GM- Tema 4 . Malalaties mentals i del comportament (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2015
Páginas 23
Fecha de subida 15/03/2016
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

GM- Tema 4 mfiguls 24/2/15 TEMA 4. MALALTIES MENTALS I DEL COMPORTAMENT (1a Part) 4.1. Retard mental 4.2. Fràgil X i malalties associades 4.3. Síndrome de RETT 4.4. Trastorn de deficit d’atenció i hiperactivitat (adhd) 4.5. Autisme 4.6. Esquizofrènia 4.1. Retard mental (discapacitat intel·lectual) No està ben vist parlar de retard, és millor dir discapacitat intel·lectual.
DEFINICIÓ: Discapacitat intel·lectual que es manifesta abans dels 18 anys caracteritzada per IQ inferior a la mitja que coexisteix amb limitacions associades a dos o més de les següents habilitats adaptatives: comunicació, cura personal, habilitats socials, autogovern, salut i seguritat, habilitats acadèmiques funcionals, oci i treball.
- Prodund: IQ <20 Sever: IQ 20-35 Moderat: IQ 35-50 Lleuger: IQ 50-70 Bolderline: IQ 70-85 PREVALENÇA: 2-3% de la població, prevalença alta És una de les principals raons de consultes pediàtriques, neurologia infantil i laboratoris de genètica clínica ETIOLOGIA Molt heterogènia, desconeguda en el 50% dels casos (RM idiopàtic).
El difícil diagnòstic fa que moltes famílies desconeguin la causa del RM i dificulta el consell genètic.
Segons les causes del retard mental es divideix en diferent grups: Classificació del RM segons la causa etiologica - Per causes ambientals: o hàbits tòxics mare (Ex/ Alcohol- síndrome alcohòlica-fetal. Fàrmacs) o prematuritat o infecció al fetus (Ex/ toxoplasmosis) o traumes peri o postnatals, accidents vasculars, asfíxia...
o infeccions post-natals 1 mfiguls GM- Tema 4 - - - Anomalies cromosòmiques: detectables per citogenètica convencional o Trisomia 21 o Delecions del cromosoma X o Trisomies parcials o Delecions parcials o translocacions Anomalies cromosòmiques críptiques: no es veuen per bandes G o Dup/del subtelomèriques o Reordenacions intersticials o “contiguous gene síndromes” Desregulació d’imprempta: o Prader-Willi o Síndrome d’Angellmann.
També hi ha causes monogèniques.
– Monogènic o Autosòmic (ALMR) o lligat X (XLMR) Gens implicats en: – – – – – – neurogènesi migració neuronal plasticitat sinapsis funció neuronal transducció de senyals altres 4.1.1. Diagnòstic genètic del RM Presenta moltes dificultats donada la heterogeneïtat del defecte.
Passos a seguir davant una consulta per RM – Exploració minuciosa per detectar anomalies associades.
– Estudi d’antecedents personals i familiars.
– El protocol a seguir dependrà de si es sospita d’un RM sindròmic o és inespecífic Els passos que s’especifiquen a continuació són els que es segueixen per arribar al diagnòstic (si el pas 1 ja ens dona un diagnòstic clar, no fem el 2) RM sindròmic 1.
Cariotip si es sospita de síndrome cromosòmic 2.
FISH si es sospita de síndrome per microdeleció 3.
Estudis de metilació si es sospita de síndromes relacionats amb empremta genòmica 4.
Estudis mutacionals si es sospita d’un síndrome monogènic determinat 2 mfiguls GM- Tema 4 RM inespecífic (ABANS) 1.
Cariotip 2.
Estudi molecular del fraX 3.
Estudi de les regions subtelomèriques (MLPA) 4.
DNA arrays : ens mira tot el genoma. És el cas en que es busquen CNV.
5.
Exoma (seqüènciació exomes per detectar mutacions de novo) 6.
Seqüènciació massiva i estudis d’associació Actualment, estudis de seqüenciació massiva (EXOMA) realitzats en pares i fill afectat i en famílies control (GWAs) han detectat un increment de la taxa de mutació de novo en els afectats de retard mental.
RM inespecífic (ACTUALMENT) Hi ha una tècnica alternativa.
