Angiogénesis y cáncer (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 03/05/2016
Descargas 8
Subido por

Vista previa del texto

3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER Angiogénesis Introducción La angiogénesis (“angio”= vascular; “genesi”= creación) es el nombre que recibe el proceso de formación de nuevos vasos. Este proceso tiene lugar de manera muy infrecuente en los tejidos adultos que presentan una vasculatura preexistente y en los que la angiogénesis se encuentra bastante inhibida en situación fisiológica. El mecanismo de regulación debe ser muy estricto ya que, cuando esta se desregula, aparecen enfermedades.
Es en el embrión en el que se crea una primera red rudimentaria de vasos sanguíneos en el proceso conocido como vasculogénesis (1er proceso). A partir de los angioblastos, localizados en el mesodermo, se genera un sistema vascular primario a partir del cual, por remodelación, surge el sistema circulatorio adulto.
El sistema vascular primario consta de los grandes vasos, como la arteria aorta y la vena cava y se remodela mediante angiogénesis.
Angiogénesis en el adulto A pesar de que en el adulto la angiogénesis se encuentra inhibida, podemos encontrarla en varias situaciones fisiológicas. Por ejemplo, durante el ciclo menstrual hay producción de nuevos vasos en el endometrio (que se descama y se regenera en cada ciclo) en un proceso de angiogénesis fisiológica.
También es necesaria la angiogénesis para la curación de heridas durante el cual se crean nuevos vasos sanguíneos hasta que se produce la cicatriz.
En condiciones de normalidad, las células endoteliales (que forman las paredes vasculares) tienen una tasa de división baja ya que, de media, se dividen una vez cada tres años y se encuentran en estado quiescente. Cuando reciben estimulación, la tasa de división aumenta.
Angiogénesis y cáncer Antes de que en 1960 se desarrollara la nueva teoría respecto a la vasculatura de los vasos sanguíneos, se pensaba que los vasos sanguíneos del tumor se dilataban para poder abastecer a la masa tumoral.
Posteriormente, se dieron cuenta de que ensanchar los vasos no era suficiente, sino que era necesario crear vasos nuevos.
1 CÁNCER Curso 2015/2016 Experimentos posteriores demostraron que la angiogénesis es necesaria para el crecimiento y desarrollo de las células tumorales.
Por ejemplo, implantaban células tumorales en un tejido (u órgano aislado) y las mantenían con administración de nutrientes. De esta manera, observaron que las células tenían un límite de crecimiento de 2mm o incluso menor. A partir de este límite no bastaba con la difusión de nutrientes para abastecer a todas las células y dejaban de crecer, formando pequeñas colonias.
En otro experimento ponían células tumorales en suspensión en la cámara anterior del ojo, en la que no hay vascularización (las células se nutren porque flotan en el humor acuoso). Por otro lado, se implantaban células del mismo tumor en el iris, donde sí hay vasos sanguíneos. Las células del iris eran las únicas capaces de proliferar de forma ilimitada ya que podían hacer que los capilares llegaran hasta ellas.
Angiogénesis tumoral Tenemos un tumor pequeño, loclaizado que produce factores angiogénicos que atraen a los vasos de alrededor que forman una red de proliferación capilar que penetra en el tumor. Estos nuevos vasos proporcionan nutrientes, recogen deshechos y permiten que las células tengan una vía de escape y puedan invadir otros tejidos y hacer metástasis.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Mecanismos de regulación La regulación de la angiogénesis se produce gracias a un equilibrio entre factores inhibidores y activadores del proceso. En un tejido adulto normal, se considera que los factores inhibidores predominan sobre los activadores, es decir, el equilibrio está desplazado hacia la inhibición.
Cuando las células tumorales cambian al fenotipo tumoral –angiogenic switch– se pierden los factores inhibidores y comienzan a secretarse sustancias activadoras, cambiando el equilibrio. Los inhibidores son codificados por genes supresores tumorales mientras que los activadores están codificados por oncogenes.
El principal estímulo de la angiogénesis tumoral es la hipoxia a la que están sometidas las células. A través de HIF (Hipoxia Induced Factor) se envían señales que promueven la síntesis de nuevos vasos sanguíneos.
La proliferación de las células endoteliales se produce sobre todo gracias al factor de crecimiento endotelial vascular o VEGF.
La nueva vasculatura comienza a aparecer antes de que el tumor se haga infiltrante. Es decir, a partir de que comienza a incrementar la tasa de proliferación, el tumor se garantiza la nutrición gracias a la formación de nuevos vasos. Las células tumorales pre-neoplasia (no invasivas) son las encargadas de secretar los factores necesarios.
Esto se ha observado en cáncer de mama y también en cérvix.
Factores angiogénicos Se trata de sustancias naturales (producidas por el cuerpo) que inducen que los tejidos incrementen la multiplicación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos.
Al principio se pensaba que eran liberados por las células del estroma pero luego se vio que podían ser producidos por las propias células tumorales.
