GM- Tema 6. Malalties esquelètiques i del teixit connectiu (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2015
Páginas 19
Fecha de subida 15/03/2016
Descargas 6
Subido por

Vista previa del texto

GM- Tema 6 mfiguls TEMA 6. MALALTIES ESQUELÈTIQUES I DEL TEIXIT CONNECTIU 6.1. Osteogènesi imperfecta 6.2. Acondroplàsia 6.3. Síndrome de Marfan 6.4. Sarcoma 6.1. OSTEOGÈNESI IMPERFECTA L’osteogènesi imperfecta (OI) es una malaltia congènita, del teixit connectiu.
La severitat i l’edat d’aparició́ varia des de formes severes que comporten mort perinatal fins a formes mes lleus que es diagnostiquen en l’edat adulta. à Hi ha diferents mutacions, que variaran la simptomatologia 6.1.1. Característiques Les més típiques són o Osteoporosi o Fragilitat òssia o o o o o o Dentinogènesi imperfecta Escoliosi Estatura baixa Escleròtica blava (part blanca dels ulls és blava) Pèrdua d’audició Laxitud de la pell I dels lligaments Prevalença:1/10.000-20.000 nounats 6.1.2. Herència: Com que hi ha molts gens implicats pot ser autosòmica dominant, recessiva o lligada al X. A vegades, depenent de com el gen estigui alterat, hi ha una herència o altra.
- Autosòmica dominant: les mutacions més freqüents son en la cadena alfa1 i 2 de col·lagen.
(el 90%) o COL1A1 o COL1A2 o IFITM5 o WNT1 - - Autosòmica recessiva: CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, SP7, SERPINF1, BMP1, TMEM38B, PLOD2 i WNT1 o La majoria són mutacions a gens que codifiquen proteïnes implicades en la via de síntesi del col·lagen tipus I i molts cops residents al rER. Mineralització de la matriu extracel·lular… o Proteïnes modificadores del col·lagen localitzades al rER o Golgi.
o Proteïnes implicades en el transport intracel·lular.
o Gens que codifiquen proteïnes que regulen l’homeòstasi de la matriu extracel·lular.
Lligada al cromosoma X: o PLS3 (no cal saber tots els gens, sí els que estan mutats més sovint, com els de col·lagen) 1 GM- Tema 6 mfiguls 6.1.3. Classificació: Classificació segons tipus: Si mirem la llista de gens candidats, tenim una classificació de diferents tipus de l’osteogènesi imperfecte à El 2014 hi havien descrits 15 tipus de osteogènesi imperfecta + la lligada al X (a vegades també classificada com a tipus 1).
Classificació segons simptomatologia: Però això no és factible a nivell clínic així, s’han classificat en 4-5 tipus segons les característiques clíniques, de gravetat més lleu o severa - Tipus I (non deformin osteogènesis imperfecta): hi ha fragilitat òssia però els ossos no es trenquen - Tipus II (perinatal lethal type): AD,AR. Produeixen mort perinatal - Tipus III (progressively deforming): La fragilitat va avançant en funció de l’edat.
- Tipus IV (moderate): és una forma més moderada.
- Tipus V:amb calcificacions de la membrana intraòssia i/o hipertròfia del callus ossi.
Molècula de col·lagen El col·lagen tipus I és una triple hèlix formada per tres molècules: 2 cadenes A1 (𝜶𝟏) i una cadena alfa 2 (𝜶𝟏).
En aquesta molècula, la glicina (Gly) es posa a l’interior de la cadena i la prolina (X) i hidroxiprolina (Y) dins.
Sovint les mutacions indueixen modificacions en la prolina i hidroxiprolina, fent que es formi una molècula mal plegada.
2 mfiguls GM- Tema 6 - ESTAT NORMAL: En condicions normals, tenim dos al·lels que codifiquen per A1 i dos per A2. Així tenim 2n cadenes de A1 per n cadenes A2.