– TÈCNICA D’ARRAY CGH (aCGH) COM A PRIMERA LÍNIA DIAGNÒSTICA o Detecta desequilibris numèrics i estructurals, també subtelomèriques o Detecta mosaicisme o Triplica els resultats diagnòstics obtinguts per citogenètica convencional o Estalvia la utilització d’altres tècniques addicionals al cariotip per arribar a diagnòstic à Abarateix el preu EXEMPLE: Duplicacions i delecions al cromosoma 16 detectades en un nen amb Retard mental i múltiples malformacions (cas excepcional ja que apareixen diferents desequilibris probablement patogènics en un mateix cromosoma). Per diagnosticar aquest cas haguéssim hagut de fer totes les tècniques fins arribar al array.
– TÈCNIQUES DE SEQÜÈNCIACIÓ DE NOVA GENERACIÓ o Detecten variacions de seqüència i desequilibris genòmics Si l’array detecta un CNV molt polimòrfic i present a la població, no es considera patogènic.
Però si la mutació està associada a malalties i està en els malalts, llavors no es considera polimòrfica però si patogènica.
Actualment, ambdues tècniques s’utilitzen per al diagnòstic de RM inespecífic.
3 GM- Tema 4 mfiguls 4.2. Síndrome del cromosoma X FRÀGIL (OMIM 309550) 4.2.1. Generalitats – Retard mental lligat a l’X dominant.
– Tres característiques: macroorquídia en adults, orelles grans, cara allargada...
– És la causa més freqüent de retard mental després de trisomia 21.
– És la causa hereditària d’Autisme més freqüent en homes.
– Prevalença: 1/4000 homes, 1/8000 dones – Portadors premutació: 1/259 dones. 1/700 homes – Expressió citogenètica en forma de lloc fràgil a Xq27.3 (en medi deficient en folat) – GEN: FMR1 – PROTEÏNA: FMRP – MUTACIÓ DINÀMICA: Expansió triplet CGG (més de 200 repeticions) que indueix metilació promotorà inactivació genàabsència de la proteïna – Penetrància: 80% en homes, 30% en dones – Expansió de transmissió materna. MAI via paterna.
– Diagnòstic citogenètic i molecular del DNA. Absència de la proteïna en homes afectats (falta una taula) Veure característiques clíniques, descrites al tema 2 4.2.2. Gen FMR1 – Locus Xq27.3 – Longitud 38 Kb. 17 exons – Triplet CGG (CGG)n polimòrfic repetit de 6-54 vegades (regió no traduïda del 1er exó) 5’UTR – Codifica per una proteïna FMR que regula la traducció 4.2.3. Mutació dinàmica Expansió triplet CGG localitzat a la regió no traduïda del 1er exó del gen. Més de 200 repeticions CGG donen lloc a una metilació anormal de la zona expandida i del promotor del gen. Al expandir-se, les citosines no es metilen, i més, es metilen les citosines de les illes CpG, donant lloc a una condensació de la cromatina i per tant una inhibició del genà no hi ha proteïna.
Absència proteïna FMRP es la responsable de les manifestacions patològiques de la síndrome 4 GM- Tema 4 mfiguls Tipus d’al·lels – NORMALS: 5-44 repeticions CGG o L’al·lel més freqüent te 29 o 30 repeticions o Transmissió estable o Cada 9 o 10 repeticions CGG hi ha un triplet AGG(interrupció). La interrupció és un element estabilitzador de la longitud de la repetició.
– INTERMEDIS (ZONA GRIS): 45-54 repeticions CGG o Si tenen més de 35 repeticions CGG sense interrupcions AGG són més inestables – PREMUTACIÓ: 55-200 repeticions CGG o Risc de transmetre la mutació completa (expansió). En aquest moment la repetició es pot expandir amb una probabilitat alta.
o Risc de malalties associades a FMR1 – MUTACIÓ COMPLETA: > 200 repeticions CGG L’EXPANSIÓ ES PRODUEIX VIA MATERNA El risc de tenir descendència afectada depèn del nombre de repeticions: - Una dona amb 60-69 CGG té un risc del 2% de tenir fill afectat Una dona amb 90-99 CGG té un risc del 94% de tenir fill afectat Detecció: Detectem les mutacions per PCR quantitativa.
