibidor de la proteïna C activada o α2-macroglobulina o α1-antitripsina A més dels inhibidors tenim un important via reguladors dels factors activats: via de la vitamina C. Hi participen: - Proteïna C: és una glicoproteïna vitamina K dependent. S’activa per altes concentracions de trombina i inhibida per baixes. Jugar un paper en la inflamació i sepsis. - Proteïna S: és una proteïna vitamina K dependent de síntesi hepàtica, megas i endoteli. Circula lliure (40%) activa i unida a C4b-BP. Augmenta en l’embaràs i amb l’ús d’anticonceptius. Per contra, disminueix en: tractament anticoagulant, malabsorció vitamina K, hepatopatia, CID o inflamació. - Trombomodulina: és una glicoproteïna transmembrana sintetitzada per l’endoteli quan hi ha grans quantitats de trombina. Aquesta trombina s’uneix a la trombomodulina formant un complex que activarà la proteïna C que juntament a la proteïna S (cofactor) inhibeix els cofactors V i VIII per a que no produeixin més trombina. A més també promou la fibrinòlisis. El sistema fibrinolític pot actuar sobre el propi coàgul de fibrina a través de la plasmina. També pot actuar sobre la fibrina lliure encara que és menys freqüent. Hi ha degradació enzimàtica progressiva i gradual de fibrina per restablir el flux sanguini i permetre el remodelatge vascular. Per a que es formi la plasmina es necessari que el fibrinogen sigui activat de forma exògena per tractaments fibrinolítics o per l’enzim activador de plasminogen. Es forma la plasmina que actuarà sobre la fibrina produint la seva degradació amb formació de dímers D. Així, la presència indica que hi ha hagut un coàgul o trombosis prèvia. Uns dímers D negatius pràcticament exclouran la trombosis. Així es restableix el flux i s’habilita el remodelatge del vas. Plasminogen Zimogen inactiu en sang. Síntesis hepàtica. Vida mitjana de 2 dies. (Glu-> Lys) Forma Lys (la més sensible a t-PA) t-PA Principal activador del plasminogen (Lys-plasminogen). Síntesis u-PA endotelial per la trombina. Gran afinitat per fibrina estable (trombus). Vida mitjana de 5’. Agent terapèutic. Proteïnes de contacte XIIa i cal·licreïna activen el plasminogen. Uroquinasa Síntesi renal i endotelial. Potent activador de plasminogen (fibrinolític terapèutic). Menor afinitat per fibrina estable (hipofibrinogenèmia). Estreptoquinasa Activador plasminogen (1:1). Streptococ beta hemolític. Agent terapèutic: reaccions immunes. Plasmina Serin proteasa activa. Principal enzim proteolític. Lisi fibrinogen i fibrina, origina PDF. Lisa i inactiva V, VIII, VII. PDF Productes de Degradació Fibrinogen. Efecte antiagregant. Fibrinogen/ fibrina Substrat de la plasma que dóna lloc a PDF. Els inhibors del sistema de fibrinòlisis són els encarregats d’evitar que aquest sistema es perpetuï: - Inhibidor de l’activador del plasminogen (PAI): de síntesis endotelial i plaquetària per trombina. Molt làbil (>30’). Tipus: PAI-1, PAI-2 i PAI-3. Quantitat >3-4 vegades que t-PA i <1000vegades que α2-antiplasmina. - Inhibidor de la fibrinòlisis que s’activa per la trombina (TAFI): activa la procarboxipeptidasa B (enzim inactiu de plasma) que bloqueja la unió del plasminogen amb fibrina i prevé la formació de plasmina. - α2-antiplasmina: és la més important i principal inhibidor de la plasmina. Bloqueja la plasmina unida a fibrina dins del coàgul o bé fora del coàgul de fibrina sobre la plasmina lliure que actua sobre els productes de degradació del fibrinogen que són inactius i indicatius de hiperfibrinòlisis fora del coàgul. - α2-antitripsina i α2-macroglobulina: inhibidors de la plasmina només quan l’α2-antiplasmina està saturada. ...

Comprar Previsualizar