MUTACIÓ: Depenent de com sigui la mutació, hi haurà efectes més servers o moderats: o Si hi ha una mutació nul·la en A1, no hi ha síntesi d’un dels al·lels, per tant, A1 només es sintetitza a la meitat (perquè nomes funciona un al·lel). Per tant, nomes podrem sintetitzar la meitat de molècules de procolagen, tot i que seran normals. La presència de menys col·lagen, afecta a la consistència de la matriu extracel·lular.
o Si hi ha una mutació anormal en A1, tindrem una sèrie de procolagen normal i altres que tenen la cadena A1 anormal. Això afectarà a la matriu extracel·lular. Aquesta Mutació té un efecte més sever que la mutació nul·la à EFECTE DOMINANT NEGATIU.
Si la mutació fa que la triple hèlix no sigui correcta, la cèl·lula ho intenta arreglar. Això ho pot fer de dues maneres - Exclusió de cadena= MODERAT – SEVER (quantitat deficient) o Eliminant les molècules alterades a través del proteosoma.
Així, tenim menys col·lagen, el que donarà menys símptomes que no pas si el tenim però anormal o Eliminar el col·lagen anòmal via autofàgia.
o Per una via desconeguda eliminar les molècules alterades (un cop formada la doble hèlix) - No-exclusió de cadena= SEVER (molècula anòmala) - Incorporar les moecules alterades a la matriu, si no s’han pogut eliminar.
Mutacions a altres gens: - proteïnes modificadores de col·lagen - defectes mineralització Això acaba produint FRAGILITAT ÒSSIA.
El fet que hi hagi menys col·lagen, o que n’hi hagi d’anormal produeix diferents efectes: - No mineralització matriu - Interferir en les interaccions cèl·lula – cèl·lula o cèl·lula - matriu - Interferir en lai interacció del col·lagen amb proteïnes de la matriu (NCP) 3 GM- Tema 6 mfiguls Tipus de mutacions - PUNTUALSà Les mutacions de les cadenes A1 i A2 del col·lagen solen ser puntuals i sovint es localitzen al codó que codifica per glicina (es l’aminoàcid més petit). La mutació fa que es posi un aminoàcid més gran i s’altera l’estructura de la proteïna.
LLOCS DE SPLICING DELECIONS S’ha vist que diferents mutacions donen diferents fenotips. En la imatge, - les regions ratllades son aquelles que si muten no comporten un fenotip letal - les regions ombrejades son aquelles que si muten comporten un fenotip letal - també es mostren diferents regions d’unió del col·lagen amb altres proteïnes (KSPG keratina, HSPG. Heparà sulfat, DSPG – dermatà sulfat, CSPG – condroitin sulfat) 6.1.4. Simptomatologia - Nens – fractures recurrents, deformacions òssies arquejades, laxitud articular i altres alteracions derivades del teixit connectiu.
Joves i adults – a més a més, problemes cardíacs, pulmonars i d’articulacions 6.1.5. Tractaments: En les imatges es mostren els ossos corbats. Un TRACTAMENT es basa en incrementar el gruix de la matriu del teixit ossi mitjançant BIFOSFONATS. Aquest evita que els ossos es trenquin, però no pot evitar que es deformin.
En les imatges es mostren dos nens tractats amb bifosfonat (A i B) i un nen de 17 anys no tractat (C).
Com es veu, sense tractament, els extrems dels ossos estan molt degradats.
4 GM- Tema 6 mfiguls Un altre tractmaent per evitar la curvatura es la CIRURGIA: incorporació de sistemes telescòpics intramedulars el que permet una base que evita la curvatura dels ossos i protegeix davant el trencament (o si els ossos es trenquen almenys evita que es separin). Aquest sistema es posa des que els individus son petits i permet el creixement perquè es pot allargar.
6.1.6. Diagnòstic: En la osteogènesi imperfecte, com seria un diagnòstic? Un 90% dels casos es deuen a mutacions en les cadenes A1 i A2 del col·lagen, pel que principalment seqüenciarem aquestes regions.
Si no trobem mutacions en aquests, buscarem mutacions en altres gens relacionats amb la malaltia.
Si detectem mutació en el fill, hem de fer un estudi en els pares? • Si es té un fill amb l’alteració, pot ser que els pares vulguin saber si la manifestaran (en cas que sigui d’aparició tardana) o si són portadors.
• Però si no volen tenir més fills, potser no cal que se’ls faci l’estudi.