Segons la mida de la banda amplificada, podem saber més o menys el nombre de repeticions – La PCR detecta premutacions i al·lels intermedis.
4.2.4.Proteïna FMRP – – – – És una proteïna d’unió al RNA S’expressa a les neurones però no a les cèl·lules de la Glia Presenta 4 dominis d’unió al RNA Regula la traducció de proteïnes importants pels desenvolupament i funció de les sinapsis excitadores – Interactua amb una multitud de proteïnes implicades en diverses funcions cel·lulars – Funció principal (a part de les altres). Regulació transcripció A la següent imatge es mostren funcions de les proteïnes que interactuen amb FMRP 5 GM- Tema 4 mfiguls FMRP i REGULACIÓ DE LA TRADUCCIÓ Una de les funcions de FMRP és regular la traducció de proteïnes importants pels desenvolupament i funció de les sinapsis excitadores – La proteïna normal es troba associada a poliribosomes en la base de les espines dendrítiques – La seva funció es aturar la traducció per impedir la síntesi d’una nova proteïna à La funció ultima de la proteïna és fer que es faci la quantitat suficient de proteïna.
Regula la síntesi de proteïnes en resposta a la activitat sinàptica (plasticitat sinàptica) Si no està funcionant bé, es produeix una síntesi de proteïnes descontrolada i sobretot en la sinapsi, es produeix més proteïna i per tant, la funció sinàptica queda alterada , donant lloc a les alteracions del comportament i cognició típiques del Fràgil X.
– Gens diana de la proteïna FMRP S’han identificat 842 gens relacionats amb FMRP.
Els productes d’aquest gens intervenen en la presinapsi i post sinapsi – Efectes de la mutació o L’ absència de FMRP com a conseqüència de la mutació no atura la síntesi proteïca o S’incrementa l’expressió de proteïnes sinàptiques o S’altera la sinàpsi 4.2.5.Estratègies de tractament S’estan investigant diversos tractaments dirigits a les proteïnes i vies de senyalització que es veuen alterades per la falta de FMRP – Utilització de drogues que actuen sobre neurotransmissors – De forma recent s'està estudiant la utilització d'antibiòtics per aturar traducció o elongació ribosomes.
Minociclina i altres molècules de tetraciclina aturen la traducció en bacteris i, en mamífers, aturen la traducció amb una eficàcia d’un 7-20% de la que te en bacteris. Aquest és relativament soluble en lípids i creua la barrera hemato-encefàlica, per tant, pot arribar a les 6 GM- Tema 4 mfiguls neurones, que són les cèl·lules afectades. Aquest antibiòtic actua inespecíficament, però està donant resultats. Els assaigs clínics en 20 pacients amb X fràgil estan donant resultats positius TREMOLOR- ATAXIA ASSOCIADA AL X FRÀGIL (FXTAS) És un desordre neurològic d’aparició tardana que afecta sobretot a barons portadors de la premutació FMR, a partir dels 50 anys (17%). Afecta a un 47% dels portadors amb edats de 70-79 anys.
Atàxia cerebel·lar progressiva, tremolors i dificultats en l’equilibri i en caminar. Dèficits cognitius, parquinsonism, neuropatia perifèrica, disfunció autonòmica, dificultats comportament i demència. Hi ha degeneració neuronal (malaltia neurodegenerativa) Els afectats són homes portadors de la premutació FMR1 (avis materns d’afectats del fraX) En aquest cas, no es porta la mutació, per tant la proteïna encara es forma. El RESPONSABLE DE LA PATOLOGIA és un l’RNA portador d’expansions de 70-200 repeticions CGG à RNA FMR1 segresta proteïnes amb afinitat a CGG. S’alteren les funcions d’aquestes proteïnes i hi ha una degeneració neuronal.
La proteïna FMRP està present però en menys quantitat Les dones portadores de la permutació, no tenen efectes, però poden patir una POF sobre els 30 anys.
