02.4 Genotoxicitat, carcinogènesi i teratogènesi (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 10
Fecha de subida 15/03/2016
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44 Jon_Snow 2. 4 GENOTOXICIDAD Y CARCINOGENESIS / TERATOGENESIS Que efectos se pueden producir cuando se afecta la división o de diferenciación celular? Hay muchísimos mecanismos que intervienen en la diferenciación i división, que pueden ser muchas oportunidades para que los tóxicos “ataquen”. Genotóxico à tóxico que altera la estructura o la función de los ácidos nucleicos. Los factores epigeneticos no cambian la estructura del genoma, pero están muy relacionados con otros, pero otros mecanismos tienen que ver con factores no relacionados con el genoma. CARCINOGENESIS QUIMICA Se conoce desde el siglo XVIII. En el hollín hay benzopirenos, la 1ª referencia escrita de carcinogénesis química, de los limpiadores de chimeneas en Londres. Si tratamos un lote de ratas durante unos días con benzopirenos, en el grupo control sólo se aplica el vehículo. Al final de los 2 años de experimento se mira la incidencia de tumores en relación con el control. En A no hay diferencias significativas con el grupo control. 45 Jon_Snow Si damos durante 1 año y medio benzopirenos si hay diferencias con el control, por lo que vemos que tiene efectos a largo plazo. Los esteres de forbol por si solos no son carcinogénicos, pero si administramos benzopirenos durante unos días y luego esteres de forbol hay mayor numero de tumores, y si hacemos lo mismo pero si aplicamos lo mismo con un año de diferencia también habrá más tumores. GENOTOXICIDAD. Se observan 3 cambios en el ADN: - Clastogénesis: cambio de estructura de los cromosomas, no es reparable. Puede tener repercusiones o no. - Aneuploidia: no es reparable, no tiene el nº de cromosomas que le tocan una vez se ha dividido. Por ejemplo una célula 3n. Estos dos pueden tener afectación sobre la viabilidad de la célula o no. 46 Jon_Snow - Mutación: pueden ser reparables a menudo. La mayoría de genotóxicos producen mutaciones. Alcoholisme: l’alcohol activa + els mecanismes del tabac à pers fumadores + bebedores: + risc de patir certs càncers (esòfag i altres). Majoria de mutacions: són intrascendents. Si afecten a certs gens concrets, la cèl pot esdevenir pretumoral. 47 Jon_Snow Protooncogens: quan augmenta la seva activitat, s’associa a un canvi fenotipic. Mentre q els gens supressors, si s’inactiven, la cèl tidnrà + possib d’esdevenir tumoral. Ex: benzopirè i fum del tabac: el benzopirè forma adductes amb la guanina, sobretot. Si no els repara la cèl·lula, la guanina es canvia per timina. Com que el benzopirè no presenta afinitat específica, la unió pot tenir lloc al llarg de tot el DNA. Si té lloc en el gen K-ras: augmenta la capacitat de mitosi de la cèl. Si ho fa en el gen p53, reduirà la capacitat apoptòtica de la cèl. aquests 2 punts d’unió afavoreixen la formació de càncer, pels canvis q produeix a la cèl·lula. Aquests histogrames mostren la freq dels llocs de mutació del gen p53. No està massa clar si una mutació és suficient o si en calen diverses. Però l’important és que si es muten uns gens concrets, això afavorirà l’aparició de tumors 48 Jon_Snow Fases del desenvolupament tumoral. Aquestes 3 són les fases clàssiques, tot i que avui dia aquest esquema és més complex i enrebessat. Cèl·lula: per passar de normal a tumoral el que ha fet és anar acumulant mutacions, al llarg del procés. Per tant, tots els cancerígens, iniciadors i promotors, han de ser mutàgens?? No! Una substància o agent químic pot iniciar mutacions sense necessitat de ser mutàgen. Ex: donar en rates iniciador de càncer hepàtic. Si a la rata no se li fa res, poques el desenvoluparan. Si després de donar-lo a les rates els tallem 2/3 del fetge, la majoria el desenvoluparan. Perquè? Doncs perquè el fetge es regenerarà molt ràpid i a l’augmentar el 49 Jon_Snow seu ritme de divisió cel·lular, això farà q la subst q hem administrat (genetòxic) tingui més capacitat mutàgena. Ex: estrògens: no són genotòxics xò poden afavorir el càncer de mama, xq augm el ritme de divisió cel de les cèls de la glàndula mamària. Evidència epidemiològica: els individus tractats amb certs immunosupressors són més susceptibles a patir certs tumors. Des del punt de vista d’aval de risc per la salut: RDR: Aquestes corbes permeten que la legislació estableixi un llindar (diapo). 50 Jon_Snow Amb una única cèl·lula i un únic gen, pot ser suficient per iniciar un procés cancerigen à podem posar un límit d’exposició amb cancerígens genotòxics?no està clar q poguem fixar una dosi segura; aparentment, no es pot. Mentre q en cancerígens NO genotòxics sí q es pot. Mai sabrem com és la corba dosi-resposta a dosis baixes. I aquest fet ens interessa xls cancerígens genotòxics. El q sí hi ha és molta literatura sobre models matemàtics x intentar explicar-ho, però no deixen de ser models matemàtics. Una altra classificació molt important. Hem dit q MAI sabrem com es la corba dosi-resposta a dosis baixes per cancerígens genotòxics. Estudis toxicològics: s’han de redactar i interpretar. OMS: s’encarrega de classificar els agents cancerígens segons la fidelitat de la info. Ho fa mitjançant comitès d’experts i l’agència IARC ( és de la OMS). Categoria 1: aquelles subst molt comprovades en humans. 51 Jon_Snow 14/3/16 Teratógeno à defectos in útero, anteriores al parto, que son irreversibles, es decir, los cuidados, medicamentos, cirugía… no pueden poner remedio. El mecanismo es el mismo que en el cáncer, una alteración de la división celular i diferenciación celular. En la preimplantación el embrión es muy sensible a la exposición de tóxicos, y muchas veces se producen abortos sin que la mujer sepa que ha estado embarazada (15 días de la ultima regla). El recién nacido sigue madurando su SNC hasta unas semanas después del parto, pero la teratogénesis es mucho mas frecuente en las primeras semanas de embarazo, y así con el resto de órganos. 52 Jon_Snow Las ventanas de exposición son muy estrechas, y muchas veces su efecto va a depender de días, como por ejemplo en la talidomida. Pocos cambios iniciales pueden dar lugar a una patogénesis importante, como por ejemplo una mala regulación de la división y muerte celular. En muchos casos de recién nacidos constatados no se conoce la causa que lo ha provocado. Uno de los más conocidos es el síndrome alcohólica fetal (FAS), que puede ser muy grave, ya que el niño nace con síndrome de abstinencia. No sólo se producen malformaciones físicas, sino que se empiezan a tener datos de un desarrollo intelectual menor por contaminaciones ambientales, como por ejemplo exposiciones a mercurio y plomo. No sólo en contaminaciones importantes, sino por contaminaciones a niveles habituales. 53 Jon_Snow ...