bq metabolismo de compuestos nitrogenados (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2014
Páginas 11
Fecha de subida 06/11/2014
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1 Tema XV: Metabolismo de compuestos nitrogenados La energía metabólica que se obtiene de los aminoácidos depende del tipo de organismo. De los lípidos se obtiene mucha energía, de los carbohidratos se obtiene de manera fácil y rápida pero de las proteínas es difícil. Las plantas tienen facilidad para sintetizar carbohidratos por lo que no necesitan degradar aminoácidos, además su síntesis está regulada, solo se sintetizan los que se necesitan. Los herbívoros tampoco suelen aprovechar la energía de estas moléculas. Los carnívoros sin embargo pueden obtener hasta un 80% de la energía de los aminoácidos. Los aminoácidos no se almacenan, por eso podemos obtener mucha energía de su degradación.
El amonio no participa en las vías catabólicas, solo se obtiene energía de los esqueletos carbónicos. Hace falta hacer un esfuerzo adicional para eliminar el nitrógeno. En los humanos la primera degradación tiene lugar en el tracto intestinal. De hecho de las proteínas que se ingieren, lo primero es romperlas en aminoácidos libres, algunos serán utilizados para sintetizar nuevas proteínas. Los aminoácidos pueden servir de fuente de nitrógeno para otros compuestos que lo necesiten, ya que los humanos no lo podemos obtener de la atmosfera y necesitamos ingerirlo.
Las células del estómago secretan ácido clorhídrico que sirve de antiséptico y también para desnaturalizar las proteínas por el pH tan bajo. En el intestino el pH bajo estimula la secreción de secretina. Todas las peptidasas se secretan en forma de zimógenos, son inactivos para que el órgano que las secrete no se degrada (son proteasas).
Los aminoácidos libres podrán atravesar la pared de las células de la mucosa intestinal y llegar a la sangre.
2 Tenemos proteínas en nuestras células que no siempre son necesarias, como la HMG-CoA reductasa que tiene una vida muy corta, tiene que ser degradada una vez cumple su función. Las proteínas mal plegadas o que tengan que ser degradadas se marcan con ubiquitina y son degradadas por el proteosoma con gasto de ATP, dando lugar a aminoácidos que se pueden reutilizar o degradar para obtener energía. En casos de ayuno o huelgas de hambre, en estados avanzados se catabolizan proteínas, lo que puede resultar grave para el organismo.
El catabolismo tiene lugar en el hígado. Los aminoácidos no se pueden almacenar. Los excedentes se pueden utilizar como combustible (el esqueleto carbonato del aminoácido). El grupo amino se puede eliminar por la orina o incorporarse a reacciones biosintéticas de otros compuestos aminados. El esqueleto se transforma en alfa cetoglutarato, que es un intermediario del ciclo de Krebs y por eso se puede obtener energía e intermediarios para la síntesis de glucosa. De hecho Krebs descubre también el ciclo de la urea y una interconexión entre los dos ciclos.
Por la reacción de trasnominación los aminoácidos se transforman en glutamato porque se mueve el grupo amino, que pasa al alfa cetoglutarato en el carbono ceto. El esqueleto del aminoácido pasa a ser alfacetoacido. El glutamato puede pasar otra vez el grupo amino o entrar directamente en el ciclo de la urea para su degradación. La glutamina suele venir de otros tejidos (musculo) que llega al hígado para ser catabolizada.
Otro transportador de grupos aminos es la alanina que cede el grupo amino al glutamato. El glutamato es el aceptor universal de grupo amino pero no puede atravesar las membranas porque tiene carga neta negativa, pero la glutamina y la alanina sí que pueden.
3 4 Transaminaciones Las reacciones de transaminación están catalizadas por aminotransferasas o transaminasas que se pueden encontrar en el músculo y otros tejidos para poder sintetizar aminoácidos nuevos. El glutamato sirve de aceptor y dador de grupos amino en vías biosintéticas ya que el grupo amino no puede estar nunca libe (es toxico). El glutamato no puede atravesar la membrana de la célula porque tiene carga negativa pero la alanina y la glutamina si porque tienen carga neutra.
Las aminotransferasas tienen como grupo prostético el PLP que deriva de la vitamina 6 y catalizan la reacción que se ve en la imagen.
Cuando el piridoxal fosfato (PLP) une un grupo amino se transforma en piridoxamina fosfato. PLP está unido a la aminotransferasa por una base de shift a una lisina del centro activo de la enzima. El grupo amino se une a PLP y al entrar el alfa-cetoglutarato se une al grupo amino porque se desengancha de la piridoxiamina fosfato. Por lo tanto primero entra el aminoácido uniéndose a PLP y después entra el alfa cetoglutarato.
