Tema VIII BioCel (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 1º curso
Asignatura Biologia Celular
Año del apunte 2014
Páginas 8
Fecha de subida 01/11/2014
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Descripción

Apuntes de la asignatura Biologia Celular para cualquier grado de Biociencias (biologia, biomedicina, genetica, nanotecnologia, microbiologia, biotecnologia, bioquimica).

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1 Biologia celular Bloque VIII: exocitosis y endocitosis.
Exocitosis La exocitosis tiene la función de distribuir lípidos, proteínas y polisacáridos sintetizados en el interior celular al exterior, o bien incorporarlos a la membrana plasmática. Puesto que es un proceso llevado a cabo por vesículas, las proteínas integrales de dichas vesículas y los lípidos que la formen pasaran a formar parte de la membrana plasmática cuando estos se fusionen, y quedara liberado al exterior su contenido. La secreción puede ser de dos tipos: regulada o constitutiva.
Secreción regulada: Se lleva a cabo en células especializadas que contienen unos determinados enzimas para generar una serie de proteínas específicas o glucoproteínas. Necesitan una señal, como un neurotransmisor o una hormona, para que las vesículas que aguardan en el interior celular se fusionen con la membrana plasmática y liberen su contenido. La secreción del material se produce en respuesta a las necesidades de la celula.
La secreción regulada se realiza mediante vesículas recubiertas de Clatrina, más concretamente de CCV y AP1. Dentro de las vesículas se produce acidificación, es decir, se acumula el contenido. Puede ser que la acumulación de proteínas en menor escala en el complejo de Golgi sea lo que incita a la invaginación de dichas proteínas, las cuales se agruparan más a medida que la vesícula madure. Además, se trata de un procesamiento proteolítico, en otras palabras, las proteínas tienen que ser fragmentadas para madurarlas, se van deshaciendo de secuencias como la secuencia señal. Un ejemplo de estímulo asociado a una secreción seria por ejemplo la liberación de Ca en el impulso nervioso (ver pág. 14). La celula adyacente recibe esta señal gracias a los receptores que la reconocen, y provoca que la fusión de la vesícula comience y de lugar a la secreción.
Secreción constitutiva: Es llevada a cabo por todas las células del cuerpo, ya que forma parte de su supervivencia. Las vesículas que intervienen son todavía desconocidas. El material transportado mediante esta vía tiene como función principal aportar proteínas a la matriz extracelular y hacer crecer la membrana plasmática.
Secreción en células polarizadas: 2 Biologia celular El material de secreción en las células polarizadas debe de ser conducido, ya que los dominios tienen características distintas (distintos fosfolípidos, distintas proteínas…). Mediante la via directa, el complejo de Golgi selecciona el mismo el material que se debe llevar a cada dominio. En la via indirecta, el Golgi no filtra, sino que las vesículas van siempre al dominio basolateral, pero las proteínas pertenecientes al apical se invaginan de nuevo por endocitosis y se llevan al endosoma, desde donde serán guiadas al dominio correspondiente.
Endocitosis Hemos visto como, mediante la exocitosis, crece la membrana celular. Las vesículas se fusionan continuamente con ella, por lo tanto tiene que existir un mecanismo que regule el crecimiento, ya que no puede crecer infinitamente. Una de las funciones de la endocitosis es esa, recular el crecimiento, ya que en esta ruta los materiales se invaginan dentro de la celula en vesículas creadas a partir de la membrana plasmática. El proceso se puede detener cuando la celula se divide, ya que necesita crecer.
Además, sirve para aportar nutrientes a la celula, proteger (fagocitosis) y como respuesta a señales extracelulares.
A parte de las vesículas, en la endocitosis intervienen también los endosomas. Existen varios tipos de endosomas:  Endosomas periféricos o tempranos: se sitúan por debajo de la membrana celular y son los primeros en fusionarse con las vesículas que entran. Su pH es de aproximadamente nivel 6.
 Endosomas perinucleares o tardíos: se sitúan cerca del RER y tienen un pH ligeramente más acido, 5.5. En realidad no son más que endosomas tempranos madurados, ya que estos son conducidos hacia el interior de la celula por túbulos y microtúbulos, y por lo tanto ven su pH cambiado.
