Farma- Nervioso (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad de Zaragoza
Grado Veterinaria - 3º curso
Asignatura farmacologia
Año del apunte 2014
Páginas 24
Fecha de subida 22/09/2017
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Apuntes completos del quinto bloque sobre Terapia en el sistema Nervioso de la asignatura Farmacología y farmacoterapia de Veterinaria de Zaragoza.

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Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 11- Antiinflamatorios No Esteroideos T.11 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS DOLOR El dolor es una sensación muy subjetiva, por lo que tenemos esta escala de intensidad del dolor: - Leve – Moderado: Fármacos no opioides, como AINEs, COXIBs y Paracetamol, administrados con adyuvantes, como buena temperatura, tranquilidad…, para ayudar en el tratamiento.
- Moderado – Fuerte: Opioides menores, como Tramadol, Codeína o Dihidrocodeína. Se pueden administrar también fármacos no opioides y adyuvantes.
- Intenso: Opioides mayores, como Buprenorfina, Morfina, Hidromorfona, Fentanilo y Oxicodona. Se pueden administrar también fármacos no opioides y adyuvantes.
Lo importante es definir al paciente correctamente dentro de esta escala para realizar el mejor tratamiento.
AINES Y COXIBS Son fármacos que inhiben la sensación de dolor, siendo analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios (glucocorticoides solo antiinflamatorios). Se encuentran entre los fármacos más prescritos y consumidos del mundo.
Estos fármacos actúan inhibiendo la síntesis del ácido araquidónico, que se produce en todas las células, y a partir del cual se sintetizan prostaglandinas (PG) y leucotrienos.
Según los impulsos que recibe la célula, el ácido araquidónico seguirá una ruta u otra, por lo que las diferentes prostaglandinas y leucotrienos se expresan en distintas situaciones, todas dependientes del ácido araquidónico. En la transformación del ácido araquidónico en las diferentes sustancias finales, hay dos enzimas clave: - Lipooxigenasa: Interviene en la transformación a leucotrienos, para la inmunidad.
- Ciclooxigenasa (COX): Interviene en la formación de prostaglandinas y tromboxanos (coagulación). Esta enzima tiene 2 isoformas:  COX1: Es constitutiva o protectiva. La célula la utiliza para modular sus respuestas según los estímulos fisiológicos, según el lugar donde esté:  Estómago: Protege la pared estomacal frente la acción de los ácidos.
 Riñón: Cambia el flujo de sangre glomerular.
 Plaquetas: Interviene en el tiempo de coagulación.
 COX2: Es inducible. Solo se expresa con un estímulo inflamatorio, es decir, interviene en la inflamación.
Con los AINEs se busca que tengan un mínimo efecto inhibidor COX1 y máximo COX2, porque queremos evitar el exceso de inflamación. Si la COX1 se inhibe, aparecen los efectos secundarios.
En el caso de los corticoides, inhiben la fosfolipasa A2, por lo que toda la cascada de la inflamación que da inhibida, incluidas COX1, COX2 y Lipooxigenasa, por lo que tienen efecto antiinflamatorio (COX1, COX2), antialérgico e inmunosupresor (lipooxigenasa).
En cambio, los AINES solo tienen efecto analgésico y antiinflamatorio, por actuar solamente inhibiendo la COX o COX2.
Existen los AINEs duales, que inhiben la lipooxigenasa también.
RELACIÓN COX2 / COX1 Dependiendo del AINE utilizado, tendremos mayor efecto COX1 o mayor COX2.
El cociente COX1 / COX2 describe la cantidad de fármaco necesario para inhibir cada isoforma de la Ciclooxigenasa. Se calcula dividiendo las concentraciones necesarias para inhibir cada una de ellas. Si decidimos hacer el cociente como: - COX2 / COX1: El resultado deseable debe ser menor que 1. Cuanto más bajo sea el resultado, más seguro será el fármaco, porque esto indicará que necesita concentraciones bajas para inhibir COX2 y concentraciones inhibir COX1.
- COX1 / COX2: El resultado deseable debe ser mayor que 1. En este caso es al Meloxicam revés, cuanto mayor sea el resultado, más seguro será el fármaco.
Carprofeno Ibuprofeno Aquí usamos más el cociente COX2 / COX1, teniendo una lista de fármacos en orden Ác. Tolfenámico de más seguro a menos.
Indometacina AAS Piroxicam altas para 0’8 1’0 15 17 60 166 250 89 Teniendo una inhibición COX1 como muestra la gráfica, hay diferentes inhibiciones COX2, según como sea el fármaco: - Fármaco 1: Inseguro. La COX1 se inhibe mucho antes de que tenga efecto sobre COX2. Ejemplo: AAS (Aspirina), tiene 166 veces más capacidad de inhibir la COX1 que la COX2.
- Fármaco 2: Seguro y potente. La COX2 se inhibe mucho antes que la COX1 y, además, con mucha potencia. Ejemplo: Meloxicam, el más seguro.
- Fármaco 3: Seguro y poco potente. La COX2 se inhibe antes, pero no llega al máximo.
Al utilizan AINEs, las dosis ya están estudiadas y reguladas, por lo que no debemos sobrepasar la dosis indicada en el prospecto de cada medicamento. Esto es porque, si doblamos la dosis, no conseguiríamos un mayor efecto, pero si obtendríamos toxicidad por llegar al efecto COX1.
Efecto Log dosis EFECTOS Antipirético En el hipotálamo está el centro regulador de la Tª, dependiente de PGE2. El AINE cesa la síntesis de la hormona y su concentración cae a la concentración basal, y con ello cae la Tª. Es un efecto puntual, ya que si el estímulo sigue existiendo, el hipotálamo seguirá sintetizando PGE2 y la concentración volverá a subir progresivamente, con lo que la Tª volverá a subir.
Con el AINE hacemos un efecto ‘reset’ del nivel de PGE2.
Analgésico Los AINEs disminuyen la producción de PG. Estos fármacos no inhiben ni actúan sobre el receptor del dolor o nociceptor, sino que bajan el nivel de producción de las PG, que son las que estimulan estos receptores. Modulan la intensidad de actuación del receptor ante el estímulo doloroso.
Antiinflamatorio Los AINEs, respecto a la inflamación, actúan en muchos niveles, con un efecto tisular. Reducen la vasodilatación, el edema y el dolor producidos por la inflamación en el tejido. Varían mucho en su potencia, teniendo desde el Piroxicam que es acción fuerte, el Ibuprofeno con acción media, y el Paracetamol con poca acción.
El Paracetamol no está incluido en ninguna familia ya que su molécula es muy diferente al resto.
FARMACOCINÉTICA Todos los AINEs son ácidos débiles, para que puedan unirse y bloquear la COX. Es lo único en común que tienen, con un ácido carboxílico en su molécula. El resto de la estructura química es muy diferente de unos a otros, y por ello cado uno tiene una dosis específica.
Son muy liposolubles, por lo que deberían tener un amplio volumen de distribución, aunque no es así porque tienen mucha unión a proteínas plasmáticas (PP). Esto implica que las dosis están calculadas para que un alto porcentaje (99%) se una a las PP y un 1% quede libre, que será suficiente para lograr el efecto terapéutico. Si administramos otro fármaco que también se une a PP, desplazará al AINE alcanzando altas concentraciones plasmáticas con inhibición COX1.
También tienen metabolismo variable y diferencias por edad. Por ejemplo, en un neonato, el volumen de distribución es el doble que en un adulto.
Estos fármacos, por tanto, son difíciles de manejar e interaccionan con numerosos fármacos, como: - Corticoides: Prohibido el uso conjunto. Aumenta la toxicidad renal y gastrointestinal por que el corticoide desplaza el AINE de las PP, por su cinética, y porque se produciría doble inhibición, por su dinámica, lo que intensificaría los efectos secundarios.
- Aminoglucósidos: Su principal efecto secundario es la toxicidad renal, por lo que debemos tener mucha precaución al utilizar un AINE con ellos, porque inhibiríamos la protección en el riñón y aumentaría la toxicidad.
- Otros AINEs: Está contraindicado porque si la COX2 ya está inhibida, el segundo AINE inhibirá COX1. Hay que esperar 24 – 48 horas para cambiar de AINE.
- Paracetamol: No es un AINE, pero está contraindicado en veterinaria.
90 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 11- Antiinflamatorios No Esteroideos EFECTOS SECUNDARIOS En tratamientos cortos (24 – 48 horas) o puntuales, no pasa nada, pero en tratamientos de más larga duración pueden aparecer los efectos secundarios, que son muy variados. Los que todos los AINEs producen en mayor o menor medida son: - Vómitos, diarreas, alteraciones circulatorias, apatía… Estos efectos se producen muy frecuentemente pero son muy leves, no es algo por lo que se debe parar el tratamiento con urgencia, sin embargo, se dan otros efectos secundarios que aparecen más ocasionalmente pero que son más graves, como: - Gastrointestinales: Erosión y ulceración. Si comienzan a presentarse, hay que dejar de administrar el fármaco de inmediato. Si es un tratamiento prolongado, utilizaremos un protector gástrico para intentar evitarlos.