7 GM- Tema 4 mfiguls 4.3. Síndrome de RETT Malaltia lligada al cromosoma X dominant Trastorn progressiu del desenvolupament neurològic que afecta quasi exclusivament a les dones. No és coneixen homes afectats per la forma clàssica de la síndrome. Nomes afecta a dones perquè probablement és letal en la embriogènesis.
Prevalença 1/10.000 dones.
4.3.1.Manifestacions clíniques Hi ha una sèrie d’etapes: 1. Desenvolupament aparentment normal fins els 6-18 mesos 2. Les pacients entren en un curt període d'alentiment del desenvolupament, que queda aturat i hi ha una desacceleració del creixement del cap 3. Pèrdua ràpida de la parla i de les habilitat adquirides, sobretot del moviment voluntari de les mans 4. Moviments estereotipats de les mans (aleteig), irregularitats en la respiració, atàxia i convulsions, comportament autista (present en tots els afectats per la síndrome de Rett) à 100% autistes 5. Al voltant de l’edat d’escolarització entren en un període d’estabilització (la gravetat no va a més) 6. A continuació es produeix un deterior progressiu amb retard mental greu, espasticitat, rigidesa..
Arriben a l’edat adulta però hi ha un augment de defunció per mort sobtada 4.3.2. Gen implicat MECP2. Actua com un factor epigenètic que condensa i descondensa la cromatina.
– locus en el cromosoma Xq28 – Codifica per una proteïna d’unió a Citosines metilades i hidroximetilades (factor epigenètic) – Mutacions d’aquest gen són responsables del 70-80% dels RETT clàssics – La majoria dels casos són per mutació de novo 4.3.3. Funcions de la proteïna MeCP2 (methil-CpG-binding protein) inicialment descoberta com una proteïna d’unió a 5mC.
Actualment, es coneix que també pot unir-se a 5hmC.
Aquestes 5mhC són molt abundants a les cèl·lules del cervell. Igual que la 5mC la podem trobar a les regions promotores (illes CpG) i al cos (unitat de transcripció) dels gens La proteïna pot actuar com a factor repressor o com a factor activador de la transcripció.
8 GM- Tema 4 mfiguls 4.3.4. Efectes de la mutació Les mutacions donen lloc a proteïna inactiva. La proteïna MeCP2 no funcional pot donar lloc a un descens de la mida del cos neuronal i arbres dendrítics que podria estar relacionat amb la microcefàlia i comportament característic de les pacients amb Síndrome de Rett. A nivell molecular, s’ha suggerit que la proteïna MeCP2 contribueix a remodelar la cromatina.
ALTRES GENS IMPLICATS – CDKL5. Fosforila MeCP2 – Netrina G1 4.3.5.Patologia molecular de la síndrome de RETT MeCP2 és una proteïna d’unió a 5mC i 5hmC a les illes CpG. Aquestes illes es troben a les seqüències promotores, intensificadores i al cos dels gens. La unió de MeCP2 dona lloca a canvis en la conformació de la cromatina – La presència de 5hmC en cèl·lules del cervell és 10 vegades superior a la que es troba en altres teixits.
– En cèl·lules del cervell, la 5hmC es troba preferentment en el cos dels gens – MeCP2 és la principal proteïna d’unió a 5hmC a les cèl·lules del cervell – MeCP2 unit a 5mC inhibeix transcripció en determinades cèl·lules del cervell – MeCP2 unit a 5hmC en el cos dels gens facilita transcripció en determinades cèl·lules del cervell SINDROME DE RETT La inactivació o alteració de la proteïna MeCP2 a les cèl·lules del cervell interfereix amb la seva unió a 5hmC afectant la estructura de la cromatina i en conseqüència la transcripció dels gens.
S’ha suggerit que la proteïna MECP2 modula la maduració neuronal que esta especificada per un control estricte d’activació i inactivació de gens.
