Tema 15. Farmacologia del receptor adrenergic (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Farmacologia
Año del apunte 2015
Páginas 10
Fecha de subida 08/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia Tema 15. Farmacologia del receptor adrenergic 1896 -> Oliver and Schracffer, dos farmacolegs que treballant amb teixit de medula adrenal van observar que els extractes del teixit podien fer pujar la pressió arterial. Van determinar que hi havia una substancia en els extractes que era l’adrenalina.
1913-> Dale mentre feia els estudis, va observar que la injecció directa d’adrenalina feia pujar la pressió arterial i que a més a més produïa vasoconstricció però en alguns vasos era capaç d’induir la vasodilatació. Una mateixa substnacia produeix un efecte i el seu antagonic.
Dale va observar que després d’administrar substancies derivades del ergot que es un fong parasit que creix en determinats cereals com el centeno que seria el Claviceps pomporea. Va administrar extractes d’aquest fong en teixits models on estava estudiant l’adrenalina i va veure que l’efecte vasoconstrictiu de l’adrenalina quedava bloquejat.
1948-> Ahlquist va teoritzar que existeien dos tipus de recpetors: un que li va dir alfa. L’alfa el va caracteritzar per afinitat a diferents substancies, era mes afi a la noradrenalina que a l’adrenalina i que a la isoproterenol. Per contra hi havia un altre recpetor que li va dir beta. Aquest receptor era una mica al reves, era més afi a la isoprenalina que a l’adrenalina i que a la noradrenalina.
1955-> Es van sintetitzar antagonistes beta i es va poder elucidar també que les afirmacions de Ahlquist de que existien uns receptors diferents de l’alfa era correcta.
Estructures ●Principal classificació farmacològica en subtipus α i β bassada en ordre de potència agonista i posteriorment, antagonista.
● Sobre els subtipus: ■Dos del subtipus α: α1 i α2, cadascú dividit en tres subtipus adicionals ■Tres β (β1, β2 i β3) ■Tots són de la superfamília de receptors lligats a proteïna G.
● Missatgers secundaris: ■Els α1 activen fosfolipasa C, inositol trisfosfat i diacilglicerol ■Els α2 inhibeixen adenilat ciclasa disminuint formacio d’AMP cíclic ■Tots els tipus de receptors β estimulen l’adenilat ciclasa ● Els efectes principals de l’activació de receptors són: ■α1: vasoconstricció, relaxació de la musculatura gastrointestinal, secreció salivar i glicogenòlisi hepàtica ■α2: inhibició de l’alliberament de transmissor, agregacio plaquetària, contracció de musculatura vascular, inhibició de l’alliberament d’insulina ■β1: increment força i ritme cardíac ■β2: broncodilatació, vasodilatació, relaxació de la musculatura visceral, glicogenólisi hepàtica i tremolor muscular ■β3: lipòlisi 120 Farmacologia Benzè, dos hidroxils -> nucli catecol. Totes tenen una amina. La NA i l’A són les que formen pas del s. adrenergic. L’adrenalina secretada per la capsula suprarenal. I la noradrenalina pels teixits.
Isoproterenol: farmac Adrenoceptors Dos tipus receptors: alfa i beta. De alfa tenim dos subtipus i dels beta tres subtipus diferents. Els subtipus alfa 1i alfa 2 tenen a la seva vegada tres subtipus. Tots els receptors son proteines G acoplades a diferents enzims.
Funcionen els alfa 1 per activació de la fosfolipasa C, efecte excitatori, augmenten permeabilitat calci. Alfa 2 baixa la sintesi d’AMPc, baixa permeabilitat del calci.
Beta 1 , 2 i 3 augmenten la sintetsi d’AMPc, augmenten l’entrada de calci i son de tipus excitatori.
Estan presents als mateixos teixits que els receptors nicotinics i msucarinics i fan efecte antagonic als receptors msucarinics. Estan a vasos, bronquis, tracte gastrointestinal, esfinters, bufeta, iris (contracció muscul ciliar).
Alfa 1 produeix vasoconstricció a tot arreu menys al gastrointestinal. Alfa 2 estan a nivell presinaptic, mes vinculats a processos de neuromodulació i no tant a nivell de teixits.
Beta 1 estan ubicats a nivell del cor i són els que augmenten la força de contracció del cor i augmenten la frequencia cardiaca, Inotropic + i cronotropic +.
Beta 2 afecta sobre molts teixits diferents i l’efecte principal es un efecte a nivell bronquial.
