T.2- Detoxificació (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 3
Fecha de subida 02/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Toxicologia TEMA 2. DETOXIFICACIÓ La membrana no ens protegeix, els tòxics s'introdueixen per la bicapa lipídica mitjançant la difusió de lípids , difusió pels canals aquosos o be per transportadors com les amatoxines.
Tenim una gran bateria d'enzims que s'encarreguen de la conjugació és a dir la unió del fàrmac o tòxic amb la molècula de la cèl·lula i d’aquí aniran cap a l'excreció.
Citocrom: hem-proteïna L’hemoglobina està formada per quatre cadenes de globina i quatre grups de hemo. El grup hemo es fan al moll d’os (85%) i al fetge (15%).
Al moll d’os hi ha una producció d’hemo constant.
De l’hem també tindrem una degradació. Un 50% del hem que es forma al fetge va a parar als CYPS i només un 5% va als citocroms mitocondrials. El pas de protogen a protoporifirna IX és el que inhibim amb els fàrmacs.
La síntesi de l’hem comença dins del mitocondri. L’hem fa un feedback negatiu i inhibeix la seva formació a través de bloquejar l’entrada de substrats al mitocondri. Es fa una inhibició post-transcripcional ade la proteïna.
Porfiria aguda intermitent Un atac de porfíria també pot ser induït pel menjar, l’estrès, desregulació hormonal perquè pot desregular els enzims.
El tractament consisteix en injectar hem que inhibeix post-transcripcionalment el procés de fabricació d’hem.
Citocrom P450 Està format per diferents enzims.
Glutatió El conjugat és atòxic i inert.
15 Toxicologia Paracetamol Una dosi terapeutica es inferior a 125 mg/kg i tòxica superior. Si prenem aquesta moelcula, el prikmer dia que es posa al fetge el fetge es capaç de metaoblitzar-la. El paracetamaol fa efecte farmacològic per ell mateix.
S'activen els mecanisme de detoxificació.
Un 90% s'elimina per la conjugació amb àcid glucurònic i sulfats, no es consecutiva a la fase I sinó que passa directament a la fase II. Simultaniament tenim un proes de fase I mediat pel CYP2E1 i CYP3A4 que són bioactivadors, generen biotoxicitat. Es genera un metaoblit electrofil (te apetencia per proteÏnes) que és la NAPQI. Aquest metabolit es mes toxic que el compost original. La bioactivació hepatica de fase I es desactivada per una reacció de fase II mediada pel glutatió que forma el corresponen receptiu conjugat. El glutatio te el seu originen en 3 pèptids i depen de la biodisponibiltiat que hi hagi al fetge de la cisteïna.
Que passa si hi ha una sobredosi? Pot passar que el conjugat amb lgucurònic quedis aturat i que la via de bioactivació es sobreactivi i formi el metabolit toxic amb una quantitat excessiva en el fetge i llavors si no tenim la via de detoxificació del glutatio hi hauria una descompensació i llavors tindriem que la detoxificació es insuficient i el metaoblit toxic impacti en estructures moleculars com proteïnes diverses i que pot induir disfunció mitocondrial, unió a proteïnes hepàtiques i necrosi hepatocelular.
Ens podem anticipar als efectes adversos donant un antitòxic com la Nacetil-cisteïna que augmenta la concentraicó de glutatió i reforça la via de detoxificació.
La hepatotoxicitat està generada per un procés de bioactivació endogena. Que passaria si suprimissim els citocroms? Ratolí transgenic KO Es va fer un KO sense el CYP2E1 que és un citocrom molt especialitzat en moelcules petites. Si fem un doble KO, il i intoxiquem per paracetamol.
Els ratolins que sobrevieun a la intoxicació opassiva de paracetamol està l'eix y. Veiem q ue el WT es mor al cap de dos dies. En canvi en un ratolí Kopractiecament es immuen a la intoxicació.
Si es miren les transaminases hepàtiques, la ALT que és un marcadors seric plasmatic de necrosi hepatocelualr.
En els ratolikns WT se li dispara aquest marcadors, en canvi en el KO són molt baixos és a dir que ni el seu fetge se n'adona no té cap dany. Si s'elimina aquest citocrom de la segona via, no tenim toxicitat.
També s'han donat casos d'intoxicació en dosis terapèutiques. Ja que alguns que prenen alcohol, per tant s'indueix el citocrom CYP2E1. A més a més un dels problemes de l'alohol o malnutrició crònica pot donar deficits de cofactors que facin que la primera via no estigui al 100%, hi ha un grau de desprotecció del fetge.
Aquests citocroms estan modulats per xenosensors com el receptor CAR.
16 Toxicologia Estrès oxidatiu El fet de que el metabolisme basal , la respiració, citocroms de forma normal i alguns processo smetabòlics generen quanitats d'espècies anomales de l'oxigen que tenen electrsons desaparellats com l'anio superoxid que tenen propietats toxiques.
El toxic genera estres oxidatsiu a mes del que ja genera el cos per si amteix. Això pot provocar una situació d'setres que fa que hi gai un desequilibri entre la producció de les especies reactives d'oxigen i la detoxificaicó d'aquestes que donin lloc a una toxicitat cel·lualr.
Formation free of radicals Aquestes especies toxiques d'oxigen poden provenir del tabac, alcohol, radiacions ionitants, contaminació atmosferica. La membana mitocondrial també pot produir problemes. Generen especies reactives que poden afectar al DNA i a la membrana.
Estres oxidatiu L'etanol crea especies reactives de l'oxigen per l'activació del citocrom CYP2E1 que si està actiu de manera cronica fa que es vaig creant anio superoxid.
– Aquests toxics poden produir la peroxidació lipidica de les membranes celulars que provoca la mort celular.
Moltes malalties degeneratives estan associades al estres oxidatiu.
Protecció contra estres oxidatiu Aquesta detoxificació funciona per multiples vies. La mes simples es que el superoxid a través de la s uperoxid dismutasa que depen de zinc i coure, genera peroxid d'hidrogen. En els teixtis com pulmó i fetge teni maquest enzim.
El peroxid d'hidrogen (aigua oxigenada) es converteix en aigua mitjançant la glutatio peroxidasa i la catalasa. Com a cofactor essencial d'aquesta ultima reacció és necessari el seleni.
17 ...

Comprar Previsualizar