9 GM- Tema 4 mfiguls SÍNDROME DE RETT CLÀSSIC.
– Només s’observa en ♀ Es coneixen casos de ♀ que presenten un fenotip més atenuat que altres amb la mateixa mutació. Aquest fet pot ser degut a la inactivació desviada del cromosoma X HOMES AFECTATS Els nens ♂ afectats moren probablement durant l'embaràs o S’han detectat mutacions del gen MECP2 en barons amb encefalopatia neonatal severa.
o La síndrome de Rett s’ha detectat en homes 46,XX i Síndrome de Klinefelter o Mutacions “benignes” del gen poden donar també casos d’homes amb algun grau d’afectació Cas clínic: FAMÍLIA LIPTON. SÍNDROME X FRÀGIL Linda and Laurence Lipton were delighted when their son Luke was born and appeared healthy. He weighed 3.6 kg, fed well and seemed a ‘good’ baby who didn’t cry much and lay still when his diaper was changed. Linda had a friend with a baby of the same age and as time went on Linda became concerned about Luke’s head control and how slow he was compared to her friend’s baby.
Linda’s anxieties were made worse by the fact that she had an older brother, Len, who had learning difficulties and lived in a group home. She hadn’t been worried about risks to her children because she had been told that her brother had been ‘starved of oxygen’ during birth. Linda told the doctor at the baby clinic about her worries, but an examination didn’t reveal any problems other than that Luke was a little hypotonic; in fact the doctor said he had a very good head size for his age. The doctor also asked about family history, particularly in the female line.
- Arbre genealògic: mostra que hi ha més afectats de retard mental o En Luigi és portador de la premutació (però no manifesta cap síndrome ni s’expandeix la mutació). Aquesta, la transmet a la seva filla Maria, que no expressa cap síndrome però expandeix la mutació. Per tant, Luke pot manifestar la síndrome perquè la mutació probablement s’ha expandit Estudiar portadors i mutació. Al estudiar tant el nen com la resta de possibles afectats es detecta que el gen FMR te >200 repeticions, (al·lel mutat).
Estudiar més individus: També estudiarem les dues germanes (III.1 i III.2).
10 GM- Tema 4 mfiguls Cal destacar que en els homes portadors de la mutació, aquesta no s’expandeix al passar-la a la descendència, la expansió es produeix per via materna.
A més, les dones no tenen un RM tant exagerat com a conseqüència de la inactivació de l’X a l’atzar.
TEMA 4. MALALTIES MENTALS I DEL COMPORTAMENT (2a Part) Les malalties que explicarem estan menys estudiades. En aquesta part destacarem les malalties poligèniques i gens de susceptibilitat a desenvolupar la malaltia.
ETIOLOGIA DELS TRASTORNS DEL COMPORTAMENT AMB BASE GENÈTICA Son malalties poligèniques amb molts gens de susceptibilitat.
Hi ha diferents hipòtesis sobre la seva causa: 1. Malaltia comú variant comú La patologia és freqüent, causada per una variant molt freqüent a la població, de penetrància baixa (cadascun amb un efecte baix).
La combinació de les variants i l’ambient acabaria donant la malaltia.
Sobre aquesta hipòtesi es busca polimorfismes.
2. Malaltia comú variant rara Apareix a partir dels estudis de tot el genoma.
Postula que la malaltia és comuna però que les variants son poc freqüents, amb una penetrància alta i un origen recent. Fins i tot poden ser específiques de determinades famílies.
S’ha de considerar si cada un d’aquests trastorns és una única malaltia o agrupa a moltes malalties diferents 3. Integradora S’ha arribat a la hipòtesi integradora Postula que tant les variants comunes com rares treballen conjuntament per donar la susceptibilitat a la malaltia. Hi trobem centenars de gens de predisposició que treballen conjuntament a les xarxes neuronals.
11 mfiguls GM- Tema 4 4.4. TRASTORN DEL DÈFICIT D’ATENCIÓ (ADHD) És un trastorn del comportament caracteritzat per dèficit d’atenció o distracció moderada a greu, acompanyada o no d’hiperactivitat i conducta impulsiva (tenen tendència a interrompre).
Incidència: 5/100 nens en edat escolar Malgrat ser la condició psiquiàtrica infantil mes estudiada, no es coneix amb exactitud ni les causes ni els mecanismes que originen aquest trastorn.