- Hematopoyesis: Agregación plaquetaria o falta de coagulación.
- Renales o hepáticos: En pacientes con funciones comprometidas. Son los más graves y menos frecuentes. Si declina la función renal o hepática, hay que cambiar de tratamiento. Además, en pacientes con un nivel alto de creatinina, por una disfuncionalidad renal, los AINEs están contraindicados.
No debemos asociar distintos AINEs en el tratamiento ya que se potencia su toxicidad, y si existe riesgo aumentado (largo tratamiento, paciente con insuficiencias), debemos asociar un protector gástrico.
En las diferentes especies aparecen: - Perro:  Flunixin y Fenilbutazona: Alto riesgo de gastropatías, por lo que están más reservados a grandes animales.
 Ibuprofeno: Índice terapéutico muy bajo (rango entre dosis terapéutica y dosis tóxica pequeño), uso desaconsejado.
 Paracetamol: Tóxico.
 Piroxicam: Solo en intervalos prolongados, ya que tiene semivida de 40 horas.
- Gato: Son especialmente sensibles a los efectos secundarios de los AINEs y hay pocos para ellos, además, suelen ser de uso esporádico.
 Paracetamol: Contraindicado.
 Salicilatos: Tóxicos a las dosis habituales.
 Carprofeno: Complicaciones gastrointestinales graves.
CLASIFICACIÓN Los siguientes AINEs son los más utilizados en veterinaria, y cada uno tiene su peculiaridad. Los que están en azul tienen mucha idiosincrasia (rasgos característicos), ya que solo se usan en una especie, raza o incluso a nivel individual, siendo contraindicados en otros.
- Derivados del ácido acetil salicílico: Aspirina.
- Paracetamol o acetaminofeno.
- Derivados del ácido propiónico: Carprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno.
tolfenámico.
Oxicams: Piroxicam, meloxicam.
Pirazolonas: Fenilbutazona.
Otros: Flunixin meglumina.
- Fenamatos: Meclofenámico, - - Inhibidores selectivos de la COX2 o COXIBs: Firocoxib, robenacoxib, mavacoxib, cimacoxib.
AINES INSEGUROS KETOPROFENO Efecto COX1 Pertenece a la familia del ibuprofeno, con un cociente COX2 / COX1 de COX2 150, por lo que es inseguro, y potente para dolores leves.
Es un fármaco muy usado en ganadería, habiendo muchos productos que lo contienen (Dinalgen es el más típico en ganadería). Está en forma inyectable y se usa para tratar la inflamación, fiebre y dolor.
Para perro y gato solo existe el Ketofen, en forma oral e inyectable. Este medicamento no es muy potente, siendo de rutina para dolores leves o bajar la fiebre, con una leve analgesia. Es utilizado, por tanto, en dosis puntuales y está contraindicado en tratamientos largos en estas especies.
Log dosis En équidos se usa para tratar dolor por cólicos y alteraciones músculoesqueléticas.
Con el uso prolongado de esta sustancia aparecen los efectos secundarios, siendo de uso de 24 – 48 horas, con 2 o 3 dosis del producto, por lo que la aparición de efectos graves solo se da en pacientes propensos a ellos.
91 FLUNIXIN MEGLUMINA Es el típico antiinflamatorio para grandes especies, cuando el dolor es muy intenso. En ganadería, los morfínicos están prohibidos, pero a este fármaco se le asocia un poder analgésico similar a los morfínicos, es decir, tiene gran potencia analgésica, por lo que es la elección.
Es un fármaco muy potente y solo existe en formas inyectables. Para bovino, porcino y equino hay diferentes medicamentos, con los nombres Niglumine, Meflosyl, Nixyvet y Fatromine.
El Finadyne es el único comercializado para uso en perro, para tratar el dolor muy agudo y puntual, pero a dosis única en la consulta.
En el gato está contraindicado porque son muy sensibles a los fallos renales.
FENILBUTAZONA Solo es de uso en caballos. La mayoría de los medicamentos (Butasyl, Butaziven) son en forma inyectable, salvo EQZone que es de administración oral, en forma soluble o jarabe. Los inyectables son de uso puntual y los orales son a largo plazo. En esta especie, son razonablemente seguros, incluso durante semanas de tratamiento, aunque siempre es mejor adminsitrar junto con un protector gástrico. Es muy potente, usado en dolores cólicos moderado – intenso y osteopatías degenerativas, pero tiene los problemas de cualquier AINE.
AINES SEGUROS CARPROFENO Efecto COX2 Es un analgésico potente, usado para el dolor agudo, crónico y peri-operatorio.
Es un inhibidor casi selectivo COX2, con un ratio de 1’0, siendo bastante seguro.
Se necesitan menos dosis para inhibir la COX2, por lo que habrá menos efectos secundarios.
Es el típico analgésico post-quirúrgico, durante 2 – 3 días.
En perro, existen en forma oral e inyectable, con los nombre de Rimadyl, Norocarp, Dolagis y Caprodyl. En gato solo existen formas inyectables y se dan en dosis únicas, nunca a largo plazo.
COX1 Log dosis MELOXICAM También es un analgésico potente con un ratio de 0’8, equivalente al anterior, por lo que tiene las mismas indicaciones.
Este fármaco también se usa en ganadería, en formas inyectables y orales, pero es mucho más caro que el Ketoprofeno.
En el gato, la primera dosis se puede administrar vía SC, pero las siguientes siempre por vía oral.
ÁCIDO TOLFENÁMICO También es bastante seguro, y tiene un potente efecto antipirético, por lo que es muy utilizado en consulta para bajar la fiebre. De todas formas, su comienzo de acción es lento.
Para perros y gatos hay formas orales e inyectables, pero solo se usan en consulta.
COXIBS Son los AINEs más seguros porque tienen acción selectiva sobre COX2, con un ratio de 0’01. No actúan sobre la función plaquetaria ni se ha observado toxicidad GI.
Son el Robenacoxib, Mavacoxib, Firocoxib y Cimacoxib, con los nombres comerciales de Onsior, Trocoxil, Previcox y Cimalgen, respectivamente.
Son utilizados para tratamientos a largo plazo (semanas o meses), aunque son más caros que otros AINEs.
Todos están comercializados en forma oral para perro, aunque el Onsior también se presenta formas inyectables y para gato. El Efecto COX2 COX1 Robenacoxib inyectable se usa para tratar el dolor agudo de cirugías ortopédicas y de tejidos blandos en dosis única, aunque por el precio, se suelen usar los otros AINEs anteriores.
Todas las formas orales están pensadas para administración diaria Log dosis para procesos osteo-articulares, excepto Trocoxil (Mavacoxib) que tiene una cinética especial: se administra la primera dosis, a los 14 días la segunda, y después cada mes.
92 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 11- Antiinflamatorios No Esteroideos EJEMPLOS Mamitis infecciosa con fiebre elevada en cerdo El uso de un antibiótico ya actuará contra la fiebre y en unas 72 horas habrá cesado. Si es muy alta y puede haber síntomas nerviosos, daremos un AINE durante 24 – 48 horas, hasta que el antibiótico comience a tener efecto. Como es un tratamiento corto con el AINE, no hace falta el uso de un protector gástrico.
Perro con osteoartritis senil degenerativa Es un tratamiento más prolongado, por lo que daremos un protector gástrico.
Artrosis en perro Es un dolor crónico por patología degenerativa del cartílago, y este dolor se va incrementando con el paso del tiempo. Es un tratamiento de por vida para conseguir que la pendiente del dolor sea menos acusada, es decir, queremos aliviar el dolor basal de la enfermedad: - COXIB: Cualquiera de ellos, ya que es un tratamiento a largo plazo.
- Meloxicam: Junto con protector gástrico, si no pueden permitirse un COXIB.
Para tratar los picos de dolor utilizamos opiáceos, ya que: - Aumentar dosis de COXIB: Contraindicado, las dosis de todos los AINES están calculadas.
- Otro AINE puntual: Prohibido.
- Hay que tener en cuenta que las dosis de un AINE nunca pueden ser aumentadas, pero si podemos disminuirla hasta encontrar la dosis mínima efectiva.
También existen otros tratamientos complementarios para compensar todo lo que la farmacología no puede hacer: - Natrucéuticos: Son sustancias o alimentos que tienen un efecto beneficioso para el paciente, y en este caso buscaremos sustancias con las que se forma el cartílago, como el ácido hialurónico, condroitín sulfato, o piensos especiales para ayudar al cartílago. Estas sustancias mejoran la evolución del paciente a largo plazo. La molécula se disuelve antes de absorberse vía oral, pero se dan junto con el AINE en el tratamiento.
- Rehabilitación física: Lo más importante es un peso adecuado para que la carga que soportan las articulaciones no sea excesiva. También los masajes o el ejercicio ‘sin carga’ (en piscina) son muy recomendables.