 Endosomas de reciclaje y almacenamiento: son útiles en el proceso de exocitosis. Como hemos visto en el ejercicio número 6, la proteína GLUT4 se moviliza hacia la membrana plasmática cuando llega una señal de insulina. En ausencia de ella, se repliega hacia el citosol, almacenándose en endosomas de reciclaje. Cuando la insulina se une de nuevo a su receptor, una vesícula cargada de GLUT4 se forma a partir del endosoma y se fusiona con la membrana celular, aumentando la concentración de dichas proteínas que permiten la entrada de la glucosa.
 Endosomas multivesiculares: cuando una determinada sustancia se invagina por endocitosis, también lo hace su receptor. Puede darse el caso de que el receptor no sea enviado de nuevo a la membrana, sino que se vea inmerso en una vesícula con dirección a los lisosomas. Cuando esto ocurre, el extremo NH3+ de la proteína receptora se 3 Biologia celular degrada, ya que queda expuesto a los enzimas lisosomales, quedando solo el extremo Cterminal, que queda expuesto al citosol. Existen varios modelos de cómo se forman los lisosomas a partir de endosomas y qué diferencias hay entre ellos, los cuales quedan recogidos en el siguiente cuadro. Para que los receptores sean degradados en su totalidad y no parcialmente, se incluyen en una vesícula que queda inmergida en el endosoma multivesicular. Para llegar a los lisosomas debe invaginarse nuevamente, ya que es la nueva vesícula la que se tendrá que fusionar con la membrana del lisosoma y liberar las que contienen receptores.
La diferencia entre el modelo vesicular y el “kiss and run” es que el segundo es una unión transitoria de corta duración, en el que dos vesículas se fusionan ligeramente para intercambiar materiales pero en seguida se separan. En el vesicular, sin embargo, se fusionan para dar lugar a los lisosomas, sin separarse.
Dependiendo de la sustancia endocitada, existen dos tipos de endocitosis: la fagocitosis y la pinocitosis.
Fagocitosis Es la encargada de invaginar dentro de la celula a partículas de gran tamaño, así como agentes invasores que pretenden dañar el organismo para que puedan ser digeridos por la celula y destruidos. Esto se produce gracias a la emisión de pseudópodos alrededor de la partícula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de él una vesícula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antígeno fagocitado. Las células más conocidas capaces de hacer esto son los macrófagos y los neutrófilos (glóbulos blancos del tipo granulocito), las cuales juegan un papel fundamental en el sistema inmunitario. La fagocitosis solo puede darse en células especializadas.
La diferencia con el resto de procesos endocíticos es que en este caso la vesícula no se crea hacia dentro, sino que son los seudópodos los que rodean al cuerpo y lo invaginan. Para formar dichos seudópodos, los microfilamentos de actina crecen hasta formar la vesícula. Su crecimiento solo tendrá 4 Biologia celular lugar si se reconoce TOTALMENTE el cuerpo a fagocitar, lo cual tiene lugar mediante lo que se conoce como “Mecanismo de cremallera”. Nuestras células son capaces de reconocer:  Oligosacáridos. Un ejemplo seria el trasplante de células u órganos. Los macrófagos del receptor reconocerían los oligosacáridos de las células donantes como foráneas y procederían a su fagocitación.
 Antígenos, mediante el uso de anticuerpos por parte de la celula residente.
 Ciertos ligandos para un receptor especifico de la celula fagocítica.
 Fosfolípidos de membrana. Recordemos que cuando una celula deja de funcionar o se muere, tiene lugar la apoptosis, un proceso por el cual los lípidos de membrana intercambian monocapas mediante movimiento Flip-Flop gracias a las flopasas y flipasas. Este cambio funciona como señal de reconocimiento de que una celula debe de ser fagocitada.
Pinocitosis Es la encargada de introducir en la celula solutos y fluidos, aunque lo hace en vesículas más pequeñas que las que se usan para la fagocitosis. Las vesículas que intervienen pueden estar recubiertas por Clatrina o tratarse de caveolas -fuente de endocitosis independiente de clatrina involucradas en la formación de complejos adhesivos. La pinocitosis se lleva a cabo en todas las células.
Degradacion en lisosomas: Autofagia La autofagia es un proceso por el cual la celula invagina y degrada sus propios componentes.