Catabolismo del grupo amino en aminoácidos El amonio se elimina a través de la urea en el hígado. Pero si los aminoácidos son degradados en otros tejidos tienen que transferirse a la glutamina por una reacción catalizada por glutamina sintetasa ya que el grupo amonio libre es toxico. Así el glutamato se activa con gasto de ATP (se añade un P) y en una segunda reacción se incorpora un grupo amonio en donde estaba el grupo fosfato, originándose la glutamina, que sí que puede ser transportada en sangre porque no tiene carga negativa y puede atravesar los tejidos. Entra en el hígado y puede eliminarse por la urea. En el hígado se elimina el segundo grupo amino de la glutamina, dejando glutamato para regenerar el ciclo (el glutamato y la glutamina es lo mismo pero con distinto número de grupos amino). El ion amonio también puede venir de la degradación de nucleótidos, aunque este caso no es muy abundante.
5 Ciclo glucosa-alanina En músculo cuando se degradan las proteínas musculares o en casos de huelga de hambre que se degradan proteínas funcionales el amonio se acumula dentro de las células musculares, es aceptado por el glutamato, que después lo transfiere a otras moléculas como la glutamina. El músculo también cuando hace actividad muy fuerte hace glucolisis, que genera piruvato (3C) que es similar al esqueleto carbonado de la alanina. El piruvato puede reaccionar con el glutamato y dar alanina, que viaja por sangre hasta el hígado. Allí por transaminación da el grupo amino al cetoglutarato para formar glutarato y piruvato, que dará glucosa que puede volver a la sangre para recuperar la glucosa que se ha gastado en músculo. El ciclo de Cori era similar pero no en forma de piruvato sino de lactato.
6 Una vez la glutamina o la alanina llega al hígado por reacción de transaminación se vuelve a convertir en glutamato, que puede pasar el grupo amino al ciclo de la urea. Primero tiene una reacción similar a la transaminación pero los grupos amino quedan libres. Se llama reacción de desaminacion oxidativa, el glutamato gracias a la glutamato deshidrogenasa rompe el enlace entre el glutamato y el grupo amino. Además hay una oxidación para formar un carbono cetona, y el aceptor de electrones puede ser tanto NAD como NADP. Se ha visto que esta enzima es regulada alostericamente por ATP/ADP o GTP/GDP. Cuando hay mucho GDP o ADP se activa. Se encuentra dentro de la mitocondria de los hepatocitos. Si tuviésemos glutamina al unirse con el alfa-cetoglutarato le pasaría un grupo amino y ella se quedaría con uno, por lo que serían dos glutaratos (el esqueleto hidrocarbonado del glutarato sería el alfa-cetoglutarato) que sufren la reacción anterior para dejar amonio libre.
Ciclo de la urea El ciclo de la urea fue descubierto por Krebs y fue el primer ciclo en ser descubierto. Vio que se daba solo en hepatocitos. La urea es muy hidrosoluble, pasa a sangre y será eliminada por el riñón. La alanina que llega a los hepatocitos se transamina en citosol para dar glutamato, que puede entrar en la mitocondria. En la mitocondria puede entrar tanto glutamina como glutamato. A partir de ahí obtendremos alfa-cetoglutarato y amonio libre, el cual tendremos que eliminar. La reacción previa al ciclo es una donde el amonio se une a bicarbonato, que proviene del CO2 que se produce en la respiración mitocondrial. Esta reacción esta catalizada por una enzima muy importante la carbamoyl fosfato sintetasa 1 que une carbono, amino y un fosfato. Hay gasto de 2 ATP, uno para unir un P a la molécula y otro para aportar energía. El carbamil fosfato puede entrar en el ciclo de la urea.
El carbamil fosfato se une a la ornitina (equivalente al OOA en el ciclo de Krebs, que es el aceptor). Da lugar a la citrolina dentro de la mitocondria, catalizada por la enzima 1 de la lista siguiente. Una vez formada sale de la mitocondria porque las otras tres enzimas se encuentran en el citosol. Estos tres enzimas están muy juntos para poder funcionar a nivel de canalización del sustrato.
La siguiente reacción consiste en la obtención de la argininosuccinato que recibe otro grupo amonio del Aspartato (la urea tiene un carbono y dos amino). La citrolina se condensa con el Aspartato, que puede venir de la transaminación de otros aminoácidos como el glutamato. La enzima que interviene es la 2.