- Terapias alternativas: No tienen un mecanismo de acción específico, pero ganan popularidad en enfermedades degenerativas como esta. Las más comunes son acupuntura, campos electromagnéticos, homeopatía y flores de Bach.
93 94 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 12- Opioides T.12 OPIOIDES Los opioides son unos analgésicos extremadamente potentes, que mitigan con la máxima intensidad cualquier tipo de dolor. Estos fármacos consiguen la analgesia, e incluso estados de sedación o cercanos a la anestesia, sin ser anestésicos, ya que el paciente queda totalmente insensibilizado ante el dolor.
Actúan a nivel de numerosos receptores repartidos por todo el organismo y en terapia se utilizan para tratar el dolor moderado – grave de cualquier origen, como traumático, quirúrgico (peri y post) o espasmódico.
Dado la sociología que tienen estas sustancias en la especie humana, tienen muchos aspectos legales para su administración, tales como: - Todos exigen prescripción, con recetas especiales como estupefacientes.
- Son fármacos muy controlados: Almacenamiento en armarios cerrados, registros de compra, de utilización… - No está autorizado su uso en animales de producción. En ganadería, para los dolores acusados se utiliza el AINE Flunixin Meglumina.
MECANISMO DE ACCIÓN Los analgésicos opioides actúan uniéndose a receptores específicos en el SNC y en órganos periféricos. Se conocen tres subtipos principales de receptores de opioides, que son mu (µ), kappa (κ) y delta (δ).
Estos fármacos reducen la transmisión de la señal del dolor mediante: - La activación de receptores opioides presinápticos, inhibiendo la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato o la sustancia P. Este efecto es muy dependiente de la dosis, ya que cuanta más dosis de fármaco se administra mayor número de receptores quedan inhibidos, llegando incluso a la muerte por interrupción total de la sinapsis.
- A nivel postsináptico, la unión al receptor de opioides provoca una hiperpolarización de la membrana neuronal, lo que reduce la probabilidad de que se cree un potencial de acción.
Los opioides mimetizan la acción de los péptidos opioides endógenos, las endorfinas, que se sintetizan en diferentes lugares del organismo. Las endorfinas, estimulan los receptores opioides, provocando una sensación de bienestar general y modulan las sensaciones a las que nos enfrentamos. Este hecho es la base de la sensación de placer que poseen los morfínicos.
Los receptores opioides se encuentran repartidos por todo el organismo, sobre todo en zonas relacionadas con el dolor.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS El mecanismo por el que producen la analgesia, por tanto, es porque inhiben las vías ascendentes nociceptivas del dolor y el efecto total y final dependerá del receptor al que se unan: - Receptores µ: Al estimular los receptores µ1, se consigue una analgesia supraespinal, espinal y periférica, además de un efecto antitusígeno muy eficaz, aunque contraindicado en cachorros. Son receptores muy potentes, por lo que también existen varios efectos secundarios, como:  Depresión respiratoria: Se produce al estimular los receptores µ2. El paciente respira menos veces y más superficial, haciendo que entre menos aire al organismo y pudiendo llegar a una parada respiratoria.
     - Bradicardia e hipotensión: Porque producen vasodilatación.
Estreñimiento: Puede llegar a una parálisis intestinal.
Miosis: En humano, primates y perros.
Midriasis: En el resto de especies.
Excitación nerviosa: En la mayoría de las especies, especialmente en équidos. En humano, primates y perros produce lo contrario, la sedación.
Receptores κ: La analgesia que produce la estimulación κ es menos intensa y más localizada, una analgesia espinal e intermedia, que produce sedación local, ya que la sensación de dolor se corta antes de llegar al cerebro.
- Receptores δ: Es la llamada analgesia inducida por el estrés, mediada por zonas superiores del encéfalo. No hay fármacos para ellos en veterinaria.
95 CURVA DOSIS No todos los fármacos estimulan el receptor con la misma intensidad, además de haber agonistas y antagonistas de los receptores.
- Agonista total: Morfina. Mucha afinidad por el receptor y máxima actividad intrínseca. Es muy analgésico, pero con numerosos efectos secundarios.
- Agonista parcial: Buprenorfina. Mucha afinidad pero poca actividad intrínseca. Es menos analgésico, incluso a más altas dosis, solo llega a cierto umbral de analgesia que nunca supera.
También tiene menos efectos secundarios. La Buprenorfina es muy utilizada en preanestesia.
- Antagonista total: Naloxona. Se unen al receptor, pero no lo estimulan. Se usan como antídotos a la acción de los efectos secundarios del resto de opioides, es decir, por sí solo no produce ningún tipo de efecto, pero en presencia de otro opioide agonista, revierte los efectos secundarios.
Hay que tener en cuenta que, la cantidad de efectos secundarios que podemos admitir tiene que estar balanceada con el efecto que queremos conseguir.
FARMACOCINÉTICA Se usa la morfina como molécula de referencia para explicar las características de los distintos opioides que hay. Las endorfinas sintetizadas por nuestro organismo son péptidos, pero los fármacos utilizados en terapia no lo son.
La morfina es muy liposoluble, con efecto de primer paso tremendo, por lo que tiene una deficiente absorción oral ya que la cantidad de fármaco que llega a la sangre en mínima. Por ello, estos fármacos se administran siempre por vías parenterales. Hay medicamentos preparados en formas orales, aunque la dosis es mucho mayor que por vía parenteral por su escasa absorción oral.
La vía IV es posible utilizarla en anestesia por gotero, ya que su efecto es muy fugaz. Las vías más utilizadas son IM y SC, que tienen buena absorción. También existen formas de administración especiales, como parches o spot-on. Los parches en veterinaria se usan poco, ya que los animales tienen pelo por todo el cuerpo, y su uso está indicado para una analgesia durante días. Las formas spot-on son las más usadas en los animales, en formas de pipeta, ya que tienen una absorción lenta y prolongada hasta 3 o 4 días de analgesia.
La distinta solubilidad lipídica de los diferentes compuestos influye en su distinta rapidez de inicio de la acción farmacológica. Cuanto más liposoluble sea, producirá mayor efecto, pero será más fugaz, mientras que si es menos liposoluble, su efecto será menor pero más prolongado.
Tienen metabolización hepática y algunos de sus metabolitos son activos. En algunas especies, hay metabolización extra hepática, como la pulmonar.
EFECTOS SECUNDARIOS Su gravedad depende de la dosis, del fármaco utilizado, de la especie en la que se administra e incluso del individuo concreto. La mayoría son depresores generales.
- SNC: Provoca depresión o sedación en el perro, mono y hombre, y estimulación con incremento de la actividad motora en el resto de especies. Si se combinan con Fenotiazinas o Xilazina, dos tranquilizantes, se reducen.
- Depresión respiratoria: Sobre todo los agonistas µ, ya que en el resto de receptores se dan por abuso de dosis.
Disminuye la frecuencia respiratoria y la profundidad.
- Cardiovascular: Produce bradicardia y vasodilatación, lo que conlleva a hipotensión. Para prevenir o revertir este efecto se utiliza los atropínicos, que son sustancias parasimpático-líticas.
- Ojos: En perros y primates es depresor, por lo que relaja el músculo ocular y se produce la contracción de la pupila o miosis. En el resto de especies, sobre todo en el gato, es al contrario, producen estimulación del músculo provocando midriasis. Estos efectos son indicadores de que el fármaco está actuando, es decir, que hay analgesia.
- Digestivo: Son de poca gravedad clínica, pero muy frecuentes en tratamientos prolongados, pudiendo llegar a parálisis intestinal. Pueden producir el cierre de los esfínteres o disminución de las secreciones, provocando estreñimiento o constipación, por lo que suelen administrarse con laxantes. Los vómitos son muy frecuentes en dosis agudas, como en preoperatorio, siendo el gato el más sensible. Para revertir estos efectos se administran estimulantes de la actividad intestinal.
96 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 12- Opioides UTILIZACIÓN CLÍNICA 1.
Elección del opiáceo: Hay que compensar los efectos farmacológicos con los secundarios, teniendo en cuenta: a. Eficacia: Que tenga amplio rango de dosis y alto techo terapéutico, pudiendo elegir un agonista puro, mixto o parcial.
b. Rapidez de comienzo y duración del efecto: La rapidez por mediación a demanda y una larga duración con el menor número de tomas al día.
c. Efectos secundarios: Tanto los comunes como los específicos.
2.
Frecuencia de administración: El dolor continuo precisa de medicación regular, por lo que fijaremos los intervalos según la duración del efecto, y añadiremos la administración a demanda si aparece dolor adicional.
3.
Vías de administración: Dependiendo del caso: a. Cómodas y de larga duración de efecto: Oral y transdérmica.
b. De segunda elección: Subcutánea.
c. Especiales: Intravenosa, epidural, intratecal o intraventricular.
4.