Per tant hem de saber a quina mutació és deguda la malaltia, llavors la seva herència i llavors informarem als pares i el risc de transmetre la malaltia a un altre fill o quin és el risc que té el fill de passar-la a la descendència.
6.2. ACONDROPLÀSIA O NANISME Hi ha dos tipus d’ossificació: - La dels ossos plans - La dels ossos llargs: à ossificació endodontral: es produeix a partir del creixement de cartílag que mineralitza i posteriorment és colonitzat per osteoblasts. En els ossos llargs, hi ha una placa de creixement a partir de la qual quals els condròcits proliferen, es disposen en files i secreten matriu. A continuació aquesta regió es vascularitzarà i es colonitzarà per osteoblasts.
6.2.1. Etiologia: L’acondroplàsia és la displàsia esquelètica no-letal més freqüent. Aquesta malaltia no és letal.
Prevalença: 1/10.000 – 1/30.000 5 mfiguls GM- Tema 6 Herència autosòmica dominant amb penetrància completa.
Mutacions del receptor del Factor de creixement de fibroblasts no 3 (FGFR3). La mutació, fa que aquest factor de creixement (FGFR3) estigui sempre actiu, en absència de lligand, això atura la divisió, creixement i proliferació de condròcits. Així doncs, els ossos no s’allarguen, pel que els individus no creixen.
La mutació fa que el factor estigui sempre actiu. Aquest factor, un cop actiu (???) inhibeix la divisió dels condròcits i la mineralització de la matriu extracel·lular.
S’ha vist que hi ha un pèptid que inhibeix aquestes vies del factor de creixement, en parlarem més endavant.
6.2.2. Característiques 1.
2.
3.
4.
5.
6.
- Estatura baixa desproporcionada Cap gran Hipoplàsia del nas i ossos associats Mans curtes Lordosi lumbar Desenvolupament cognitiu normal 9/3/15 6.2.3. Mutacions del FGF33 (4p16.3) Si ens centrem en el receptor del factor de creixement es veu que: - 85% dels casos deguts a mutacions de novo en el receptor - la mutació esta lligada a edat paterna avançada - la mutació es ona la domini transmembranal, la majoria son c.1138G>A (p.gly380arg).
o Hi ha en total, mutacions en 4 llocs del gen.
- Mutacions amb guany de funció: la mutació fa que el receptor estigui actiu en absència de lligand En la imatge es mostren, en vermell, les mutacions que causen acondroplàsia. I a més, altres mutacions lligades a edat paterna avançada.
6 mfiguls GM- Tema 6 6.2.4. Efecte de l’edat paterna i el sexe de l’individu en les taxes de mutació Perquè algunes mutacions estan lligades a edat paterna avançada? En la següent imatge es presenten la gametogènesi masculina i femenina i el nombre de divisions que hi ha fins que es forma el gàmeta.
- En dones, abans que l’embrió es diferencia de sexe, tenim PGC (primordial germ cells), que en dones, patiran 22 divisions mitòtiques, formant oogonis, que es dividiran 22 divisions mitòtiques més i seran oòcits primaris, llavors nomes si son fecundants es tornaran a dividir. Pel que si els oòcits fecundants s’hauran dividit 24 vegades.
Cada vegada que hi ha la replicació del DNA, hi ha un risc que es produeixin mutacions neutres i detrimentals - En homes, els espermatogonis es divideixen cada 16 dies, pel que en un any es divideixen 23 vegades. Si volem saber quantes divisions ha patit l’espermatozoide en el moment que és ejaculat, hi ha una formula teòrica.
Com que en els homes hi ha més divisions, com més gran sigui l’edat del pare, major es el risc associat a que hi hagi errors en la replicació i per tant, de transmetre una anomalia.
Imaginem que un noi inicia la pubertat als 14 anys i als 64 es reprodueix: • Divisions mitòtiques. 34+ (23 · (64-14)) • Divisions meiòtiques: 2 ⇒ Total divisions espermatozoide ejaculat: 1186 Pel que fa a les dones, els problemes es donen en la segregació dels cromosomes, degut a la degeneració de la maquinària cel·lular. Mentre que en homes, l’efecte de l’edat es produeix sobre la seqüencia del DNA, degut a errors en el mecanisme de replicació.