Beta 3 té un efecte totalment diferent. No és antagonic a un efecte colinergic. INterve en el metabolisme a nivell del muscul esqueletic en induir termogenesi, consum d’energia. A nviell del teixit adipós produeix lipolisi i consumeix el 121 Farmacologia combustible aquest augmentant la temperatura. Els agonistes beta 3 es fan servir com agents per tractar obesitat per la seva acció reguladora metabolica.
● La síntesi transmissor inclou el següent: ■L-tirosina es converteix a dihidroxifenilalanina (DOPA) via Tirosina hidroxilasa (pas limitant).
■DOPA es converteix a dopamina via Dopa decarboxilasa.
■Dopamina es converteix a noradrenalina via Dopamina β-hidroxilasa (DBH).
■Posteriorment, noradrenalina es converteix a adrenalina via Feniletanolamina N-metiltransferasa.
● Enmagatzematge del transmissor: noradrenalina s’emmagatzema a les vesicules sinàptiques. El transport de noradrenalina a les vesícules es dona per mitjà de transportadors sensitius a reserpina.
● Alliberament del transmissor: via exocitosi per mitjà de calci. Tambe hi ha una via no-exocitòtica en resposta a simpaticomimetics indirectes com l’amfetamina (desplaça noradrenalina de les vesicules).
● Terminació de la transmissió per recaptació del transportador de noradrenalina a les terminals nerviosses (uptake 1).
Inhibit per antidepressius tricíclics i cocaïna.
● Alliberament de noradrenalina control.lat per neuromodulacio via receptors α2.
● Cotransmissió sobretot als terminals noradrenèrgics.
*Inotropisme: té un efecte sobre el cor , augmenta la força de contracció del cor.
*Cronotropisme: augmenta la frequencia cardiaca Adrenoceptors Biosintesi catecolamines Adrenalina es difon per l’organisme, al reves de la NA, es una hormona. La noradrenalina es un mediador quimic, un autacoide i no es difon per l’organisme.
La noradrenalina es sintetitza en neurones amb axons llargs, la sintesi te lloc en vesicules que posteriorment l’emmagatzemaran. Es sintetitza juntament amb altres substancies com els cotransmissors (ATP, NPY).
122 Farmacologia El primer pas de la sintesi es dona a la medula adrenal perque l’enzim tirsoina hidroxilasa només es troba alla i es especific de substrat.
Control alliberament NA El flux de calci es essencial. El calci facilita la fusió de les vesicules amb la membrana de la neuronai això facilita l’alliberament de NA i ATP que es un neuromodulador de tipus postsinaptic.
NA neuromodulador postsinaptic i també a alfa 2. Si actua a nivell de alfa 2 actua sobre l’adenilat ciclasa i augmenta l’entrada de calci.
Metabolisme noradrenalina perque es metabolitzi primer s’ha de donar la recaptació.
Es recapta la NA i quan esta dins de la nerona, la neurona presetna els enzims MAO, COMT, ADH i AR que segons si estan a neuornes periferiques o a nivell central predominen uns o uns altres.
El sisetma principal de la NA és la recaptació encara que també hi ha el component metabolic.
Els enzims més importants són la MAO i la COMT. La MAO està a nivell del SNC sobretot, interve a diferents passos degradatoris de la NA i es diana farmacolgica. Tenim inhibidors per aquest enzim.
Busquem tenir grups cada cop més polars.
Els metabolits resultants es importants. Quan hi ha abundancia de VMA és marcador de diferents malalties.
Efectes cardiovasculars catecolamines A nivell cardiovascular ens fixem amb els parametres de la vasodilatació/vasoconstricció i l’altre la frequencia cardíaca.
La NA és una catecolamina amb acció agonista alfa, és la que té mes selectivitat pel receptor alfa, desp´res vindria l’adrenalina i després la isoprenalina.
En la gràfica veiem l’efecte de la perfussió intravenosa de les catecolamines i els seus efectes sobre els dos parametres esmentats abans.
123 Farmacologia L’adminstració de noradrenalina fa pujar la resistència vascular periferica que vol dir que esta induint una vasoconstricció que te un reflex i augmenta la pressió arterial sistolica i diastolica. Un agonisme alfa curt, podria induir un agument de la pressió arterial.
A nivell del cor no tenim receptors alfa sino beta. pero aquí veiem que la frequencia cardiaca baixa lleugerament amb la NA però no es degut a interaccio amb receptors sino que es una bradicardia relfexa. Quan augmenta la pressióa rteiral, normalment va aparellat d’una baixada de frequencia cardiaca, es un mecanismes compensatori que fa el propi organisme.