Problemática del tratamiento crónico: a. Progresión de la enfermedad.
b. Respuesta a opiáceos.
c. Tolerancia. EL organismo se va acostumbrando al fármaco, ocultando receptores, por lo que hay que aumentar la dosis para conseguir el mismo efecto.
OPIÁCEOS UTILIZADOS Se clasifican teniendo en cuenta a la morfina como referencia, teniendo: - Morfina.
- Opiáceos menores: Tramadol, meperidina y codeína.
- Opiáceos mayores: Metadona, heroína, butorfanol, buprenorfina, alfentanilo y remi/fentanilo.
La potencia determina la cantidad de fármaco necesaria para conseguir un determinado efecto, aunque el fármaco más potente no quiere decir que sea el más analgésico.
La potencia se mira en el eje de las X o dosis. Los más potentes, estarán a la izquierda de la morfina, mientras que los menos potentes a la derecha.
Efecto Fentanilo Morfina Buprenorfina SUSTANCIA POTENCIA Remi/fentanilo 80 – 100 Alfentanilo 70 Buprenorfina 30 – 50 Butorfanol 3–7 Heroína 3–4 Morfina 1 Tramadol 0’1 – 0’5 Meperidina 0’5 Codeína 0’1 Codeína Dosis MORFINA Es la sustancia de referencia, de efecto rápido. No tiene techo terapéutico, por lo que la analgesia va aumentando hasta la inconsciencia, llegando a parálisis respiratoria y muerte.
Se puede administrar vía oral, IM, infusión o epidural, aunque hay que tener en cuenta que la dosis que sea administrada por la boca debe ser 3 veces mayor que la administrada por IV, y la dosis IM el doble que IV. Si se administra vía IV, el efecto dura 6 – 30 minutos, con un tiempo de vida media de 3 – 4 horas.
Puede producir vómitos en perro y gato y, si hay sobredosis, puede haber bradicardia, depresión respiratoria… MEPERIDINA Tiene un inicio de acción más rápido, pero menor potencia analgésica que la morfina, por lo que también produce menores efectos secundarios.
En veterinaria se utiliza poco y se comercializa como Dolantina en forma de ampollas inyectables vía IV, con una duración del efecto de 3 – 13 minutos.
97 CODEÍNA Es un derivado semisintético de la morfina, pero menos potente.
Antes era muy empleado como antitusígeno, con poco efecto analgésico, pero ha sido sustituido por el dextrometorfano, que es un derivado de la codeína que ha perdido el efecto narcótico, conservando el efecto antitusígeno.
Se comercializaba como Codeisan, en muchas formas farmacéuticas, como comprimidos.
TRAMADOL Tiene un menor efecto analgésico y se puede administrar por vía oral y parenteral en perro y gatos. La duración de su efecto es de 4 – 8 horas. Es un agonista parcial de los receptores.
Se comercializa como Adolonta, en cápsulas o comprimidos, y es típico para el dolor moderado en terapia ambulatoria cuando los AINEs no funcionan o el paciente es muy sensible a ellos.
METADONA Produce una analgesia intermedia y se puede administrar vía IV, IM y SC en perro y gatos, con una duración del efecto de 4 horas.
Se comercializa como Semfortan, en solución inyectable.
FENTANILO Es mucho más potente que la morfina, unas 50 – 100 veces más, con acción muy rápida y de corta duración. Se puede administrar vía IV, en infusión, IM y transdérmica. Puede producir una fuerte depresión respiratoria.
Se comercializa como Recuvyra, en spot-on, o como Durogesic, en parches transdérmicos.
BUPRENORFINA Tiene un comienzo de acción lento, de una hora, pero una larga duración del efecto, de 8 – 12 horas, y produce menor depresión respiratoria.
Puede originar efectos cardiovasculares, con descenso de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, pero no induce vómitos.
Está comercializado como Bupaq, Buprecare y Buprex, todos en formas inyectables.
BUTORFANOL Es de absorción rápida y completa en perros, por vía IM y SC, con una duración breve, buena distribución y efecto de primer paso. No se administra vía oral y produce poca depresión respiratoria.
Se comercializa como Torphasol o Torbugesic, en soluciones inyectables.
98 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 13- Sedantes T.13 SEDANTES Los fármacos sedantes tienen una acción tranquilizante – sedante, produciendo que la respuesta del paciente quede disminuida. Hacen que el animal tenga un desinterés por el medio que lo rodea y respuestas lentas a estímulos externos. El efecto tranquilización/sedación depende de la dosis y de la potencia del fármaco en cada efecto. La tranquilización es un plano superficial y la sedación es más profunda, e implica que las neuronas que se encargan de recoger los estímulos estén inhibidas.
No poseen actividad analgésica en general, y se usan en procedimientos diagnósticos y clínicos, para reducir el miedo y la ansiedad, controlar animales agresivos o como pre-anestésicos.
MECANISMO DE ACCIÓN Estos fármacos tienen 3 mecanismos de acción, dependiendo de los receptores a los que se unan.
RECEPTOR DOPAMINA Las neuronas dopaminérgicas se encuentran en el tronco cerebral. La neurona pre-sináptica envía dopamina a la neurona post-sináptica. Al unirse la dopamina con el receptor, se produce la liberación de la subunidad α de la proteína G, y se abre el canal de Na+. Con ello, la neurona post-sináptica se activa.
Los sedantes se unen a estos receptores, produciendo un bloqueo parcial del sistema dopaminérgico, inhibiendo algunos de los canales de Na. No producen un bloqueo total, sino que modulan la acción de la neurona dependiente de la dosis, con la consecuente sedación del paciente.
Los fármacos que actúan en estos receptores son antagonistas de la dopamina.
RECEPTOR GABA-A En ciertas neuronas, existe un canal de Cl– que está modulado por la presencia de algunas sustancias del cerebro, siendo la principal el GABA, que hace que entre cloro por el canal y que la neurona se inhiba. Este es el mecanismo fisiológico de adaptación a los estímulos. En este canal, existen otros puntos de unión para diferentes sustancias que tengan el mismo efecto que GABA, con mayor o menor intensidad.
Benzodiacepinas (BZD), que son sustancias somníferas o ansiolíticas, aunque a mayores dosis pueden ser sedantes, anestésicos, llegando a la muerte por agonismo máximo.
- Puntos de anclaje profundos: Para los Barbitúricos, que producen una inhibición total de la neurona. Las etapas iniciales de tranquilización son difíciles de conseguir con estos fármacos, y son directamente usados como anestésicos o, incluso, como eutanásicos.
- Puntos de anclaje superficial: Para las RECEPTOR Α2 Estos receptores están en las neuronas adrenérgicas del sistema nervioso, y son los más usados en veterinaria.
Cuando llega un impulso a la neurona pre-sináptica, se produce una descarga de noradrenalina (NO) al espacio sináptico y se ancla en el receptor α1 de la neurona post-sináptica. A su vez, existe otro receptor α2 en la neurona presináptica que actúa como una señal de control. Cuanta más NO haya en el espacio sináptico, por la unión de ésta al receptor α2, se produce un feedback negativo para modular la secreción de NO.
Los fármacos que actúan a este nivel, se unen al receptor α2 produciendo que la neurona pre-sináptica no secrete NO y, por consiguiente, se inhibe la neurona.
Estos fármacos son agonistas de la NO, produciendo la estimulación del receptor α2.
99 TIPOS DE SEDANTES ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Acepromazina De la familia de las Fenotiacinas y es un antagonista dopaminérgico con efectos sedantes y antieméticos. Deprime el tronco cerebral e interrumpe las conexiones entre el córtex y el SNC. Además, también bloquea otros receptores de los que derivan los efectos secundarios de este fármaco: - Receptores α1: Son receptores simpáticos. Al bloquearlos aparece hipotensión y otros problemas vasculares.
- Receptores histaminérgicos.
- Receptores muscarínicos: Su bloqueo provocan parálisis intestinal.
Existen dos moléculas: - Ace-promacina: Se administra por vía oral, comercializada como Calmosedan para perros y gatos.
Clor-promacina: Se administra en formas inyectables, comercializada como Largactil o Equipromacina, para équidos.
Estos fármacos tienen un inicio de acción largo, pero se eliminan lentamente y tienen un efecto prolongado, y están indicados para: - Tranquilización – sedación: Es el fármaco utilizado para manejar al animal en la consulta, que estará consciente pero con una menor reacción. Es ideal para realizar pruebas diagnósticas en animales cardiópatas, que deben estar tranquilos, pequeñas cirugías, quitar puntos de sutura… - Cinetosis: Es un trastorno temporal caracterizado por mareos y molestias en el estómago durante un viaje. Se administra en perro y gatos, unos 30 – 60 minutos antes de comenzar el viaje, consiguiendo la sedación del efecto del vómito y del mareo.
- Antiemético: Es el más potente para ello, ya que produce este efecto a dosis bajas de tranquilización, aunque hay fármacos más seguros para este fin.
- Pre-anestesia: Se consigue la tranquilización o sedación profunda del paciente antes de la intervención, y gracias a ello podemos usar una dosis más baja de anestésico.
