tema 9 (1) (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Santiago de Compostela
Grado Biología - 4º curso
Asignatura evolución humana y diversidad molecular
Año del apunte 2017
Páginas 4
Fecha de subida 26/06/2017
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APLICACIONES CLÍNICAS. IDENTIFICACIÓN DE GRUPOS DE RIESGO La susceptibilidad diferencial de los diferentes individuos de la población a desarrollar diversos cuadros clínicos en función del perfil biológico poblacional - Variabilidad interindividula Variabilidad poblacional Susceptibilidad poblacional diferencial La variabilidad genómica interindividual conlleva a que exista una variabilidad población que hace que unas determinadas patologías sean más frecuentes que otras dependiendo del grupo poblacional En las poblaciones subsaharias el impacto del cáncer del postre es 10 veces superior a las poblaciones asiáticas. Hay una susceptibilidad diferencial por el perfil genético poblacional de cada grupo humano. Por consiguiente esta variabilidad poblacional determina una susceptibilidad poblacional diferencial Uno de los primeros ejemplos es el de la α1-antitripsina. Es una proteína plasmática que circula libremente por el plasma. Se sintetiza en el hígado. Una vez sintetizado acaba circulando en el plasma. La concentración con que se encuentra en el plasma va a depender del tipo de variante alélica a que nos refiramos, por consiguiente no hay un valor estándar.
En el organismo los órgano, tejidos…. Hay un equilibrio entre síntesis y eliminación. Un equilibrio entre proteólisis y antiproteolisis. La proteólisis va a determinar la destrucción de la trama proteica y orgánica que conlleva a lo que es la renovación. Los enzimas proteolíticos que corresponden la tripsina y quimiotripsina son enzimas pancreáticos y la colagenasa y elastasa son enzimas liberadas por lo granulocitos. Estos enzimas proteolíticos van a ser los agentes fundamentales para producir la proteólisis. Cuando en el individuo está potenciando la función de estas enzimas se rompe el equilibrio y se produce una destrucción masiva, en mayor o menor medida, que corresponden a órganos. Uno de los enzimas más importantes para evitar esto se corresponde con la α1-antitripsina, ayuda a mantener el equilibrio proteólisisantiproteolisis. Si falla esta enzima el equilibrio se desplaza hacia la proteólisis. Esto se nota especialmente en el pulmón. El pulmón funciona como un sistema de expansión. A mediad que se pierde esta capacidad de expansión se pierde la capacidad pulmonar.
Cuando nosotros encontramos que hay un déficit parcial de α1-antitripsina en las bases pulmonares se van a liberar los enzimas granulocíticos. La base pulmonar empieza a ser destruída. Esta destrucción avanza de abajo hacia arriba, por como es la perfusión sanguínea.
Conlleva que la destrucción acaba provocando un cuadro de enfisema pulmonar obstructivo crónico (EPOC). Está roto el equilibrio proteolisisá-antiproteolisis Variantes alélicas: hasta una treintena de variantes definidas, la inmensa mayoría no revasan el 0.1%. Sin embargo encontramos la variante M, S, F y Z. Estas variantes fueron identificadas TEMA 9: APLICACIONES CLÍNICAS. IDENTIFICACIÓN DE GRUPOS DE RIESGO 1 en la época de los ochenta. Su nombre obedece a su migración electroforética. Se identificaron cuando se analizaron polimorfismos humanos. Obedece a su migración electroforética.
Encontraron una variante alélica similar a la variante M pero con niveles cuantitativos mucho más bajos. Existe un quinto alelo que corresponde al alelo 0, que corresponde a la verdadera ausencia de la enzima mientras que en la variante Z no hay una ausencia total de la enzima.
Pi*M: 100 PiS: 60% PiZ: 15% PiO: 0% La alfa 1-antitripsina circula por el plasma por lo tano tiene un efecto sistémico, llega a todas las células y órganos. Encontramos que es una proteína plasmática de uno 255.000 Da. Se sintetiza en el hígado, y una vez sitnetiza va a ser liberada a través de la membrana al plasma.
Pero ya a nivel plasmático encontramos diferencias La concentración plasmática - M: 100% S: 60% F: 100% Z: 15% - MM: 100% SS: 60%. Esta bajada si que es importante.