Conseqüències a llarg termini de la selecció esbiaixada en els testicles Es poden produir tres tipus de mutacions en les cèl·lules del testicle. Aquestes acumulacions s’aniran acumulant a les cèl·lules: - Mutacions neutres: si es produeixen de forma neutra, les cèl·lules no tenen cap avantatge ni es divideixen més, de manera que es transmeten normalment a la descendència.
- Mutacions de baixa penetrància /susceptibilitat: aquestes mutacions impliquen que o o o - les cèl·lules es divideixin més Aquestes mutacions, faran que hi hagi més cèl·lules amb aquesta mutació, pel que per probabilitats, hi haurà més espermatozoides amb la mutació.
Risc mitjà de transmissió Mutacions letals o associades a malalties: aquestes mutacions: o confereixen un avantatge selectiu més gran 7 mfiguls GM- Tema 6 o o o pr tant, encara hi haurà més percentatge de gàmetes amb la mutació. Aquesta situació és la que ens trobaríem les mutacions relacionades amb edat paterna avançada.
En aquestes, la probabilitat de transmissió també es mes gran perquè hi ha més espermatozoides mutats.
A més, algunes poden ser letals (SPS), en aquest cas, no es transmetran. Algunes d’aquestes mutacions impliquen que l’individu que la té no sigui fèrtil, de manera que no la podran transmetre.
Malalties associades a la selecció positiva dels espermatogonis portadors d’una mutació relacionades amb l’edat paterna La següent taula mostra malalties associades a edat paterna avançada.
6.2.5. Diagnòstic: En l’acondroplàsia, sabem que la malaltia està causada en 4 llocs concrets, pel que el que faríem és seqüenciar les regions que poden estar mutades.
6.2.6.Tractament: o o o Monitorització estreta dels signes neurològics al període neonatal.
Seguiment de les complicacions neurològiques i ortopèdiques al llarg de tota la vida.
§ En pacients amb una compressió simptomàtica significativa del foramen magnum es fa cirurgia: Descompressió cervicomedul·lar § Els pacients que presenten cifosi dorsal i lordosi es sotmeten a fisioteràpia i reforços ortopèdics Atencions mèdiques generals per minimitzar l’obesitat.
8 GM- Tema 6 mfiguls Baixa estatura § Allargament quirúrgic de les extremitats § Hormona del creixement Per contrarestar la sobreactivació del FGFR3 en la formació d’os endocondral: § CNP (C-type natriuretic peptide) – inactivació via MAPK § Inhibició de l’activitat tirosina-quinasa del FGFR3 § Anticossos que impedeixen la unió dels FGFs al FGFR3 o o § § § Administrar el pèptid proteic de manera natural, o per iRNA Activar la degradació de receptors actius Inhibir la relació receptor – nucli (veure dibuix) 6.2.7.Consell genètic i diagnòstic prenatal - El 50% de la descendència dels pacients amb acondroplàsia estaran afectats.
Possibilitat de detectar la mutació del FGFR3 durant l’embaràs. Permet, en el cas que els dos pares estiguin afectats, evitar tenir un fill amb la mutació homozigota letal.
La majoria de casos d’acondroplàsia són esporàdics, associats a mutacions de novo i sense antecedents familiars: o Detecció d’una displàsia esquelètica a la 27-32 setmanes de gestació, confirmació de la mutació amb un diagnòstic molecular à opció d’interrupció de l’embaràs.
11/3/15 6.3. SÍNDROME DE MARFAN És una malaltia del teixit connectiu Herència: Herència autosòmica dominant • 15 - 25 % mutacions de novo • L’augment de l’edat paterna pot ser un factor de risc.
Prevalença: 1/10.000 6.3.1. Mutació: Mutacions del gen de la fibril·lina 1 (FBN1).
• El gen es localitza a 15q21.1 i té una mida d’unes 200 kb.
• La fibril·lina és una proteïna de 350 kDa - Component major de les microfibril·les extracel·lulars Hi ha diverses mutacions conegudes, la majoria missense (=canvi d’aminoàcid). En funció de la mutació, els efectes variaran.