Sus efectos secundarios vienen derivados del bloqueo de otros receptores y son: - Hipotensión: Es el más intenso y se produce por el bloqueo de los receptores α1, produciendo vasodilatación.
- Reducción de la Tª corporal.
- Efectos extra-piramidales: Se produce una rigidez muscular, con resistencia involuntaria al movimiento, e incluso temblores.
- Estreñimiento: Derivado de la inhibición muscarínica.
- Reducción leve de la frecuencia respiratoria.
Azaperona Del grupo de las Butirofenonas y solo se usa en cerdos, aunque poco. Presenta un rango terapéutico amplio, por lo que es un fármaco muy seguro. Las características son muy parecidas a la Acepromacina, con efectos extra-piramidales.
Se utiliza como sedante en porcino, comercializado como Stresnil, y con indicaciones para: - 100 Tratamiento y prevención de la agresividad.
Inhibición del estrés, por ansiedad y nerviosismo, previniendo las luchas que sobrevienen al mezclar o reagrupar cerdos.
Transporte de verracos y reproductoras, siempre que éste no sea al matadero.
Pre-anestésico en cirugía mayor.
Inmovilizante en cirugía menor.
Reducción de la excitación de las cerdas durante el parto y la lactancia, así como la agresividad frente a los lechones.
Efecto de derribo e inmovilización.
Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 13- Sedantes AGONISTAS α2 Básicamente son 5 moléculas, la Xilacina y 4 derivadas de ella.
1.
Xilacina: Está comercializada como Xilagesic o Rompun para todas las especies y se usa con mucha frecuencia en las anestesias.
2.
Detomidina: 3.
Medetomidina: Indicada para perros y gatos, comercializada como Medetor y Domtor, en solución inyectable.
Indicada para caballos y bóvidos, bajo los nombres de Modesedan, en solución inyectable, y Dormosedan Gel, que es un gel sublingual para caballos.
Estos medicamentos contienen tanto la forma D como la L de la Medetomidina, pero la única activa es la forma D, por lo que solo la mitad de la dosis administrada es activa. Las dosis se administran en miligramos.
4.
Dexmedetomidina: Es la misma molécula que la anterior, por lo que también es para perros y gatos, con el nombre de Dexdomitor. Este medicamento contiene solo la forma D de la Medetomidina, por lo que es mucho más potente al no tener que metabolizarse tanto fármaco, y las dosis se administran en microgramos.
5.
Romifidina: De uso exclusivo en caballos, con el medicamento Sedivet en inyectable.
Los efectos farmacológicos de estas sustancias son: - A nivel del SNC:  Actuan como sedantes profundos y tranquilizantes a largo plazo.
 Analgésicos: Estos fármacos son los únicos sedantes que tienen este efecto. Dura menos que el efecto sedante, aunque se utilizan en cirugías cortas.
 Alteración de la temperatura corporal.
 Vómitos.
- A nivel del SNP: Tiene efectos depresores, como:  Cardiovascular: Hipotensión y bradicardia.
 Gastrointestinal: Enlentecimiento del tránsito.
 Respiratorio: Depresión importante en perro y gato.
Las indicaciones de uso para estos fármacos son: - Perro y gato: Se usan para la sedación, pre-anestésico y, sobre todo en el gato, como emético.
 Normalmente, se administra asociado a la Ketamina (anestésico) para cirugías cortas, aportando primero el agonista α2 y, tras unos minutos, el anestésico. Con ello conseguimos que, cuando cesa el efecto anestésico de la Ketamina en unos 20 – 30 minutos, el animal siga sedado y tranquilo.
 También se usa la Atropina en la administración de estos fármacos, para prevenir los efectos depresores como bradicardia y salivación.
- Vacas: Estos animales son extremadamente sensibles a sus efectos, y producen sedación y analgesia. Se usan como pre-anestésicos y, frecuentemente, asociados a anestésicos locales para insensibilizar ciertas zonas y tener al animal tranquilo. Hay que pretratar con Atropina para disminuir la bradicardia y la hipersalivación.
- Caballo: Se usa como pre-anestésico, sedante y analgésico. Asociado con la morfina, un opiáceo, se utiliza para tratar el dolor cólico, un dolor muy intenso, con el medicamento Dormosedan Gel sublingual.
- Roedores y lagomorfos: Como sedante y, asociado a la Ketamina, para procedimientos quirúrgicos cortos, de unos 30 – 45 minutos.
ATIPAMEZOL Es el antídoto de estos fármacos, ya que es un potente antagonista de los receptores α2. Esta sustancia bloquea los receptores, produciendo una rápida recuperación del animal. Se administra vía IM y se usa en perro y gato, para actuar contra una sobredosificación de un agonista α2 o para que se recupere antes tras una cirugía.
En una cirugía, el procedimiento de administración de fármacos es: - Sedación con un agonista α2.
Anestésico, normalmente Ketamina.
Cirugía. La dosis de Ketamina podría repetirse.
Despertar. Cuando cesa el efecto del anestésico, el animal se despierta, pero sigue sedado.
Atipamezol, para la completa recuperación.
101 BENZODIACEPINAS Estas sustancias reproducen los efectos del GABA, en los receptores γ-aminobutíricos, en un punto intermedio de profundidad. Las benzodiacepinas modulan la respuesta a los estímulos y se utilizan como ansiolíticos. No están comercializados en veterinaria, salvo el Zolazepam, y tampoco se usan como agentes de contención química.
Algunas de las benzodiacepinas más utilizadas, sobre todo en humana, son: - Diazepam: Comercializado como Valium, que produce una mínima tranquilización, dependiente de la dosis.
Clonazepam.
Alprazolam.
Lorazepam: Comercializado como Myolastan.
Tetrazepam.
Zolazepam.
Usado en veterinaria con el medicamento Zoletil 100, que es un anestésico para perros y gatos compuesto de dos moléculas:  Zolazepam, que actúa como miorrelajante y tranquilizante.
 Tiletamina, un anestésico de la familia de la Ketamina, que permite una anestesia disociativa, rápida y segura.
Es la única combinación en veterinaria que contiene una benzodiacepina, y se usa con bastante frecuencia. La asociación de ambas moléculas induce una acción rápida, en 2 – 5 minutos, obteniéndose una relajación muscular y una buena analgesia, con una duración de unos 30 minutos.
Todas estas sustancias, difieren en cuanto a su tiempo de vida media y el grado de metabolización, además de las vías de administración, que depende de esos dos factores.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS - Ansiolíticos: Para tratar el estrés por separación, fobias, comportamientos agresivos… El uso de fármacos en problemas de comportamiento solo sirve de ayuda en el proceso de enseñanza, ya que, si cesa el tratamiento farmacológico, los problemas siguen estando. Por eso, este tratamiento es puntual, de ayuda, siendo lo más importante el tratamiento psicológico que haga que el animal no tenga ese comportamiento.
- Pueden asociarse a anestésicos disociativos, como protocolo de anestesia general de corta duración, siendo el sedante la primera etapa de la anestesia.
- Tratamiento de status epilépticos: Son fármacos muy buenos como anticonvulsionantes, por la miorrelajación que producen, siendo un tratamiento sintomático de la epilepsia. Se utilizan como tratamiento crónico para la epilepsia o para momentos puntuales durante el ataque, como por ejemplo, el Valium vía IM o IV.
- Muy buenos miorrelajantes: Es la principal diferencia con los demás sedantes, ya que algunos los anteriores provocaban efectos extra-piramidales, con contracción muscular, y éstos hacen el efecto contrario, la relajación.
- Hipnóticos: Son inductores del sueño, siendo su principal indicación en humana.
ANSIOLÍTICOS Cuando un animal reacciona de forma exagerada o indeseable ante un estímulo, lo principal es enseñarle, pero se puede ayudar con un tratamiento con benzodiacepinas utilizadas como ansiolíticos, para provocar la tranquilización puntual del animal.
Usados así, estos fármacos producen algunos efectos secundarios dependientes de la dosis, como sedación, ataxia, relajación muscular, aumento del apetito o déficit de memoria.
En un caso puntual, como por ejemplo un día de fiesta con petardos, se pueden usar para calmar al animal, pero en un tiempo más prolongado, como una semana de fiestas o ansiedad por separación todos los días, no deben usarse ya que se trata de un problema de comportamiento y el animal podría hacerse tolerante a estos fármacos, necesitando cada vez más dosis para lograr el efecto.
En algunas ocasiones, la propia respuesta de estos fármacos se considera negativa, ya que al inhibir la respuesta a los estímulos, la respuesta de huida queda inhibida. El animal será consciente de todo lo que ocurre, pero puede resultar contraproducente ya que no podrá reaccionar de ninguna forma, ni para bien ni para mal.
INDICACIONES - Perro y gato: Sedación quirúrgica, status epiléptico (disminuir frecuencia de los ataques), ataque epiléptico (sintomático), pre-anestésico y ansiolítico.