4.4.1. Manifestacions cliniques - Nivells excessius i persistents de falta d’atenció que pot aparèixer com a única manifestació. La hiperactivitat, si està present, afegeix inquietud o agitació física, així com una conducta impulsiva de interrompre Inici abans dels 7 anys.
o ~65% dels diagnosticats a la infància poden presentar símptomes a l'adolescència o 4,7% adults presenten ADHD a USA 4.4.2.Etiologia Component genètic important amb gens de susceptibilitat o risc a desenvolupar la malaltia HERETABILITAT: 60-75% alta - Concordança: bessons monozigots( MZ): 60% bessons dizigots(DZ): 21% FACTORS AMBIENTALS - - 20-25% de l’etiologia s’explica a partir de factors ambientals específics i individuals, no compartits amb altres afectats.
0,6% s’explica per factors ambientals compartits 4.4.3. Desenvolupament cerebral en ADHD Hi ha unes tècniques potents que permeten veure si hi ha alteracions en el cervell. Aquestes alteracions afecten al desenvolupament del còrtex prefrontal . aquestes alteracions es mantenen en les persones que pateixen la patologia i en els casos que remet poden desaparèixer.
12 mfiguls GM- Tema 4 4.4.4. Base genètica A continuació es presenten estudis de l’etiologia la malaltia.
Els factors genètics expliquen el 70% de l’etiologia. Se n’han trobat més de 70.
- Gens candidats: era PRE-GENÒMICA Són bàsicament transportadors de dopamina o receptors o DAT1.Transportador de la Dopamina.
o DRD4. Receptor 4 de la Dopamina (VNTR de 48pb, 7 repeticions associat a ADHD) o DRD5. Receptor 5 de la Dopamina (polimorfisme (CA)n associat a ADHD) o LPHN3. Latrofilina 3 estimula exocitosi de vesícules presinàptiques portadores de GABA que és un neurotransmissor inhibidor. Els pacients que tenen aquesta mutació tenen una bona resposta a medicació - Gens candidats: ARRAYS DE CGH o S’han detectat noves variants del nombre de copies (CNVs) poc freqüents a la població.
o Aquests CNVs afecten especialment gens de receptors glutamat (GRM1,GRM 5, GRM 7 i GRM8). Per tant, seria possible el tractament o Alguns d’aquests CNVs coincideixen amb els trobats a esquizofrènia i autism - Gens candidats: SEQUENCIACIÓ DEL GENOMA i ESTUDIS GENÒMICS D’ASSOCIACIÓ (GWAS) o Han detectat SNVs de forma estadísticament significativa en pacients i que afecten a: o CADHERINA 13 i GENS GLUCOSA-FRUCTOSA OXIDOREDUCTASA o Gens de divisió cel·lular, adhesió, migració i plasticitat neuronal o Moltes de les variants detectades es troben fora dels gens codificadors * Hem de tenir en compte que el 80% del genoma és funcional i que la major part d’aquest genoma te activitat reguladora. Han identificat un SNP en una regió reguladora (hipersensible a DNasa) relacionada amb transcripció d’un gen implicat en canals de Ca++ a les sinapsis 4.5. AUTISME (OMIM 209850) Malaltia o conjunt de malalties que afecta el comportament i que es manifesta entre els 18 i 48 mesos de vida. Definició (DSM-IV): Limitacions de la comunicació i relacions socials, comportament restringit i repetitiu Forma part d’un conjunt de patologies anomenades Trastorns generalitzats del desenvolupament o trastorns de l’espectre autista (ASD), que es caracteritzen per la baixa capacitat de relació.
1) 2) 3) 4) Autisme, síndrome d’Asperger, síndrome de Rett, Trastorn desintegratiu de la infància Tècniques de diagnòstic per imatge permeten veure com les diferents regions del cervell responen davant d’estímuls.
13 GM- Tema 4 - mfiguls Limitacions de la capacitat de comunicació i interrelació social Limitacions en la comunicació oral Limitacions de la imaginació Tot i que no tots presenten el mateix, ja que la malaltia és molt heterogènia.
Prevalença: 1/150 infants. Està incrementant a 1/88 infants - Proporció ♂:♀= 4:1 Perquè augmenta? Per dos motius: o Mes fàcil de diagnosticar o Edat dels pares cada cop més avançada, el que es relaciona amb la mutació de novo.