La majoria de famílies tenen mutacions diferents Les mutacions semblen actuar de forma dominant negativa. El monòmer de la fibril·lina 1 anormal interacciona amb els monòmers de fibril·lina 1 normal, interferint en la formació dels agregats de 9 GM- Tema 6 mfiguls microfibri·la i la deposició de la fibril·lina a la matriu extracel·lular.
à El fenotip serà més sever si no hi ha exclusió de cadena, mentre que serà mes lleu si hi ha exclusió de cadena.
6.3.2. Simptomatologia característica Sistema Ocular • Miopia • Ectopia lentis – desplaçament de la lent des del centre de la pupil·la • Risc augmentat de despreniment de retina, glaucoma, aparició primerenca de cataractes Sistema Esquelèticà solen ser individus molt alts, llargs i prims • Excessiu creixement lineal dels ossos llargs i laxitud articular.
• Dolicostenomèlia – Extremitats desproporcionadament llargues per la llargada del tronc.
• El creixement excessiu de les costelles pot empènyer l’estèrnum cap endins (pectus excavatum) o cap enfora (pectus carinatum) • Escoliosi • Cara llarga i estreta • Paladar arquejat i estret " apinyament dental • Més alts del que s’esperaria pel seu background genètic • Aracnodactília: tenen els ossos de les mans molt llargs Sistema Cardiovascular à es l’afectació més gran i severa, que es la responsable de la mort.
• Principal font de morbiditat i mortalitat primerenca • Dilatació de l’aorta (sinus de Vasalva) • Esquinçament i ruptura de l’aorta • Prolapse de la vàlvula mitral, amb o sense regurgitament • Prolapse de la vàlvula tricúspide • Augment de la grandària de l’artèria pulmonar proximal 6.3.3. Diagnòstic Es busquen mutacions a la fibrilina I, però es mira tot el gen, perquè hi ha més d’una mutació possible.
10 GM- Tema 6 mfiguls 6.3.4. Tractament Han de tenir un seguiment cardiològic molt rigorós perquè les complicacions s’han de anticipar i prevenir.
- Es tracta els individus perquè no tinguin pics de la pressió arterial. Així doncs, s’utilitzen betabloquejants per disminuir la dilatació de l’aorta.
Avaluacions cardiològiques periòdiques Reparació de grans vasos/reemplaçament quant estigui indicat Reemplaçament de la vàlvula cardíaca Rehabilitació mèdica i avaluacions ortopèdiques per minimitzar l’escoliosi Evitar esports de contacte, perquè poden augmentar la tensió i provocar una dilatació de l’aorta.
A més, també recomanaríem evitar els esports de contacte en la osteogènesi imperfecta.
6.3.. Consell genètic i diagnòstic prenatal - Imaginem que tenim una família amb un fill afectat, haurem de mirar si els pares tenen algun signe que ens faci sospitar que tenen la síndrome i mirarem la mutació a nivell genètic. En principi, si no hi ha cap alteració genètica en els pares i els pares son fenotípicament normals, aquests no tenen gairebé risc de tenir més descendència afectada.
A no ser que siguin un mosaic germinal.
o En homes el mosaicisme gonadal es podria mirar estudiant els espermatozoides.
o En dones, és més difícil estudiar si són un mosaic gonadal - El 50% de la descendència dels pacients amb síndrome de Marfan estaran afectats.
- Les dones amb síndrome de Marfan, degut a les afectacions cardíaques, tenen un risc cardiovascular durant l’embaràs. Per tant s’han de controlar durant l’embaràs.
A vegades en les malalties no és que els afectats siguin infèrtils, sinó que, amb les afectacions clíniques que hi ha, la vida corre perill pel simple fet de passar per l’embaràs. Per tant, moltes vegades no és transmet la malaltia no per causes d’infertilitat, sinó per una decisió de la persona afectada. El síndrome de Marfan és un exemple d’aquest tipus.
6.4. SARCOMA Els sarcomes són tumors d’origen mesenquimàtic poc comuns.
- 1% de tots els càncers en adults - 15% càncers pediàtrics Es poden dividir en dos tipus: - Sarcoma de teixit tou (soft tissue sarcoma, STS): són la majoria, 75% - Sarcoma d’os Els sarcomes es classifiquen en 50 subtipus segons les seves característiques clíniques, biològiques, histopatològigues i citogenètiques.
