Tema 18: Dislipèmies_Farmacologia i terapèutica 2 (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 05/04/2016
Descargas 4
Subido por

Vista previa del texto

Palmira Homedes Tema 18: Dislipèmies Les dislipèmies és un increment de lípids plasmàtics que són els colesterol i triglicèrids.
Classificació de les dislipèmies: • • Segons la seva etiologia: o Dislipèmia primària o genètics: Monogènica: hipercolesterolèmia familiar es deu a l’alteració a un sol gen. És el un cas poc freqüent.
Poligènica hi ha diversos gens que poden estar alterats. És més freqüent o Dislipèmia secundaria a una patologia a un tractament farmacologia Segons el fenotip lipídic: o Hipercolesterolèmia (pura): el colesterol està elevat i els triglicèrids són normals.
o Hipertrigliceridèmia: els triglicèrids estan elevats i el colesterol té valors normal o Hiperlipèmia mixta o combinada: tant els triglicèrids i el colesterol estan elevats Tractament de les dislipèmies • • Mesures no farmacològiques: es basa en exercici, dieta correcta sense excés de greix (ni saturat ni insaturats). Són les primeres que s’instauren abans del tractament farmacològic. I quan s’instaura el farmacològic també l’hem de seguir (combinació dels dos).
Tractament farmacològic: o Objectius reduir colesterol: Estatines Resines d’intercanvi iònic Ezetimiba o Objectius reduir triglicèrids Fibrats Àcids grassos omega-3 Reducció del colesterol ESTATINES: Les estatines natural són la LOVASTATINA i PRAVASTATINA. Les semisintetics és la SIMBASTATINA. Les altres són sintètiques.
Les estatines inhibeixen un pas limitant de la formació del colesterol que és la HMG-COA reductasa. Això ho fan perquè les estatines tenen una part igual que la HMG-COA i, per tant, actuen com a falsos substrats de manera competitiva.
• • Són fàrmacs molt eficaços perquè en estudis clínics han donat una reducció de la mortalitat, per una acumulació de lípids en les arteries que desencadena múltiples conseqüències. També presenten una reducció de la mortalitat per altres causes independents a l’acumulació de lipids.
Redueix la progressió de la placa ateroma (acumulació de lípids a nivell de la paret vascular) Palmira Homedes • • Millora les manifestacions clíniques de l’aterosclerosi (angina de pit, infart, accident cranioencefàlic, malaltia vascular perifèrica) Reducció de la morbimortalitat cardiovascular en prevenció: o Primària: abans de que es produeixi un accident a nivell cardiovascular o Secundaria: després que s’hagi produït un accident a nivell cardiovascular Mecanisme d’acció de les estatines (reducció del colesterol): el que fan es inhibir l’enzim limitant en la síntesi del colesterol, el HGM-COA reductasa per tant, redueixen la síntesi endògena del colesterol. Això ho fan sobretot a nivell de fetge (per efecte de primer pas important). Per compensar això, el fetge intenta aconseguir colesterol endogen que estan en les LDL-colesterol que són captades per les cèl·lules hepàtiques a través d’un receptor. El fetge incrementa el numero de receptors de LDL que s’expressen en la superfície de la cèl·lula hepàtica, augmentant la captació de colesterol i disminuint el colesterol plasmàtic.
A més, les estatines produeixen una petita variació en els nivells de triglicèrids. Els triglicèrids viatges associats a les TG-VLDL, que són unes lipoproteïnes que estan a nivell de fetge. Perquè es sintetitzin aquestes lipoproteïnes necessiten colesterol. La manca de fabricació de colesterol fa que hi hagi una disminució d’aquest transportador de triglicèrids i per tant, no hi ha tanta associació, i es disminueix el triglicèrids en sang.
Eficàcia de les estatines: poden arribar a reduir en un 60% de colesterol però això depèn del tipus d’estatita i de la dosi per aconseguir un efecte. Les potencies soón diferents entre les diferents estatines. La eficàcia més elevada la tenim amb la dosi més petita.
Duplicar la dosi no implica duplicar l’efecte, sinó s’augmenta una mica. Per cada duplicació de dosi reduïm un 7% del colesterol en sang.
Altres efectes beneficiosos de les estatines: són efectes pleiotropics, és a dir, que són independents a la reducció del colesterol i els triglicèrids, però si que estan relacionades en la inhibició de la HGM-COA reductasa. Reduint aquest enzim, reduïm la síntesi de: • • • Fernesil pirofosfat Fernesil fernesil pirofosfat Geranil pirofosfat Aquests enzims són molt importants en les proteïnes Rho, Ras i Rac per ser totalment actives.