Actúan sobre el endotelio por mecanismos paracrinos y también pueden actuar sobre la propia célula tumoral, que tiene receptores que pueden ser activados por estos factores (mecanismos autocrinos).
De esta manera, se genera un doble loop.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 La principal vía de señalización activada por estos factores es la vía MAP kinasa. Cuando se activa en la célula tumoral, ésta no produce nuevos vasos pero incrementa aún más su tasa de crecimiento.
En la tabla podemos ver diferentes factores angiogénicos. Los principales factores activadores de la angiogénesis son el VEGF (vascular endotelial growth factor) y el bFGF (basic fibroblast growth factor).
VEGF – factor de crecimiento endotelial vascular Podemos encontrar cuatro tipos de VEGF: A, B, C y D, de los cuales el A (VEGF-A / VPF), que fue el primero que se describió, es el más relacionado con la angiogénesis. El VEGF A se trata del factor estimulador de la angiogénesis más potente y el único que veremos en más profundidad. Los otros (B, C y D) están más relacionados con los vasos linfáticos.
Fue descrito por Senger en 1983 como factor de permeabilidad vascular. Se trata de una glicoproteína (45kD) de la que, por splicing alternativo, se generan cuatro isoformas: 121, 155, 189 y 206. De estas isoformas, es más frecuente encontrar la VEGF 165.
La única isoforma soluble es la más corta (VEGF 121), mientras que el resto no son solubles y se encuentran ancladas al medio (MEC) mediante su dominio extracelular.
El VEGF-A es un mitógeno muy específico para las células endoteliales, aunque también se ha observado que puede aumentar la proliferación de otros tipos celulares.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV La expresión de VEGF se promueve en situación de hipoxia gracias al factor HIF. HIF tiene dos subunidades (α y β) que se estabilizan a una concentración baja de oxígeno (hipoxia) y se unen al promotor del VEGF A. La expresión de este factor de crecimiento también puede aumentar en caso de actividad aumentada de ciertos oncogenes, como KRas, Her2 o FOS entre otros.
Otros factores de crecimiento, sobre todo el factor de crecimiento derivado de plaquetas o PDGF (también bFGF o TGF-β), pueden aumentar la secreción de VEGF, es decir, se produce una coactivación entre estos factores de crecimiento.
Receptores Podemos encontrar dos receptores distintos, pero el más implicado en la acción del VEGF es FLK/KDR (VEGFR2). Se trata de un receptor con actividad tirosin kinasa cuya activación promueve la proliferación de la célula endotelial (o de la célula que lo exprese). El receptor tiene un dominio extracelular con afinidad por VEGF, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosin-kinasa.
Estos receptores se expresan, además de en las células endoteliales, en muchas células tumorales (como células de cáncer de mama, de melanoma, de glioblastoma multiforme, de cáncer de colon y de cáncer de próstata) en las que lleva a cabo una señalización autocrina.
El otro receptor para VEGF es FLT-1 que tiene una gran afinidad por la isoforma 165 de VEGF pero que es un receptor decoy, es decir, no es capaz de activar ninguna vía de señalización.
Como presenta más afinidad por VEGF 165 (la isoforma más común) que el receptor funcional, modula la cantidad de ligando disponible. Es decir, hace que disminuya la cantidad de ligando disponible para el receptor FLK.
En el siguiente esquema, podemos ver las cascadas que pueden activarse tras la unión de VEGF al receptor FLK (receptor funcional). Como se trata de un receptor con actividad tirosin kinasa, son la vía PI3K/AKT y la vía MAPK las principales vías activadas por el receptor. También se pueden activar otros mediadores, como la proteína Src. Estas vías de señalización acabarán alterando la expresión de genes y, con ello, promoviendo la angiogénesis.
CASCADA DE SEÑALES ACTIVADAS POR VEGF CÉLULAS HUÉSPED CÉLULAS TUMORALES CÉLULA ENDOTELIAL TRANSCRIPCIÓN PROTEASAS PROTEINAS ENZIMAS PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN ANGIOGÉNESIS SUPERVIVENCIA MIGRACIÓN 5 CÁNCER Curso 2015/2016 Inhibidores de la angiogénesis Podemos encontrar una larga lista de sustancias que inhiben la angiogénesis, más frecuentemente proteínas, aunque también podemos encontrar otras biomoléculas. La angioestatina, la endostatina y la trombospondina son los principales factores inhibidores (son más importantes).
Como ya se ha comentado, en situación fisiológica los inhibidores de la angiogénesis predominan sobre las sustancias activadoras. Cuando los factores activadores sobrepasan a los inhibidores es cuando se pierde el freno del crecimiento tumoral de nuevos vasos. Los inhibidores se están intentando producir de forma artificial para intentar frenar los tumores.
En los primeros experimentos con inhibidores se cogieron diferentes tipos de tumores a los que se administró un tratamiento con endostatina. Cuando se inyectaba este inhibidor se producía una parada en el crecimiento del tumor. Al cabo de X días de tratamiento, el tumor dejaba de crecer llegando incluso a desaparecer.