Existen tres tipos de autofagia:  Macroautofagia: un órgano donador de membrana libera una serie de vesículas que se unen y rodean el orgánulo que ha dejado de funcionar, creando una macrovesicula en forma de anillo (2D) que lo encierra, creando un autofagosoma, que será conducido hasta los lisosomas donde se degradara. De este modo conseguimos renovar los orgánulos celulares. Podemos además regular la secreción en exceso del RER. Cuando una celula necesita secretar muchas proteínas en un determinado momento, hace crecer su RER. Una vez que deja de ser necesaria la producción de cantidades elevadas, es preciso que retire todo ese RER creado para ahorrar energía, espacio y reutilizar componentes. Tendria lugar entonces la macroautofagia. Lo mismo ocurre cuando se ha ampliado mucho el REL para que pueda detoxificar: cuando la concentración de toxinas decrece, autofagitara el REL sobrante.
5 Biologia celular  Microautofagia: se produce cuando la celula no tiene alimento suficiente para sobrevivir. A partir de un endosoma se crea una vesicula que invagina las moléculas que pueda captar del citosol, enviándolas a los lisosomas para que puedan ser reutilizadas.
 Autofagia mediada por chaperona: degrada aquellas proteínas que no han podido ser degradadas por los proteosomas. Una chaperona reconoce una determinada secuencia en dicha proteína y se une a un receptor específico del lisosoma, introduciendo la proteína a su interior para que pueda ser degradada.
Endocitosis mediada por Clatrina La endocitosis mediada por Clatrina no deja de ser una endocitosis mediada por receptor. El proceso de formación de una vesícula es el mismo que para la exocitosis. Puesto que se tratan de vesículas recubiertas por Clatrina, necesitan una proteína adaptadora, en este caso la AP2. El receptor reconoce una molécula específica, pero puesto que la matriz extracelular es un medio líquido, otras partículas diluidas pueden introducirse en dicha vesícula. Por eso se produce simultáneamente una pinocitosis en fase fluida. La cantidad de partículas diluidas que se introducen dependen de su concentración en el medio.
Puesto que depende de un receptor, puede darse el caso de que se sature, es decir que haya más material para endocitar que receptores. Es por eso que la endocitosis mediada por Clatrina o receptor sigue una cinética similar a la enzimática, donde la velocidad máxima vendrá dada por el número de receptores (si no hay más receptores desocupados no puede introducirse más material).
Como ya hemos dicho, la vesícula se forma de mismo modo en la exocitosis que en la endocitosis, salvo que en este caso una proteína llamada dinamina aporta una fuerza extra que ayuda a la clatrina a darle forma, ya que esta juega en contra de la presión que ejerce el citosol. Primero se fusiona con un endosoma periférico o temprano y después pasa a un endosoma perinuclear o tardío.
Aquí pueden tener lugar dos cosas:  Que la diferencia de pH provoque la DISOCIACION del receptor y del ligando.
 Que la deferencia de pH NO provoque la DISOCIACION del receptor y del ligando. En este caso el complejo receptor-ligando puede sufrir diferentes acciones: o Reciclaje o Degradación o Transcitosis Disociación receptor-ligando.
Un ejemplo claro de cuando ocurre esto es durante la ingestión de colesterol. Todas las células son 6 Biologia celular capaces de producir su propio colesterol, pero son más afines a captarlo de la sangre y alimentarse de él. Puesto que el colesterol es insoluble en la sangre, necesita que una partícula (LDL-Low Density Lipoprotein) la transporte. El receptor en la membrana de la celula tiene dos dominios: uno extracelular que reconoce y se une a la Apolipoproteina B; y otro intracelular que se une a la proteína adaptadora adaptina AP2, y posteriormente a la clatrina. Cuando las LDL se invaginan son enviadas a endosoma, donde hay un pH=5. Este cambio en el pH (de neutro a acido) es lo que provoca un cambio conformacional en el receptor, que en consecuencia, libera la LDL. Tan pronto como el receptor sea enviado de nuevo a la membrana plasmática, su pH neutro provocara un cambio conformacional inverso que hará que vuelva a ser afine a las partículas LDL.
El LDL sigue su camino hacia los lisosomas, donde es degradado gracias a las hidrolasas acidas en sus diferentes componentes, los cuales serán expulsados seguidamente al citosol para que la celula los pueda usar. La entrada de colesterol en la celula tiene efectos secundarios, a fin de que esta no sintetice colesterol, ya que se encontraría con más cantidad de la necesaria. Para ello puede inhibir la enzima que biosintetiza los colesteroles, activar la enzima de reserva de colesterol e inhibir la enzima que sintetiza los receptores de LDL (de este modo no entrara más colesterol del necesario en la celula).