Nosaltres parlarem bàsicament de sarcomes d’os.
Com hem dit, els sarcomes tenen origen mesenquimàtic. Les cèl·lules mesenquimàtiques es diferenciaran a diversos tipus cel·lulars. Hi ha diferents tipus de sarcomes que tenen un origen clar de la línia que provenen: osteoblast (osteosarcoma), condroblast (condrosarcoma)...
11 GM- Tema 6 mfiguls 6.4.1. Sarcoma de teixit tou Localització (de més a menys freqüent): - Extremitats - Tors - Retroperitoine - Cap i col Classificació histològica: (de més a menys freqüent): (no cal saber la classificació histològica) - Sarcoma pleomòrfic indiferenciat (undifferentiated pleomorphic sarcoma, UPS) (també anomenat histocitoma fibrós maligne (malignant fibrous histiocytoma, MFH) (UPS/MFH) - Tumor de l’estroma gastrointestinal (gastrointestinal stromal tumor, GIST) - Liposarcoma - Leiomiosarcoma - Sarcoma sinovial En la taula apareixen els diferents subtipus de sarcoma de teixit tou 12 GM- Tema 6 mfiguls 6.4.2. Sarcoma d’os Localització: - fèmur - tíbia - húmer - ossos pèlvics Classificació histològica: - Osteosarcoma (35%) - Condrosarcoma (25%) - Sarcoma d’Ewing (16%) L’osteosarcoma i sarcoma d’Ewing tenen dos pics, el primer en adolescents (<20 anys) i el segon en >50 anys.
El condrosarcoma, no obstant, nomes té un pic, apareix en adults entre 50-70 anys Ens fixarem en la classificació dels sarcomes en base a la citogenètica i la genètica molecular, per tant, podrem trobar sarcomes de teixit tou i d’os junt.
1. Tumors amb cariotips simples i translocacions recíproques.
No hi ha guany ni pèrdua de DNA 2. Tumors amb amplificacions característiques.
Hi ha guany de material en una regió concreta del genoma.
3. Tumors amb mutacions driver específiques.
Mutacions concretes en uns gens, específiques del tumor.
Les mutacions driver serien les mutacions necessàries perquè el tumor es transformi a maligne. Les mutacions passenger son aquelles que s’acumulen a les divisions, i que potser confereixen alguna habilitat a les cèl·lules cancerígenes, però no son necessàries per la progressió tumoral.
4. Tumors amb cariotips complexes des de l’inici (inestabilitat cromosòmica).
Cada cèl·lula té un cariotip diferent.
1. Tumors amb cariotips simples i translocacions recíproques (15-20%) A continuació es mostren exemples de sarcoma amb aquest cariotip. (només saber de quin tipus son aquells sarcomes que més treballem).
- Sarcoma d’Ewing - Sarcoma sinovial - Liposarcoma mixoide - Dermatofibrosarcoma protuberans - ...
Les translocacions fan que s’uneixin parts, formant-se gens de fusió que confereixen avantatges a les cèl·lules tumorals. Depenent del tipus de gen de fusió podem conèixer el pronòstic i, en alguns 13 GM- Tema 6 mfiguls casos, el tractament del càncer.
Gens de fusió: - Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumors (PNET) t(11;22)(q24;q12) o Gen de fusió EWSR1/FLI1 que provoca l’estimulació de la proliferació cel·lular. La cèl·lula s’escapa de la inhibició del creixement i de l’apoptosi.
- Implicació en el pronòstic i tractament o ex: rabdomiosarcoma alveolar. Fusió PAX7-FOXO1A millor prognosi que PAX3-FOXO1A - Desenvolupament de test moleculars per determinar l’estadi i la detecció primerenca de recidives.
o Ex: EWSR1/FLI1.
o Les recidives són tumors que han aparegut un cop els havíem eliminat. Com que sap quina alteració tenia el sarcoma que va patir un individu, si es sospita que hi torna a haver un focus, es mira aquell gen de fusió, que, si hi és, indicarà que hi ha una recidiva.
- El gen de fusió pot servir com a diana terapèutica La taula mostra diferents gens de fusió que s’han detectat en aquests tipus de sarcoma.