MZ: (100+15)/2= 57%. Esta bajada si que es importante SZ: 37.5% ZZ: 15%. Van a presentar un riesgo elevado a desarrollar EPOC. Este desarrollo está justificado por la drástica bajada de los niveles de alfa1-antitripsina MS: 80%,baja pero no es importante - La bajada de los niveles en individuos SS o MZ es mucho más lenta, lo que significa que no solo es cuestión del genoma, sino que hay otros factores como los ambientales. Los SS o MZ también corresponden a grupos de riesgo, por lo que los factores ambientales juegan un papel TEMA 9: APLICACIONES CLÍNICAS. IDENTIFICACIÓN DE GRUPOS DE RIESGO 2 muy importante. Si es un individuo fumador, que trabaja en un taller, asfaltando carreteras….
diferentes agentes pueden afectar El alelo 0 es un alelo en el cual hay una microdelección para la alfa1-antitripsina, y no se expresa y por lo tanto no hay proteína. El alelo 0 está sometido a fuerte selección, pero puede convivir con un alelo normal. El homocigoto 00 no llega a la edad reproductora. El alelo 0 presenta una frecuencia menor del 0.1%. Suelen morir a los 5-8 años por una cirrosis hepática, destrucción masiva de un órgano vital como es el hígado. Sin embargo se sigue manteniendo porque puede coexistir con los alelos M o S.
La diferencia está en el plasma. Las diferencias cuantitativas están difinitivas por una cuestión de la permeabilidad por el transporte hepatocito-plasma. Esto es debido a la configuración tridemensional de cada variante alélica. A nivel genómico, dentro de la célula no hay problemas cuantitativos. Es un problema de estructura tridimensional A la hora de identificar estos grupos de riesgo. En las familias en las que había ese tipo de antecedentes se podía efectuar un análisis de otros miembros que pudieran pertenecer a grupos de riesgo. Se realizaba una electroforesis. Los diferentes cuadros genotípicos van a ser perfectamente detectables por electroforesis. Cuando llego el isolectroenfoque (IEF, mayor resolución) paso a ser esta la técnica utilizada. La diferencia por consiguiente es una diferencia de movilidad, que a su vez cambio en la estructura tridimensional. Se sigue utilizando hoy en día Otra estrategia más laboriosa y más cara es la inmunodifusión radial que se basa en el acoplamiento antígeno-anticuerpo. Es una técnica de los niveles cuantitativos de una proteína valorando los niveles cuantitativos del complejo antígeno-anticuerpo. La cuantificación de los complejos permite cuantificar los niveles de proteína La otra es las ASO. No se analiza la proteína, se analiza directamente el locus. Vamos a encontrar que la estrategia metodológica que sigue el ASO se basa en el DNA, mientras que las anteriores en la proteína. Se diseñan primers específicos que reconozcan la secuencia complementaria. Hibridación del primer con la secuencia y la otra es la temperatura de lavado (eliminar los primers no acoplados). La temperatura de hibridación y lavado es clave. Una misma secuencia ASO en diferentes condiciones de temperatura de lavado puede dar resultados diferentes.
TEMA 9: APLICACIONES CLÍNICAS. IDENTIFICACIÓN DE GRUPOS DE RIESGO 3 Una misma secuencia ASO, en diferentes condiciones de lavado puede dar resultados no conclusivos. A 45º de hibridación y lavado, las variantes normal y defectivas no se distinguen. A 45º y 55º hay banda y todavía trazas de la variante defectiva. A 55º/45º hay improntas de la defectiva. 55º/55º vemos donde hay variante funcional y en el defectivo no vemos unión.
SIGNIFICADO ANTROPOLÓGICO Encontramos que las cuatro variantes clave (M, S, F, Z) se van a encontrar en frecuencias diferentes. La variante M es la más común en todas las poblaciones humanas, 90-99%. El alelo Z va a presentar frecuencias que están en un rango de variación entre el 1-4%, pero no hay patrones poblacionales definidos. Sin embargo el alelo S si va a presentar patrones. Es un alelo típicamente caucasoide, tuvo que haberse generando en los últimos 40.000 años de tal manera que esta mutación es una mutación que se distribuye en el poblamiento de Europa.
Encontramos que el alelo S oscila en frecuencias entre el 2-3% hasta frecuencias que van al 16% en poblaciones Caucasoides. En poblaciones extracaucasoides las encontramos en frecuencias menores al 1%. Por lo tanto el alelo S es un alelo típicamente Caucasoides. Las poblaciones del caucaso la frecuencia apenas alcanza el 1-2%. A medida que nos desplazamos de este a oeste se va incrementando gradualmente. Por otra parte encontramos que en las poblaciones nórdicas la frecuencia también es baja 2-4%. La frecuencia va incrementándose hacia la Europa atlántica. Los valores más elevados se van a producir en las poblaciones del suroeste europeo, las frecuencias alélicas van del 10-16%. Hay una doble variación lineal.
Patrón de distribución lineal que sugiere un patrón de migración En las península Ibérica las frecuencias oscilan entre el 9-16%. Son los valores más elevados.
TEMA 9: APLICACIONES CLÍNICAS. IDENTIFICACIÓN DE GRUPOS DE RIESGO 4 ...

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