La Rho i Rac ha de estar geralidada i la Ras ha d’estar fernesilada. Aquesta addició de grups per tal d’activar les proteïnes és diu prenilació. Aquestes proteïnes controlen molts passos de les cèl·lules. A través d’aquest mecanisme obtenim: • • • Una millora de la funció endotelial Reducció de la inflamació i el risc de trombosi Estabilització de la placa d’ateroma (evita que la placa d’ateroma es trenqui i produeixi trombes) Palmira Homedes Estatines: farmacocinètica Totes tenen una biodisponibilitat oral baixa. Això no és negatiu ja que reflecteix el grau d’extracció hepàtica, que es on es dur a terme l’acció del fàrmac. Es veuen metabolitzades per el citocrom P450 i per tant hi ha un augment de interacció farmacològica (SIMBASTATINA i LOVASTATINA) La ATORVASTATINA té una vida mitja molt llarga (fins a 30 hores) degut a la presencia de metabòlits actius.
Les estatines poden ser: liposolubles i hidrosolubles.
Efectes adversos: • • • • • Són fàrmacs segurs i té una baixa incidència d’efectes adversos Relacionats amb la dosi (desapareixen al reduir la dosi o discontinuar el tractament) Trastorns gastrointestinals Elevació de les transaminases (requereix control mèdic) Miotoxicitat: toxicitat muscular (dolor muscular, miositis, rabdomiòlisi) o Més freqüent amb estatines lipofíliques o Més risc en pacients amb més de 80 anys o Més risc si es combina amb fibrats (per exemple GENFIBROZIL) RESINES DE INTERCANVI IÒNIC: hi ha tres que estan comercialitzades: COLESTIRAMINA, COLESTIPOL i COLESEVELAM.
Aquest fàrmacs actuen augmenten la secreció d’àcids biliar a nivell de budell. Per tant, aquets fàrmac formen complexes amb els àcids biliar que no es poden reabsorbir i s’eliminen per via fecal. Per tant, quan haguem de formar de nou àcids biliars a nivell de fetge, els sintetitzarem de nou a partir del colesterol. Això provoca una reducció dels niells de colesterol en el fetge.
Com que el fetge necessita colesterol, augmenta la síntesi de receptors de LDL-colesterol, augmentant la captació de LDL-colesterol i disminuint el colesterol que hi ha en plasma.
Altres mecanismes beneficiosos de les resines de intercanvi iònic per els diabètics de tipus 2 sobretot que poden presentar un desajust dels lípids: ajuda a la regulació de la glucèmia així com la reducció dels lípids en sang.
Efectes adversos: tindran efectes locals que no s’absorbeix a nivell sistèmic • • • Gastrointestinals: flatulències Reducció de les vitamines liposolubles Incrementen els triglicèrids Interaccions: donen una disminució de l’absorció de β-blocadors, anticoagulant orals, ferro, digoxina, tiroxina, etc. Per evitar això, s’han d’espaiar en el temps les dues administracions.
EZETIMIBA: inhibeix un transportador de colesterol que està a nivell del budell. Aquest colesterol que esta en la llum intestinal es absorbit per el transportador situat a la membrana dels enteròcits, per tant, s’inhibeix l’absorció intestinal del colesterol.
Palmira Homedes El colesterol que ens arriba a través del budell s’usa per formar unes lipoproteïnes que són els quilomicrons que transporten el colesterol i triglicèrids que provenen de la dieta. Aquest, quan arriben al fetge, suposen un aport de colesterol al fetge.
Si inhibim el transport, disminuïm la quantitat de quilomicrons i per tant, disminueix la quantitat de colesterol que li arriba al fetge. Si el fetge necessita colesterol, el que farà és incrementar la síntesi de receptors LDL-colesterol, augmentant la captació de colesterol-LDL i disminuint el colesterol en plasma.
Aquets fàrmac es dona amb monoteràpia. Però quan s’associa amb ESTATINA, augmenta la seva eficàcia.
Reducció dels triglicèrids FIBRATS: els que estan comercialitzats són: GEMFIBROZIL, ÀCID FENOFIBRIS i BEZAFIBRAT.
Són agonistes del receptor PPAR-α. Aquest receptor és un receptor nuclear que quan s’uneix al seu lligand, migra cap el nucli, dimeritza a un altre receptor i s’uneixen a certes seqüencies dels gens dianes. Exactament, aquestes seqüencies de reconeixement en el gens és el PPRE (element de resposta els proliferadors peroxisomics). Els gens activats tenim el gen que codifica per la lipoprotein lipasa (enzim que degrada les VDL circulants en plasma) i per Apo lipoproteïna A1 (és un component molt important de les HDL, augmenten la síntesi de HDL, que és el colesterol bo).
Per tant, els fibrats: • • Disminueixen els VDLD-TG Augmenten el HDL (ajuda a l’eliminació del colesterol) Aquest fàrmacs presenten efectes antiateroscleròtics directes: • • • efectes antiinflamatoris estimulen l’eliminació de colesterol des dels macròfags als teixits que el poden metabolitzar presenten efectes antitrombotics.