- Caballos: Ataques convulsivos y tranquilización.
- No se usan en el resto de especies.
102 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 14- Anestésicos Generales T.14 ANESTÉSICOS GENERALES La anestesia es el estado reversible de depresión del SNC inducido por fármacos específicos. Este estado se caracteriza por: - Analgesia: Es el efecto más importante de los fármacos anestésicos.
- Amnesia: Que el paciente no recuerde nada de la intervención.
- Inhibición de los reflejos.
- Relajación del músculo estriado.
- Pérdida de consciencia: No es el efecto más importante de la anestesia, ya que existen anestésicos locales.
Existen diferentes tipos de anestésicos generales, que suelen clasificarse según la vía de administración: - Inhalados.
- Administración endovenosa e intramuscular.
ANESTÉSICOS INYECTABLES Son sustancias muy liposolubles, ya que se reparten hacia los tejidos más liposolubles, como el cerebro y la médula espinal. Se distribuyen en función del flujo sanguíneo, por lo que, cuanto más flujo tenga un tejido, más anestésico recibe, siendo el que más el cerebro, que es el tejido más lipídico.
Producen una respuesta instantánea, alcanzando altas concentraciones en el SNC y más bajas en el resto del organismo.
Como las concentraciones de los tejidos periféricos son bajas, el fármaco tiende a abandonar el SNC con rapidez, para alcanzar una concentración homogénea, sobre todo en tejidos grasos, llegando a un equilibrio.
Por ello, tienen un efecto de corta duración con una sola dosis, de unos 20 – 30 minutos.
La segunda dosis del fármaco prolonga el efecto, porque tendrá menor tendencia a salir debido a que en el resto del organismo ya hay cierta concentración de fármaco. Así, tendrá un efecto de 1 hora, pero también habrá que eliminar el doble de fármaco, por lo que el hígado se vería comprometido.
La solución a este problema es la administración del anestésico por infusión IV.
Estos anestésicos generales actúan sobre dos tipos de receptores: - Receptor NMDA: Son los anestésicos disociativos, como la Ketamina y la Tiletamina. Este receptor es un canal de Na, por donde entran Na y Cl, y sale K, cuando es estimulado por los neurotransmisores Glutamato y Glicina. Estos fármacos modulan la entrada de Na en la neurona, haciéndola menos excitable con una respuesta menor.
- Receptor GABA: Son los Barbitúricos, el Propofol, Etomidato y los anestésicos volátiles. Los fármacos que actúan a este nivel, estimulan el receptor GABA, desensibilizando la neurona post-sináptica haciendo que esté hiperpolarizada por la entrada masiva de cloro. Cuanto más activado esté el receptor, mayor entrada de Cl habrá y la neurona necesitará un estímulo mayor para producir la respuesta.
103 ANESTÉSICOS DISOCIATIVOS La anestesia disociativa es la alcanzada con medicamentos anestésicos que bloquean o reducen las señales provenientes de otras partes del SNC a la corteza consciente, produciendo la disociación del entorno, que es el último grado de desinhibición. Esto quiere decir, que ante los estímulos recibidos, la respuesta es totalmente desinhibida, es decir, sin importar nada del entorno, personalidad descontrolada.
A la vez, también producen catalepsia, que es la pérdida momentánea de la movilidad, voluntaria e involuntaria, y de la sensibilidad del cuerpo.
También tienen los efectos de amnesia y analgesia, siendo este último efecto la ventaja de utiliza estos anestésicos frente a los demás. Los fármacos utilizados como analgésicos son los AINEs, morfínicos, sedantes α2 y anestésicos disociativos, consiguiendo una anestesia y analgesia cuando se combinan los dos últimos.
Los dos anestésicos disociativos más utilizados e importantes son la Ketamina y la Tiletamina, que son agentes analgésico-anestésicos que actúan como antagonistas no competitivos de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), relacionados con la transmisión y modulación de la información nociceptiva o del dolor. La Ketamina se comercializa como Imalgene, y la Tiletamina como Zoletil 100, en combinación con Zolazepam.
Estos anestésicos también interaccionan con otros puntos del organismo: - Receptores opioides µ: Es una interacción beneficiosa cuya consecuencia es que producen una moderada sedación y analgesia.
- Receptores muscarínicos.
- El sistema de las catecolaminas.
Las dos últimas interacciones, sin ser graves, pueden considerarse como efectos secundarios, ya que a dosis anestésicas producen broncodilatación, incrementan el ritmo cardíaco y la presión arterial e intraocular por estimulación parasimpática, e hipersalivación por estimulación parasimpática también.
CARACTERÍSTICAS - Rápido comienzo de la actividad anestésica: El animal queda inconsciente en unos 2 – 5 minutos, aunque hay que esperar a que el animal entre en un plano más profundo de anestesia.
- No habrá respuesta a estímulos físicos moderados, como el dolor.
Analgesia visceral y somática: Es más importante la somática, ya que si hay dolor visceral son muy poco analgésicos.
Persistencia de reflejos: Palpebral, laríngeo, podal, ojos abiertos y pupilas dilatadas.
Escasa relajación muscular.
Incremento de la frecuencia cardíaca y presión sanguínea, por efecto sobre los receptores α-adrenérgicos. Son el único tipo de anestésicos que producen estimulación cardiovascular, ya que el resto son depresores.
- Excitación del SNC durante la recuperación.
ASOCIACIONES - Con agonistas α2: Como Xilacina, Medetomidina o desmedetomidina en perro y gato para inducir la sedación.
- Con benzodiacepinas: Como diazepam, midazolam o zolazepam para inducir la sedación profunda.
- Con parasimpático-líticos: Como la atropina para inhibir las acciones sobre los receptores muscarínicos.
INDICACIONES - Inducción anestésica: No se usan mucho porque existen otras sustancias que se metabolizan más rápido, siendo mucho mejores para este efecto.
- Anestesia de corta duración: La Ketamina produce una anestesia de 30 – 45 minutos, por lo que requiere administraciones posteriores para mantener el plano de anestesia. Con una segunda dosis se prolonga la anestesia durante 1 hora, pero una tercera dosis no está recomendada y habría que utilizar anestésicos volátiles para intervenciones más largas.
- Inmovilización del paciente: Para manejarlo en consulta de animales salvajes.
- Exploraciones y procedimientos radiográficos.
104 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 14- Anestésicos Generales BARBITÚRICOS Estos anestésicos actúan sobre los receptores GABA, en un punto profundo de anclaje, y producen una desinhibición dependiente de la dosis, pudiendo bloquear por completo el receptor o provocar la muerte del animal.
Los efectos que producen estas sustancias son: - Depresión del SNC: En diversos grados según los compuestos:  Sedación: Es la etapa inicial de su efecto.
 Hipnosis: Inducción del sueño.
 Anestesia: Inhibición completa del receptor y bloqueo de la transmisión posterior al receptor.
 Coma: Por entrada masiva de Cl.
 Muerte.
- Escasa analgesia: Deben acompañarse siempre de analgésicos potentes.
- Efectos cardiovasculares, poco importantes: Incremento de la frecuencia cardíaca, y reducción de la presión arterial y el gasto cardíaco.
- Sistema respiratorio: Depresión respiratoria central, dependiente de la dosis. Con una sobredosis puede llegar a la parada respiratoria.
Las indicaciones de uso de estos fármacos son: - Inducción anestésica. Pero no se usan para el mantenimiento anestésico, ya que es muy difícil controlar el plano quirúrgico con ellos porque es fácil sobrepasarlo y producir el coma, o no llegar y que solo quede hipnótico.
Su uso da lugar a recuperaciones anestésicas largas.
- Eutanasia.
- Tratamiento del síndrome epiléptico, con control de las manifestaciones convulsivas.
- Ansiolíticos.
La vía de administración más habitual es IV para la inducción anestésica, o la vía oral para los barbitúricos de acción larga para tratar la ansiedad o la epilepsia.
PENTOBARBITAL Es el fármaco más utilizado en eutanasia de pequeños y grandes animales.
También se puede usar como anestésico alternativo, con una duración del efecto anestésico de 1 hora, con lenta recuperación. Se administra por vía IV en perro y gatos. En vacas y caballos no se usa como agente único, ya que puede dar lugar a manifestaciones de excitación. En animales de laboratorio, como anestésico, se administra por vía intraperitoneal o IV.
Se comercializa con muchos nombres, como Dolethal, Euthasol o Eutanax.
Eutanasia El protocolo de actuación es: 1. Sedación: Permite que el animal esté en un estado aletargado y no sufra.
2. Tomar una vía.
3. Pentobarbital: Cuanto más rápido se inyecta, más bruscamente aparecen los efectos. Primero el animal entra en coma cerebral, seguido de parada respiratoria, y tras 5 minutos, parada cardíaca.
4. Cloruro potásico: Para evitar el plazo de tiempo en el que el corazón sigue latiendo. Se administra una ampolla a la máxima velocidad posible.