Sobre el receptor beta, l’ordre d’afinitats era invers al del receptor alfa. Primer iosprenalina , despres adrenalina i despres NA.
Amb la isoprenalina la frequencia cardiaca agumenta molt. Els receptors beta 1 estan en particular al cor. No es un efecte reflex en aquest cas sino una interacció directa amb els receptors.
Els receptors beta no estan a nivell vascular pero per acte reflex l’administració de isoprenalina baixa la resistenica vascular periferica, vasodiltació i això fa una baixada de pressió diastolica sobretot i mante practicament igual la sistolica.
● Sistema cardiovascular: ■Aturada cardiorrespiratòria. P.ex. Adrenalina.
■Shock cardiogènic. P.ex. Dobutamina (agonista β1) ■Anafilaxi: P.ex: Adrenalina.
■ ● Sistema respiratori: ■Asma: agonistes selectius β2 (P.ex. Salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol) ■Descongestió nasal: gotes contenint xilometazolina o efedrina per a ús a curt termini.
■ ● Indicacions diverses: ■Adrenalina: amb anestèsics locals per perllongar la seva acció ■Part prematur: salbutamol ■Agonistes α2 (P.ex. Clonidina): per baixar la pressió arterial i la pressió intraocular, com adjunt a la deshabituació en adictes, per reduïr simptomatologia menopàusica, per reduïr atacs de migranya.
124 Farmacologia L’adrenalina té efectes combinats. Per una banda augmenta la frequencia cardiaca , no te un efecte tant importnat a nivell vascular (no indueix vasoconstricció) pero permet un augment de la pressió arterial sobretot de la sistolica. Té més efecte a nivell cardiac que no pas a nivell vascular. Ens indica que es una mica mes selectiu per beta que per alfa.
Efectes catecolamines sobre el metabolisme Els efectes metabolics tenen lloc a traves de beta 3 it ambé beta 2 secundariament.
En cap cas beta 1. Els recpetors estan a diferents teixits, els beta 2 es molt mes ubiqu i estan normalment en fetge, teixit adipos i a nivell muscular.
L’agonisme beta2 o beta3 sobre els teixits esmentats abans produeix una serie de reaccions. +: agonisme beta sobre aquests teixits indueix els enzims marcats.
Al teixit adipos hi ha mes beta 3 que beta 2. Per aixo l’agonisme beta 3 es podria utilitzar com a tractament per la obesitat.
● Hipertensió severa: antagonistes α1 selectius (P.ex. Doxazosina, prazosina, terazosina) en associació amb altres fàrmacs. Efectes indesitjables són la hipotensió i impotència.
● Hipertròfia benigna prostatica (P.ex. Tamsulosina un antagonista α1A).
● Feocromocitoma: P.ex: Fenoxibenzamina (antagonista irreversible) en preparació per cirurgia.
● Yohimbina es un antagonista α2 selectiu que no es fa servir a nivell clínic però en el passat s’havia utilitzat com afrodisíac.
● Alguns fàrmacs (P.ex. Labetalol i carvedilol) bloqueja adrenoceptors α i β No s’acumula glicogen pero s’acumula combustible (energia) en el muscul.
En una persona diabetica, administrem un agonista beta2 o beta3 un dels efectes que produeix es l’alliberamnet de glucosa i per tant no podrien utilitzar aquest tractament.
Usos clínics agonistes adrenergics salbutamol: ventolin salbutamol i terbutalina son agonistes beta 2 de curta durada (2 hores aprox)., en canvi el salmeterol i formoterol son de llarga durada i aixo permet la seva utilització com a tractament per asma. Pel tractament s’utilitza fromoterol més budesomida que es un corticoesteroide nasal.
Efedrina i xilometazolina: agonistes alfa 1. Permeten vasoconstricció a nivell nasal, reverteix la congestió que es una vasodilatació. L’efedrina s’ha retirat de molts medicaments perque també induia un agument important de la pressió arterial ja que es un agonista alfa 1.
125 Farmacologia Salbutamol en part prematur: indueix vasodilatació (utilització per asma), però també detè la contracció de la msuculatura uterina i podriem aturar el proces del part.
*Alfa 2 a nivell presinaptic on provoca una inhibició de l’alliberament de NT, fa efecte neruromodulador. Si donem agonistes alfa 2, inhibim la transmissió adreenergica i per tant baixaria la pressió arterial i la pressió intraocular. La clonidina es fa servir per baixar la pressió arterial però això es secundari a altres tractaments.