2. Tumors amb amplificacions citogenètiques característiques - Tumor lipomatós atípic/liposarcoma ben diferenciat (ALT/WDL, Atypical lipomatous tumor/well-differenciated liposarcoma) Liposarcoma desdiferenciat Alguns osteosarcomes 14 mfiguls GM- Tema 6 En tots aquests sarcomes, hi ha l’amplificació d'una regió del braç llarg del cromosoma 12:.
L’amplificació pot ser en forma de anell o cromosoma marcador.
• Cromosoma en anell • Cromosoma marcador gegant.
El cromosoma marcador és un cromosoma que no es pot identificar com a cap parella del complement cromosòmic d’un individu, sinó que conté material genètic però no s’identifica com a cap tipus en concret de cromosoma (1,2, 3, X, Y...). Aquests cromosomes tenen centròmer i es troben en una proporció elevada de cèl·lules.
La regió conté molts gens, entre d’altres: - MDM2, antagonista de p53 . per tant, si s’amplifica les cèl·lules creixeran de forma descontrolada.
- CDK4, implicada en la progressió del cicle cel·lular - ...
3. Tumors amb mutacions driver específiques (guany o pèrdua de funció) Les mutacions diver seran aquelles amb guany de funció (ONCOGENS) o bé amb pèrdua de funció (GST) - Tumor de l’estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumor) - Fibromatosi tipus desmoide - Tumors rabdoides Guany de funció - GISTà mutacions activadores a KIT - Fibromatosià mutacions a CTNNB1, que codifica la β-catenina Pèrdua de funció d‘INI1. La via per la que es perd la funció es diferent (deleció/mutació o metilació) - Tumors rabdoides à deleció o mutació - Sarcoma epiteloideà metilació del promotor INI1 - És un membre del complex SWI/SNF que participa en la remodelació de la cromatina S’expressa en tots els teixits normals Actua com un gen supressor de tumors Pot servir com a marcador de diagnòstic 4. Tumors amb cariotips complexes (50%) - Osteosarcoma d’alt grau Condrosarcoma Leiomiosarcoma 15 GM- Tema 6 mfiguls - UPS/MFH d’alt grau Els individus tenen molta inestabilitat cromosòmiques però estan afectats perquè tenen desregulació d’una via.
Cariotip amb nombroses delecions i duplicacions que no coincideixen entre tumors del mateix subtipus.
Implicacions de vies recurrents: - p53 - Rb - PI3K/Akt El mecanisme pel que s’activa o s’inhibeix la via pot variar d’un cas a l’altre.
12/3/15 6.4.2.1. OSTEOSARCOMA És el tumor primari d’os més maligne.
Incidència: 5/1.000.000.
Distribució bimodal: 60% dels casos apareixen abans dels 25 anys. Del osteosarcoma i el sarcoma d’Erwin hi ha dos pics d’aparició (adolescència i >50 anys).
El 15% dels osteosarcomes són secundaris d’una anomalia preexistent, la més freqüent és la malaltia de Paget. És a dir, en aquests casos l’osteosarcoma és un tumor secundari.
6.4.2.1.1.Subtipus: Dins l’osteosarcoma podem distingir diferents tipus segons les característiques histopatològigues i gèniques: - Convencional - Telangiectàtic - Cèl·lules petites - Parosteal - Periosteal - D’alt grau 16 GM- Tema 6 mfiguls Osteosarcoma convencional • • • Preferentment d’aparició en adolescents, però 1/3 en pacients > 40 anys. Per tant preferentment apareix en el primer pic.
Es caracteritza perquè els cariotips tenen una elevada complexitat, amb moltes anomalies estructurals i numèriques. Per tant presenten inestabilitat genètica / genòmica / cromosòmica Variació alteracions entre cèl·lules à elevat grau d’inestabilitat genètica Osteosarcoma parosteal • • • • Tumor de baix grau que apareix a la superfície de l’os.
Cromosomes supernumeraris en anell, moltes vegades com a única alteració, formats per material genètic del braç llarg del cromosoma 12.
Els amplicons de 12q varien entre casos, però sempre estan presents dues regions: o 12q13-14: SAS i CDK4 o 12q15: MDM2 Citogenèticament, aquests tumors són molt similars als lipomes atípics/ liposarcomes ben diferenciats, que són sarcomes de teixit tou.