La Hipercolesterolemia familiar es una enfermedad hereditaria causada por un trastorno genético dominante en el cromosoma 19 que provoca que las personas que lo padecen no sean capaces de introducir LDL en las células y que por lo tanto este se acumule en los vasos sanguíneos, causando obstrucciones.
Esto puede ser debido a tres cosas: que no sean capaces de sintetizar los receptores necesarios; que sinteticen los receptores pero con dominio extracelular incorrecto, y que por lo tanto no sean capaces de reconocer la Apoproteina B o que exista un error en el dominio intracelular que no reconozca la AP2.
No disociación receptor-ligando.
1) Reciclaje: Se produce cuando el receptor y el ligando unidos se reciclan y se envían al mismo dominio por el que entraron. Esto ocurre, por ejemplo, en la ingestión de Hierro. La apotrasferina es una proteína que cuando se une al hierro para transportarlo sufre un cambio conformacional y pasa a llamarse Ferrotransferina. Esto ocurre a un pH neutro=7. La Ferrotransferina es reconocida por un receptor en la membrana celular e invaginada al interior. El pH acido de los endosomas provoca que el Hierro se separe de la proteína, es decir, vuelve a ser apotrasferina, pero no causa la disociación entre el receptor y el sustrato. El complejo receptor-ligando es enviado de nuevo por el mismo dominio al exterior, donde el pH neutro provoca que se separen.
7 Biologia celular Cuando la apotrasferina se una a Hierro nuevamente y vuelva a convertirse en Ferrotransferina, el pH neutro provocara en este caso la unión al receptor.
2) Degradación del receptor: Un ejemplo de este caso es la degradación del receptor que reconoce la señal de crecimiento EGF. Cuando el factor de crecimiento es reconocido por el receptor, las dos mitades de este se unen y se fosforilan, causando una cascada de señalización que ordena al núcleo su división.
Una vez es enviada la señal, ya no necesitamos más órdenes para que la celula se divida, así que destruiremos los receptores. Para reconocer los receptores a degradar, estos son marcados con una única ubiquitina. Para eliminar el receptor se crea una vesícula de endocitosis que lo conducirá al endosoma. Allí se volverá a invaginar, dando lugar a un endosoma multivesicular. Esta vesícula que contiene el receptor en su membrana será invaginado en una nueva vesícula que se fusionara con la membrana del lisosoma, liberando en su interior la vesícula que contiene el receptor. Ambos vesícula y receptor serán degradados.
3) Transcitosis: Se produce cuando la molécula reciclada pasa de un dominio a otro en las células polares. Un ejemplo de ello es el transporte de la Inmunoglobulina (IgG) en los recién nacidos. El dominio apical en contacto con la luz del intestino (pH=6) es el que posee los receptores para la IgG.
Cuando se invaginan son conducidos al endosoma que los reorienta al dominio basal en contacto con la matriz extracelular y el tejido conjuntivo (vasos sanguíneos). Allí, el pH neutro=7 provoca la liberación de la IgG, y el receptor debe transcitosarse otra vez –pasar de un dominio a otropara poder volver a reconocer la IgG del intestino. Nótese que el pH acido es el que provoca en este caso que el ligando y el receptor se unan, por eso mientras esta en el dominio basal no puede extraer IgG de la sangre, porque el pH no es el adecuado para que esto ocurra.
8 Biologia celular Endocitosis mediada por caveolina.
Como ya hemos dicho anteriormente, una caveola es una invaginación pequeña y uniforme en la membrana plasmática. Se forma en presencia de la caveolina, una proteína insertada en la membrana celular que interacciona con el colesterol. Las caveolinas se sitúan en las balsas lipídicas o lipid rafts, que recordemos, son zonas más gruesas de la membrana donde abundan lípidos saturados, glucoesfingolipidos, esfingomielina y colesteroles.
En el proceso de formación de los caveolos intervienen toxinas, que reaccionan con los componentes de la balsa lipídica y con la caveolina. Puede intervenir la dinamina, pero no serán necesarias proteínas adaptadoras ni revestimiento ni receptores. Suelen ser comunes en las células del endotelio, ya que uno de los procesos en los que participan es en la Transcitosis.
Las caveolas cumplen una función endocítica entre otras, llegándose a fusionar con los caveosomas, aunque no está claro que transportan. Ayudan además a mantener la elasticidad de la celula, interaccionando con los microfilamentos de actina para estirarlos o encogerlos. Contribuyen al transporte de colesterol y a la señalización celular.
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