TIOPENTAL Es un barbitúrico de acción corta que se administra por vía IV y muy utilizado como inductor anestésico en perros, con un efecto tras su administración instantáneo.
Es altamente liposoluble, con un efecto acumulativo de dosis repetidas, que es un fenómeno cinético de redestribución.
La duración del efecto anestésico es de unos 30 minutos, con lenta recuperación, y puede haber excitación en la recuperación.
Se comercializa como Pentothal.
FENOBARBITAL Es de larga duración que se administra por vía oral y se usa en el tratamiento de distintos estados epileptiformes.
Se comercializa como Dolethal.
La Imepitoina (Pexion), no es un barbitúrico, pero se une al mismo receptor y se utiliza para tratar la epilepsia en perro.
105 ANESTÉSICOS IV DE RECUPERACIÓN CORTA PROPOFOL Es de uso exclusivo en perros y gatos, administrado por vía IV. Es de acción ultracorta, por lo que se usa como sustituto del Tiopental como anestésico de suave inducción. Su efecto anestésico es de corta duración, de 5 – 10 minutos.
Se comercializa como Vetofol, en emulsión inyectable.
No es analgésico, por lo que debe ir acompañado de opiáceos y se usa habitualmente previo a los sedantes.
Produce hipotensión y bradicardia, y en altas dosis depresión respiratoria.
ETOMIDATO Es muy similar al propofol, pero es un fármaco más seguro. Tiene 10 – 20 minutos de duración, con un metabolismo más rápido que el Tiopental. También tiene un alto margen de seguridad, con escasos efectos cardiopulmonares y hemodinámicos, aunque también carece de acciones analgésicas.
Se comercializa como Etomidato en emulsión inyectable.
Se administra vía IV para la inducción anestésica en perros, y junto a tranquilizantes y/o analgésicos, como benzodiacepinas u opiáceos.
Es más caro que el propofol, por lo que queda de reserva para la pre-anestesia de pacientes cardiópatas y animales hipovolémicos.
ANESTÉSICOS INHALADOS Existe una gran variedad de anestésicos inhalados, y estos son algunos de los más representativos: Halotano, enfluorano, isofluorano, desfluorano, sevofluorano.
Varían ampliamente en sus propiedades físicas y farmacocinéticas. El anestésico ideal de este tipo, debe producir una rápida inducción de la anestesia y una rápida recuperación tras su discontinuación o suspensión.
Todos son sustancias líquidas a Tª ambiente y presión atmosférica normal, pero en la cámara de saturación, son transformados a gas y se administran al paciente a través de una mascarilla inhalatoria.
La acción de estas sustancias es tan profunda como la de los barbitúricos, pero son usados en una concentración terapéutica baja, resultando extremadamente seguros. Cada uno de ellos tiene unas características farmacocinéticas diferentes y, en función de ellas, se eligen unos u otros, aunque son equivalentes.
En el 99% de los casos se utilizan el halotano o el isofluorano, aunque el primero comienza a estar obsoleto. El protocolo exige, en ocasiones, la administración conjunta de atropina, que es un parasimpaticolítico que evita la depresión cardiovascular y la hipersalivación, lo que impediría intubar al animal, generadas por estos anestésicos.
El protocolo anestésico habitual es: Sedación.
Analgesia.
Anestésico inductor.
Intubación.
Anestésico inhalatorio.
La inhibición que producen en el canal es más central, pero no producen una depresión tan profunda como los barbitúricos.
Además, no son selectivos para un determinado órgano, por lo que además de su unión al GABA, tienen acción a otros niveles, presentando una acción sistémica.
- EFECTOS FARMACOLÓGICOS Todos estos fármacos tienen efectos sobre el SNC, provocando una depresión generalizada y reversible. Sus principales efectos son: - 106 Inconsciencia: Todos son promotores de la inconsciencia completa.
Amnesia completa.
Analgesia: Parecido a la Ketamina, que deben ser complementados en determinadas cirugías con un opioide.
Inmovilidad.
Supresión de reflejos.
Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 14- Anestésicos Generales FARMACOCINÉTICA Todos los gases anestésicos tienen una estructura similar, muy compleja, pero no son iguales, por lo que en función de su estructura, presentan una cinética u otra.
La captación y distribución de estos anestésicos depende de: - Solubilidad: Es la mayor o menor capacidad de los gases a estar disueltos en sangre. Hay una relación inversa entre la solubilidad sanguínea y la velocidad con la que aumenta su presión en la sangre arterial. Si hay alta solubilidad sanguínea, habrá una baja concentración cerebral, pero si hay baja solubilidad sanguínea, habrá una alta concentración cerebral.
Cuando un anestésico tiene una alta solubilidad en sangre, gran parte del mismo se distribuye en un volumen elevado de sangre, por lo que alcanzan bajas concentraciones en el cerebro. Estos producen una inducción lenta, por alcanzar altas concentraciones en el SNC más lentamente.
- Concentración en el aire inspirado.
- Ventilación pulmonar: Un aumento de la ventilación pulmonar presenta solo un ligero incremento en la tensión parcial de un anestésico con baja solubilidad sanguínea, pero puede aumentar significativamente la tensión parcial de compuestos con alta solubilidad.
Con anestésicos de baja solubilidad, el hecho de respirar más veces, no hace que alcancen mayor concentración en el cerebro porque su concentración ya es elevada. Sin embargo, con anestésicos de alta solubilidad, el aumento de la ventilación pulmonar si tiene un efecto importante en la concentración de los mismos a nivel cerebral.
- Flujo sanguíneo pulmonar: A la misma concentración de fármaco, un mayor flujo sanguíneo pulmonar hace que haya mayor cantidad de sangre en el lecho capilar, es decir, una mayor capacidad de transporte y, por tanto, una mayor anestesia.
- Gradiente de presión parcial entre la sangre arterial y la sangre venosa.
La profundidad anestésica es proporcional a la concentración del gas anestésico en el SNC. Al aumentar el % de gas anestésico, se aumenta la profundidad.
En cuanto a la eliminación del gas anestésico, la vía más importante en la pulmonar. Pueden sufrir metabolismo hepático en distinto grado, ya que a mayor capacidad de metabolización, menor concentración de anestésico habrá en el aire espirado.
El metabolismo hepático está relacionado, por tanto, con la recuperación y la toxicidad.
EFECTOS SISTÉMICOS - Cardiovasculares (CV): Depresores de contractilidad.
Respiratorio: Deprimen la respiración y la función mucociliar, y tienden a ser broncodilatadores.
Cerebro: Disminuyen el índice metabólico y aumentan el flujo cerebral.
Riñón: Disminuyen la filtración glomerular e incrementan la resistencia vascular renal.
Hígado: Disminuyen el flujo sanguíneo hepático.
Músculo uterino: Son potentes relajantes.
ANESTÉSICOS UTILIZADOS Lo importante es que, fundamentalmente, son depresores. A pesar de que son muy seguros, tienen un estrecho rango terapéutico, de 2’5 veces, por lo que pueden ocurrir situaciones en las que se exacerban estos efectos.
FÁRMACO POTENCIA Sevofluorano Baja, 6’7% para inducción y 2 – 3% para mantenimiento.
Baja Desfluorano Baja Baja, rápidos cambios de profundidad.
Isofluorano Media, 5% para inducción Halotano Alta SOLUBILIDAD EFECTOS CV EFECTOS RESP.
EFECTOS SNC COMENTARIO Deprime ventilación Mínimos efectos sobre LCR a [ ] clínicas ↓ PA y ↑ FC Depresor Mínimos efectos sobre LCR a [ ] clínicas Media ↓ PA y ↑ FC Depresor Mínimos efectos sobre LCR Usado en inducción Alta ↓ PA, vasodilatación, depresión miocárdica Depresor ↑ LCR y ↑ PIC Puede causar hepatitis.
↓ PA, vasodilatación Usado en inducción 107 HALOTANO Produce un aumento de la presión intracraneal, relajación muscular moderada – baja, hipotensión y una analgesia moderada. Tiene una inducción y recuperación moderadas y sensibiliza al miocardio ante las catecolaminas, produciendo arritmias.
Presenta efectos secundarios cardiovasculares, por lo que se hicieron una serie de modificaciones en su molécula para dar lugar a otro anestésico con menos efectos secundarios, el isofluorano.
ISOFLUORANO Es el más importante. Presenta una inducción y recuperación más rápida y menor sensibilización a catecolaminas, produciendo una analgesia moderada.
ENFLUORANO Tiene muy escasa metabolización, y produce una mayor relajación y analgesia. Tiene una inducción y recuperación rápida, con una importante depresión cardiovascular.
108 Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 15- Anestésicos Locales T.15 ANESTÉSICOS LOCALES La anestesia local consiste en insensibilizar una zona del organismo, bloqueando la transmisión del impulso doloroso. Así, se rompe la señal y, por más dolor que se esté provocando, esa sensación no alcanzará el punto donde se tendría que expresar. La anestesia local implica también que el paciente no pierda la consciencia, es decir, no se bloquea al animal, sino solo se interrumpe la señal.