6.4.2.1.2. Localització Generalment comença en els extrems dels ossos llargs però també es pot presentar en altres ossos. Els llocs més comuns són: - fèmur distal (per sobre del genoll) - tíbia proximal (per sota del genoll) - húmer proximal (el braç, tot just sota l’espatlla) L’osteosarcoma es pot disseminar (metàstasi) a quasi qualsevol òrgan o teixit del cos. Generalment la primera localització a on es dissemina són els pulmons.
6.4.2.1.3. Símptomes • • • Es pot donar inflamació o dolor en l’os al voltant del tumor.
El moviment pot causar augment de dolor.
Si el tumor s’ubica al maluc o la cama, el nen pot presentar coixesa.
6.4.2.1.4. Diagnòstic S’ha vist que en molts casos, on apareix l’osteosarcoma és perquè hi ha hagut un traumatisme previ, però no es coneix la relació causal. És força comú que el diagnòstic es realitzi sobre una àrea on hi ha hagut un traumatisme previ, però no es coneix la relació entre el traumatisme i el risc de desenvolupar un osteosarcoma.
- Radiografies Tomografia axial computada (TAC o TC) (de l’àrea afectada, i del tòrax per si s’ha disseminat als pulmons), Ressonància magnètica (RM) Gammagrafia òssia (per veure si s’ha disseminat a d’altres ossos) Tomografia d’emissió de positrons (PET) Biòpsia del tumor , per després veure les alteracions genètiques o fer l’anàlisi patològic del tumor i determinar quin tipus de osteosarcoma és I per tant, el tractament que s’hi pot fet.
17 GM- Tema 6 mfiguls 6.4.2.1.5. Tractament - Cirurgia, per a extirpar el tumor, preservant l’os sempre que sigui possible. A vegades és impossible preservar l’extremitat i cal una amputació del membre. El tipus de cirurgia depèn de la mida i localització del tumor, de l’edat del nen o jove, i de la resposta a la quimioteràpia.
Quimioteràpia. S’administra abans i després de la cirurgia.
6.4.2.2. SARCOMA D’EWING També s’anomena tumor neuroectodèrmic primitiu (PNET) Molt agressiu, metastàtic.
Incidència:Representa el 10% dels tumors primaris d’os malignes.
Localització preferent a la diàfisi dels ossos llargs, tot i que també pot aparèixer a qualsevol os, teixits tous i òrgans parenquimatosos.
Hi ha dos pics d’aparició d’aquest tumor, la majora dels casos provenen del primer picà 80% dels afectats tenen < 20 anys.
La causa genètica és l’aparició d’un gen de fusió format per una translocació recíproca • t(11;22)(q24;q12) à EWSR1/FLI1 Aquest gen de fusió prové de dues parts de gens de famílies concretes, la família TET i ETS. En el gen de fusió l’extrem N-ter és de la família TET i el C-ter de la família ETS.
• Hi ha altres translocacions i gens de fusió Aquests gens de fusió donen un avantatge selectiu a les cèl·lules que el presenten, ja que activen la divisió i eviten el sistemes de control.
La imatge presenta la translocació i la localització dels dos gens que formaran el gen de fusió (t(11;22)(q24;q12).
18 GM- Tema 6 mfiguls 6.4.2.2.1. Localització - Braços Cames Pit Esquena Pelvis 6.4.2.2.2. Símptomes - Es pot donar inflamació o dolor en l’os al voltant del tumor.
Notar una massa (que a vegades s’escalfa) al lloc del tumor.
Febre sense raó coneguda Os que es trenca sense cap raó coneguda.
6.4.2.2.3. Diagnòstic - És el mateix que en el sarcoma d’os.
Examen físic (per detectar qualsevol anormalitat) Radiografies Tomografia axial computada (TAC o TC) Ressonància magnètica (RM) Gammagrafia òssia (per veure si s’ha disseminat a d’altres ossos) Tomografia d’emissió de positrons (PET) Biòpsia del tumor 6.4.2.2.4. Tractament - Cirurgia, per a extirpar el tumor primari.
- Quimioteràpia.
- Radioteràpia.
(BIBLIOGRAFIA) 19 ...