En ensayo clínico se ha visto que este efecto no es permanente sino que el tumor vuelve a crecer.
En el siguiente experimento, se observó que el propio tumor producía el inhibidor angiostatina. El tumor había producido depósitos silentes de metástasis que no crecían por la producción del inhibidor y que, al extirpar el tumor primario, comenzaban a crecer y desarrollarse. Es decir, el tumor primario estaba produciendo un inhibidor de la angiogénesis que actuaba sobre las metástasis impidiendo que crecieran y, al operar el tumor, la angiogénesis y el crecimiento dejaban de estar inhibidos.
El proceso de angiogénesis Las células tumorales producen una serie de factores pro-angiogénicos que se unen al receptor que expresan las células endoteliales. Tras esta interacción, la célula endotelial se activa y comienza su ciclo celular. Además, la célula endotelial adquiere la capacidad de migrar y de invadir. La célula endotelial activa tiene un quimiotactismo y, al migrar, hace una gemación o sprouting que se dirige hacia el origen de la sustancia angiogénica.
6 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Cuando el nuevo vaso ha contactado con la célula endotelial, se deben activar una serie de mecanismos para que las células endoteliales sobrevivan y los nuevos vasos no involucionen. En estos mecanismos tienen un papel importante los pericitos (células contráctiles que envuelven a las endoteliales).
La angiogénesis es un proceso necesario para el desarrollo de metástasis. De entrada, los vasos se vuelven más permeables para las células tumorales. Cuando el tumor comienza a hacer angiogénesis, aumenta el pool de células tumorales circulantes y con ello, aumenta la probabilidad de metástasis. Es decir, aumentan las vías escapatorias de las células tumorales.
El hecho de que los vasos sean más permeables hace que a veces reciban el nombre de vasos en mosaico.
Tratamientos antiangiogénicos Podría aumentarse la supervivencia de los pacientes si se lograse actuar antes de que se produzcan las metástasis, ya que la aparición de metástasis es la principal causa de la muerte de los pacientes. Como la angiogénesis es además fundamental para que se puedan desarrollar las metástasis, evitar que se produzcan nuevos vasos alargaría más la vida de los pacientes.
7 CÁNCER Curso 2015/2016 Como ya sabemos, cuando los nuevos fármacos comienzan a administrarse a la población se dan en una serie de fases en las que se van estudiando los posibles efectos secundarios, las dosis más adecuadas y cuál es la mejor vía de administración. En las primeras fases, el fármaco se administrar a una población muy pequeña y muy estudiada, a menudo se dan a pacientes que no tienen otra posibilidad de tratamiento.
En las consiguientes fases se va ampliando la muestra y se van añadiendo otro tipo de pacientes, seleccionados cada vez más al azar.
En el esquema vemos una cascada angiogénica con sus diferentes pasos. En cada una de sus fases se puede interferir para evitar que se formen nuevos vasos. Una gran cantidad de medicamentos se están produciendo para parar la 1ª fase de interacción con el receptor. Este es el caso del Avastin o Bavacizumad. El Avastin es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el VEGF. Se aprobó en el 2009 para el tratamiento de cáncer de colon, mama y riñón.
Se administra a enfermos con metástasis generalizadas, normalmente en combinación con quimioterapia.
Otro fármaco antiangiogénico es el Sunitinib que interfiere sobre todo a nivel de la cascada de señalización ya que se trata de un inhibidor de la actividad tirosin kinasa del receptor. Fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento del carcinoma renal con metástasis avanzada.
Tenemos un tumor con depósitos metastásicos que se ha operado (se ha extirpado el tumor) y, a no ser que se extirpen todas las metástasis, acabarán desarrollándose. Estos fármacos que impiden que se produzca apoptosis aumentarán la supervivencia pero no curarán al paciente ya que las metástasis ya se han establecido.
Antifúngico TNP470 Este fármaco interfiere en la unión con el receptor FLK1. Se administraría conjuntamente con otros quimioterápicos.
8 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Para la fase en la que la célula endotelial se activa y migra se han desarrollado fármacos que intentan bloquear la degradación de la matriz extracelular y la migración de las células endoteliales.
De todos los fármacos que hemos explicados los únicos que han sido aprobados y tienen aplicación en clínica son los dos primeros (Avastin y Sunitib).
Futuro terapéutico El futuro de la quimioterapia parece estar en la combinación de la quimioterapia, que actúa sobre la proliferación de la célula tumoral, con el tratamiento antiangiogénico en el que se inhibe el crecimiento y la migración de las células endoteliales.
Estos tratamientos están en diversas fases de ensayo pero no están resultando como esperaban ya que parecían bastante más prometedores cuando se administraban y se probaban en ratón.
También se busca encontrar alguna manera de inhibir el angiogenic switch y buscar si existe algún marcador que indique proliferación exagerada (para poder administrar los antiangiogénicos a tiempo de impedir la formación de metástasis silentes), … 9 ...