L’eficàcia dels fibrats esta destacada en estudis clínics. Redueixen els triglicèrids entre un 20 a un 30 % (depèn dels nivells basals que tinguin, quan més alts, hi ha una major reducció) i incrementen el colesterol HDL esta entre un 5 i un 10% • • És útil en prevenció primària (redueix la mortalitat cardiovascular) i secundaria (redueix incidència de infart de miocardi) Redueix el risc cardiovascular en diabetis tipus 2 Efectes adversos: • • • Miotoxicitat: en monoteràpia, risc baix. S’incrementen amb associació amb ESTATINES (no associar amb GEMFIBROZIL) Elevació de les transaminases (reversible) Colelitiasi Palmira Homedes Interaccions: desplaçament per unió a proteïnes plasmàtiques, sobretot a nivell de anticoagulants orals.
ÀCIDS GRASSOS OMEGA-3 Estan presents en el paix, algues i planton a la natura. Els dos àcids grassos més importants són la EPA i DHA. Els podríem aconseguir de la dieta, però són insuficients per poder tenir un efecte terapèutic. Per tant, s’han d’administrar a partir de suplements.
Quan s’usa en prevenció secundaria de infart de miocardi, s’usen a dosis més baixes (1 gram al dia); en canvi per tractament de la hipertriglicemia a dosis més altes (2-4 grams al dia) Són capaços de reduir els triglicèrids en un 10 a 30%. Presenten efectes antiinflamatori i antiarritmies. Són ben tolerats i no presenten interaccions farmacològiques rellevants.
Nou fàrmac LOMITAPIDA: és un inhibidors de la MTP (microsoma transfer protein), el que fa es activar en la formació de les lipoproteïnes. El MTP ajuda a fer l’assemblatge entre el lípid i les lipoproteïnes.
Si la inhibim, a nivell del fetge inhibim la síntesi de VLDL i a nivell de l’intsti inhibim la síntesi dels quilomicrons que comporta una reducció del colesterol i els triglicèrids plasmàtics.
A nivell hepàtic, al no treure els lípids, s’acumulen produint una esteatosi hepàtic, que és un procés tòxic per el fetge. A la llarga pot produir cirrosi o càncer.
Aquest fàrmac provoca una elevació de les transaminases.
Nou fàrmac Inhibidors de la PSCK9, aquest enzim (es secreta nivell de l’aparell de Golgi) contribueix a la degradació de la LDL. La PSCK9 que es segregada de les cèl·lules hepàtiques s’uneix al receptor de les LDL, aquest receptor s’internalitza i es degrada sense possibilitat que es recicli. Al inhibir el enzim, augmentarem els receptors de LDL a nivell hepàtic, per tant, hi haurà més captació de LDL i per tat, es redueix el LDL-colesterol que hi ha a plasma.
S’han establer dos estratègies per inhibir aquest enzim: • • A través de anticossos monoclonals contra la PCSK9: EVOLOCUMAB i ALIROCUMAB: es destinen a persones amb hipercolesterolèmia en les quals les estatines (soles o combinades) no han funcionat o que tenen un risc cardiovascular i que no hagin tolerat les estatines.
A través de oligonucleòtids antisentit contra PSCK9 Palmira Homedes Terapèutica: Concepte de risc cardiovascular global La dislipèmia no és un concepte aïllat, s’ha de comparar a altres riscs cardiovasculars.
Les guies clíniques diuen com s’han de tractar els pacients. Les guies clíniques americanes van xocar amb les europees. Les guies americanes es basava només amb les estatines com a fàrmac a administrar i que no em de s’ha de baixar els lípids fins a un valor predeterminat sinó que simplement s’ha de tenir en compte el risc cardiovascular En canvi, a Europa, l’objectiu terapèutic es basa en disminueix la LDL-colesterol, fent servir de les guies autòctones per calcular el risc cardiovascular i fent servir les estatines, però també fàrmacs alternatius, especialment si no s’assoleix l’objectiu del tractament Terapèutica Hipercolesterolèmia • • • Estatines: primera elecció (també en hiperlipèmies mixtes) Alternativa: Resines (però incrementen triglicèrids, per tant, contraindicades ne hiperlipèmia mixta) Si no s’assoleixen objectius terapèutics: o Augment de la dosi d’estatines (només augmentarem un 7% la seva eficàcia i augmentaríem els efectes adversos) o Teràpia combinada: Estaines i EZETIMIBA Estatines i resines Estaines i fibrats risc de miopatia: • Dosi intermitja/baixa d’estatina • Fibrats al mati i estatina a la nit • Evitar la combinació amb GEMFIBROZIL • Verificar la funció renal • Controlar símptomes miopatia Palmira Homedes Hipertrigliceridèmia • • • • Si els triglicèrids són superiors als 900 mg/dl, hi ha alt risc de pancreatitis Fibrats: primera elecció Alternativa: àcids grassos omega 3 a dosi de 2 a 4 grams al dia Si no s’assoleix la reducció desitjada, associar fibrats amb àcids grassos omega 3 ...