Antagonistes alfa-adrenergics i els seus usos clínics alfa1A: esta a nivell de la prostata. La hipertrofia de certs organs com la prostata o el cor deriva d’un efecte adrenergic sostingut en el temps. Una sitaució d’estres facilita l’efecte aquest i també facilitat la hipertrofia prostatica i cardiaca. L’estres fa estimulació simpatica durant el temps i també efecte adrenergic sostingut.
Feocromocitoma: càncer que afecta a la medula adrenal. La medula adrenal produeix adrenalina i altres catecolamines i si te un cancer el teixit creix i la seva producció de metabolits va augmentant i per tant també 126 Farmacologia augmenta els seus efectes. Es treu per cirurgia el ttumor pero abans s’ha de preparar l’individu amb ● Cardiovascular: ■Angina pectoris ■Infart de miocardi ■Arrítmies ■Insuficiència cardíaca ■Hipertensió (Normalment no com a primera elecció) ● Altres usos: ■Glaucoma (P.ex. Timolol) ■Tirotoxicosi com adjunts al tractament final (p.ex. preoperativament) ■Ansietat per control somàtic (p.ex. palpitacions, tremolors) ■Profilaxi migranyosa ■Tremor essencial benigne (malaltia familiar) ● Altres detalls: ■No-selectius: Propranolol, alprenolol, oxprenolol ■Selectius β1: Atenolol, nevibolol.
■Efectes col.laterals: Extremitats fredes, insomni, depressió, fatiga.
■Problemes greus: Broncoconstricció, bradicàrdia i insuficiència cardíaca.
■Pobre biodisponibilitat.
fenoxibenzamina que es un antagonista irreversible dels receptors alfa. La fenoxibenzamina conjutnament amb un antagnoista beta s’utiltiza per bloquejar la resposta adrenergica.
Yohimbina és un alcaloide.
labetalol i carvedilol no son selectius.
La glandula prostatica es diana de molts receptors i mediadors quikmics. Tenim els receptors muscarinics pero també tenim els receptors adrenergics alfa1A (selectiu), alfa1B i alfa1D (no selectius).
També tenim les 5alfa-reductases i les fosfodiesterases.
127 Farmacologia Efectes dels antagonistes beta sobre la f. cardiaca Els beta son mes utilitzats que els alfa. Oxprenolol: antagonista beta 1 selectiu, cardiac i te una acció directa sobre la contracció, cronotropisme i inotropisme.
Antagonistes beta-adrenergic ● Inhibició de la síntesi de noradrenalina: α-metiltirosina (sense ús clínic), carbidopa (ús al tractament del parkinsonism pero sense interès en la síntesi de noradrenalina), metildopa (porta a fals neurotransmissor com la metilnoradrenalina, rarament utilitzat com antihipertensiu) ● Bloqueig acumulacio de noradrenalina en vesicules -> Reserpina: efectiva en hipertensió pero que pot causar depressió. Obsoleta.
● Bloqueig de les neurones noradrenèrgiques -> Guanetidina i betanidina bloquegen l’alliberament de transmissor.
Efectius en hipertensió però que poden causar efectes secundaris com hipotensió, diarrea, congestió nasal,...
●Simpaticomimètics indirectes son estimulants centrals: Metilfenidat i atomoxetina s’utilitzen per tractar l’ADHD.
● Inhibidors de la recaptació (uptake 1) inclouen cocaïna i antidepressius triciciclics. Els efectes simpaticomimètics s’incrementen per aquests fàrmacs.
tirotoxicosi: es fa servir en la operació de glandula tiroides antagonistes beta 1 es fan servir com agents dopants 128 Farmacologia Els no selectius estan contraindicats en les persones asmatiques o amb problemes cardiacs. Es poden utilitzar en el feocromocitoma.
Mecanisme d’acció de les amfetamines Fàrmacs, llocs i events Les caixes vermelles indiquen dianes o farmacs concrets.
L’alfa metiltirosina pot inhibir la sintesi. La reserpina bloqueja l’entrada de NA sintetitzada ales vesicules o la NA que es troba enel medi neuronal. Els inhibidors de la MAO inhibiexien el metabolisme de NA a metabolits.
Dos sistemes de recaptació: - upatake 1: recapta NA cap al mitjà, es el mes imrpotant, la NA va a vesciula, exocitosi. Aquest sistema també te inhidiors de recaptació d’aquesta via - uptake 2: postsinaptic, te els seus propis inhibidors.
Fàrmacs que afecten a la transmissió noradrenergica 129 ...

Comprar Previsualizar