7 La tercera reacción esta catalizada por la enzima 3, consiste en la formación de arginina, de manera que salen 4 átomos de carbono que es el fumarato, un intermediario del ciclo de Krebs. En la última reacción se forma urea y se regenera el aceptor (la ornitina). Esta reacción está catalizada por la enzima 4 que es una hidrolisis de la arginina que da lugar a urea y ornitina. La urea será excretada al riñón a través de la sangre.
1.
2.
3.
4.
Orintina transcarbamilasa Arginino-succinat sintetasa Arginino succinasa Arginasa 8 Regulación del ciclo Una dieta rica en proteínas hace aumentar la síntesis de los cuatro enzimas que catalizan el ciclo de la urea y de la carbamil fosfato sintetasa, que permitía formar el carbamil fosfato con bicarbonato, fosfato y amonio. Esta última enzima está regulada alostericamente. El n-acetil glutamato se forma de la unión del acetil CoA y el glutamato, el cual actúa como activador de la enzima (regulación positiva) por lo que si hay mucho glutamato y Acetil CoA para eliminar el exceso de amino se sintetiza la molécula que activa la enzima.
Hay otro modulador positivo del paso previo de la enzima que forma n-acetilglutamato y que es regulado por arginina. La arginina regula la formación de regulador de la enzima (es decir, regula la enzima que cataliza la formación de regulador positivo), por lo que indirectamente también regula la enzima.
Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs El fumarato tiene que volver a la mitocondria para intervenir en el ciclo de Krebs usando la lanzadera de malato, por eso se transforma en malato. Ademas asi generamos poder reductor. El OAA además se puede formar Aspartato por transaminacion, que entra en el ciclo de la urea, por lo que en total hay dos conexiones entre el ciclo de la urea y el de Krebs.
9 Coste energético Es una vía catabólica que aporta energía, pero en este caso hemos gastado ATP. En realidad se obtiene NAD reducido por la conexión con el ciclo de Krebs, por eso en conjunto el balance global del ciclo de la urea no es tan desfavorable.
10 Aminoácidos esenciales Hay una serie de aminoácidos esenciales. Hay algunos que los humanos no podemos sintetizar y que necesitamos ingerirlos de la dieta.
Persona que tienen déficit en enzimas del ciclo de la urea y por lo tanto tienen dificultad para eliminar el amonio toxico, por eso se les recomienda eliminar proteínas de la dieta. Los que sí que se pueden sintetizar, a partir del grupo amonio unido a esqueletos carbonados podremos generar aminoácidos. En el caso de que haya exceso de aminoácidos el esqueleto de carbonato puede servir para enviar al ciclo de Krebs o enviados a otras vías.
Todos los aminoácidos pueden entrar al ciclo de Krebs en algún punto, y en algunos casos (los gluconeogenicos) pueden ser aprovechados sus esqueletos para dar glucosa. Los pintados en azul son cetogenicos y a partir del esqueleto podremos sintetizar grupos cetónicos. Así obtenemos glucosa o cuerpos cetónicos cuando no hay otro alimento. Hay aminoácidos que pueden ser las dos cosas (la leucina y lisina). La leucina es muy abundante en todas las proteínas, por lo que la formación de cuerpos cetónicos es una vía metabólica activa en diabetes sin tratar o de ayuno prolongado.
Los cetogenicos tienen un esqueleto parecido al acetil- CoA, que podría entrar en el ciclo de Krebs, pero en situaciones extremas todos los intermediarios se han utilizado ya y por lo tanto no pueden entrar y forman cuerpos cetónicos. Los gluconeogenicos como tienen forma parecida a intermediarios pueden entrar siempre.
11 La deficiencia o mutaciones en genes que codifican por estas enzimas dan lugar a enfermedades genéticas, aunque suelen ser raras. El albinismo se debe a un problema en la síntesis de melanina por lo que el fenotipo es de color blanco en toda la epidermis. La fenilcetonuria se debe a una deficiencia en la enzima que convierte la fenilalanina en tirosina, por lo que esta se acumula en el cuerpo y para eliminar el exceso de fenilalanina se convierte en compuestos tóxicos para el organismos (algunos son neurotóxicos). La leche materna tiene mucha fenilalanina, si no se detecta en el primer año su coeficiente intelectual será de 50 (retardo mental muy profundo).
Si se detecta se substituye la leche materna por otro alimento, los niños tendrán el coeficiente intelectual normal.
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