Es la pérdida de la sensibilidad dolorosa en un área determinada del cuerpo, sin pérdida de la consciencia y sin deterioro de las funciones vitales.
Otras formas de producir la anestesia serían mediante procedimientos físicos y mecánicos, como el frío o la isquemia.
MECANISMO DE ACCIÓN La señal se transmite a través del axón de la neurona, donde existen canales rápidos de sodio. Por estos canales, entra el sodio y se despolariza la neurona. Con el uso de anestésicos locales, se bloquea el canal y se impide la entrada de sodio, siendo indiferente que se bloquee en el cuerpo neuronal o en el axón, ya que en todo caso, no se transmitirá la señal.
La señal que se interrumpe puede ser local o regional (epidural), dependiendo de la zona en que se interrumpa la señal.
El anestésico local bloquea el canal, por lo que cualquier estímulo en una región anterior de la neurona, se puede transmitir con normalidad, pero a partir de esa zona no hay transmisión de señales. Por tanto, estos fármacos producen una anestesia total por debajo del punto de acción o el punto de bloqueo.
La interrupción de la señal es más difícil en las neuronas mielínicas, ya que tienen los canales de sodio concentrados en las zonas sin mielina y ninguno en las zonas mielínicas. Los fármacos, por tanto, serán más o menos potentes según el grado de mielinización de las neuronas que bloquean, y a menor grado de mielina, mayor grado de bloqueo.
Las fibras del dolor son amielínicas, por lo que el fármaco actúa sobre ellas con la máxima potencia, mientras que las fibras musculares son mielínicas, por lo que no se verán afectadas por la acción del anestésico local.
En conclusión, las sensaciones de dolor y temperatura son las primeras que se afectan, y después las sensaciones táctiles y motoras.
TIPO A B C FUNCIÓN Ø (µM) MIELINA SENSIBIL.
BLOQUEO Alfa Propioceptiva, motora 12 – 20 +++ + Beta Tacto, presión 5 – 12 +++ ++ Gamma Huso muscular 3–6 +++ ++ Delta Dolor, Tª 2–5 +++ +++ Preganglionar autonómica <3 + ++++ Raíz dorsal Dolor 0’4 – 1’2 - ++++ Simpática Posganglionar 0’3 – 1’3 - ++++ CLASIFICACIÓN Son moléculas parecidas a la Acetilcolina (ACh) y se unen a los mismos receptores, siendo canales de Na dependientes de voltaje. La diferencia es que, en vez de activarlos como la ACh, los inhiben. Además, la ACH tiene una unión débil con el receptor, se une y se suelta fácilmente, mientras que los anestésicos locales se fijan más fuertemente al receptor actuando como bloqueantes.
Entre los anestésicos locales, se diferencian dos familias, según su estructura química: - Ésteres: Son derivados del PABA e hidrolizados por la Pseudocolinesterasa, que es la misma que destruye a la ACh. Se metabolizan muy lentamente en el hígado, que participa en mínima proporción en su metabolismo.
 Son: Cocaína, procaína, benzocaína, cloroprocaína y tetracaína.
- Amidas: Son derivados de la anilina y metabolizados en el hígado por la SMH, siendo un metabolismo mucho más rápido que el de los ésteres, por lo que hay que tener cuidado en pacientes con daño hepático.
 Son: Lidocaína, bupivacaína, dubicaína, etidocaína, prilocaína y mepivacaína.
109 CARACTERÍSTICAS Todos los anestésicos locales son bases débiles, con un pK entre 8 – 9, lo cual es una característica que les otorga su actividad farmacocinética. A su vez, para que ingresen en la neurona, deben ser más o menos liposolubles y que estén cargados, para que sean más o menos potentes.
En el plasma, el fármaco se encuentra en porción ionizada y no ionizada. Ésta última es la que puede difundir a través de la membrana plasmática de la neurona. En el interior de la neurona, vuelve a ionizarse una parte del fármaco que ha entrado, siendo esta fracción ionizada la forma activa en el sitio de acción de la membrana.
FACTORES QUE AFECTAN A SUS CARACTERÍSTICAS - Mayor liposolubilidad: Cuanto más liposolubles sean, mayor potencia tendrán, porque la concentración de anestésico en el interior de la neurona será mayor.
- Menor pKa: Cuanto menor sea, más rápido será el inicio de la acción Ionización debido a que la cantidad de fármaco no ionizado será mayor.
Ej.: Con un pH = 5 del compartimento X, se ponen dos anestésicos, el fármaco A con un pKa1 = 2 y el fármaco B con un pKa2 = 7. En ese compartimento, el fármaco B estará todavía completamente ionizado, mientras que el fármaco A no, por lo que ya estará actuando su fracción no ionizada para introducirse en la neurona.
- Menos pH del medio: Cuanto menor sea el pH, más ácido, más lento será el inicio de acción. Una base débil en un medio ácido, más fracción ionizada tendrá, por lo que más lento será su inicio.
Hay que tener en cuenta que el pH de un medio baja si el tejido está necrótico o inflamado, por lo que para un mismo fármaco, el efecto será más lento si el área está afectada.
- Mayor unión a proteínas plasmáticas: Mayor duración.
- Mayor vasodilatación: Menor duración. Estos fármacos son vasodilatadores muy intensos, aunque de variable intensidad. Cuanto más efecto vasodilatador tengan, menos tiempo durarán sus efectos anestésicos.
pH Ácido pKa1pH Básico pH pKa2 Debido a estas características, estos fármacos también se clasifican según la duración de su efecto, que es proporcional al tiempo durante el cual se encuentra en contacto con el nervio: - Corto: 15 – 30 minutos. Procaína. Permite acciones breves, tipo intubación.
- Intermedio: 1 – 2 horas. Lidocaína y Mepivacaína. Se usan en la mayoría de las intervenciones quirúrgicas.
- Largo: 3 – 5 horas. Tetracaína y Bupivacaína. Se usan mediante infiltraciones epidurales, para el bloqueo de grandes zonas, permitiendo realizar cirugías más complicadas y/o duraderas.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN - 110 Tópica: Pomadas y geles, en superficies sanas.
Infiltración: Jeringa con aguja larga.
Bloqueo de campo: Alcanzar los extremos del área.
Intravenosa regional: Se bloquea un área más extensa.
Raquídea.
Epidural.
Farmacología y Farmacoterapia Sistema Nervioso Tema 15- Anestésicos Locales EFECTOS SECUNDARIOS Todos los anestésicos locales son, en parte, absorbidos, dando a veces reacciones sistémicas. Se aplican localmente, pero los efectos secundarios se producen a nivel sistémico, que están determinados por la cantidad absorbida en relación con la cantidad metabolizada. Lo importante es la velocidad de absorción y su metabolismo en el organismo, y no tanto la cantidad administrada, aunque la mayoría de las reacciones tóxicas son el resultado de una sobredosis. En cuanto al metabolismo, los ésteres son más seguros que las amidas.
Cuanto más potente sea el anestésico utilizado, mayor riesgo habrá de que se produzca efectos secundarios. Por tanto, a mayor efecto vasodilatador, mayor probabilidad de efectos secundarios.
Los efectos colaterales que se producen son: - Sistema cardiovascular: Deprime las 4 propiedades del corazón y producen vasodilatación arteriolar.
- SNC: Excitación, inquietud, nerviosismo, temblores, convulsiones.
Debido a ello, hay dos presentaciones para adminsitrar los anestésicos locales: - Anestésico local solo: Tiene efecto vasodilatador y se bloquea el simpático. Aumenta la reabsorción desde el punto de inyección y disminuye su potencia y duración, aumentando la toxicidad.
- Combinación con vasoconstrictores: Como la epinefrina o adrenalina, bloqueando el parasimpático. La epinefrina duplica el efecto del anestésico, prolongando su duración. También evita su absorción sistémica, lo que hace que haya menor toxicidad. La epinefrina produce una vasoconstricción local, pero sistémicamente no tiene efecto porque se degrada rápidamente.
 Contraindicaciones: El uso de esta combinación está contraindicada en dedos, lengua, trufa, pabellón auricular y glande, debido a que estas zonas tienen un lecho capilar terminal y se puede producir gangrena y necrosis de la zona. Si existe riesgo colateral, si se puede adminsitrar adrenalina.
ANESTÉSICOS LOCALES MÁS UTILIZADOS - Lidocaína: Su inicio de acción es rápido, de 5 – 10 minutos, y proporciona 1 – 1’5 horas de anestesia, siendo de duración intermedia. Es antiarrítmica, por lo que está indicada en casos de taquicardia supraventricular. Se comercializa como Lidocaína + Epinefrina Normon, en soluciones inyectables, o como Ogna Lidocaína, en spray.
- Bupivacaína: Su inicio de acción es más lento, de 15 minutos, y su duración es larga, hasta 6 horas. Se comercializa como Bupigobbi 0’5% Hiperbárica.
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