Heretabilitat 85-92% - MZ: 36-82% DZ: 0-10% AUTISME CLÀSSIC presenta incapacitats en: 1- Interacció social: evitar contacte amb els ulls, falta d’un desenvolupament apropiat de les relacions amb els companys, falta d’interès en compartir activitats 2- Comunicació: retard o absència total del llenguatge parlat o ús de llenguatge repetitiu, falta de joc imaginatiu o d'imitació 3- Comportament: rigidesa de les rutines, obsessions i uns patrons d’activitat repetitius i estereotipats La forma clàssica es desenvolupa generalment com el següent cas: - Nena que als sis mesos és completament normal.
Als 12 mesos balbuceja i coneix tres paraules.
Als 18 mesos no ha après cap paraula nova, no senyala les coses que vol, cau freqüentment i ella mateixa es colpeja al cap.
Als 36 mesos se l’hi diagnostica autisme Malaltia o conjunt de malalties complexe Cada persona amb un trastorn de l’espectre autista te una combinació diferent de símptomes .
Alguns no parlen en absolut, mentre que altres tenen llenguatge fluid i ampul·lós. Mentre que a alguns els hi molesta el soroll, altres són excel·lents músics. Alguns poden presentar discapacitat intel·lectual i altres tenir un IQ alt.
Pot anar des de l’autisme clàssic a persones aparentment normals que presenten problemes en la seva interrelació social.
4.5.1.Etiologia Poligènica. Gens de predisposició o susceptibilitat Té un fort component genètic amb una heterogeneïtat de locus extrema El component genètic pot ser heretat o adquirit per mutació de novo Efecte de l’ambient intrauterí o social en que es desenvolupa 14 mfiguls GM- Tema 4 4.5.2.Base genètica: Actualment es coneixen 350 gens relacionats amb ASD Era PRE-GENÒMICA 1. NO ES CONEIXEN FORMES MENDELIANES 2. FORMES SINDRÓMIQUES. L’Autisme forma part de les diferents manifestacions de la síndrome. No és autisme aïllat Exemples d’algunes síndromes amb predisposició a autisme ASD - Angellman (del 15q11q13), només un 1% dels autistes tenen aquest síndrome.
- DiGeorge (del 22q11) - Fràgil X - Síndrome de Rett - Esclerosi tuberosa Gens candidats: - NRXN1 (Neurexin 1) NLGN3, NLGN4 (Neuroliguines) SHANK3 (SHANK3) A la era pregenòmica es van trobar proteïnes d’adhesió sinàptiques que participen en la transmissió sinàptica activada pel glutàmic. (participen en la mateixa xarxa sinàptica) Les proteïnes codificades per aquests gens co-localitzen a les terminacions sinàptiques amb FMRP, PTEN, TSC1 i TSC2 implicats en les formes sindròmiques.
Aquests gens i síndromes relacionats amb autisme es van descobrir abans dels anàlisis a nivell genòmic Estudis a nivell GENÒMIC En la era postgenomica hi ha hagut diferents estudis: 1. ESTUDIS D’ASSOCIACIÓ D’AMPLITUD GENÒMICA (GWAS, genome wide association studies) Es fa la seqüenciació de l’exoma o del genoma complet. Consisteix en comparar els genomes de centenars d’individus control amb els genomes de centenars d’individus afectats de determinades patologies (especialment malalties comuns a l’adult) per trobar SNPs associats a la presencia de la malaltia. També s’estudien famílies per detectar alteracions heretades i alteracions de novo (presents únicament en el pacient) 15 mfiguls GM- Tema 4 2. CNVs RELACIONATS AMB AUTISME Estudis de CGH array han detectat variants estructurals del genoma que estan presents en pacients i familiars o que són de novo i que poden estar associades a la patologia. Corresponen a delecions i duplicacions que poden afectar de 4 a més de 50 gens.
Exemples: - Duplicació 7q11.23: és la contrapartida de la del(7q11.23) que dona lloca a la síndrome de Williams Deleció 16p11.2 risc elevat a Autisme Duplicació 16p11.2 :risc a esquizofrènia i autisme Deleció 15q11.2: risc a esquizofrènia i autisme Duplicació 22q11.2. risc autisme Aquestes dup/del incrementen el risc a autisme.
Aquests CNVs recurrents afecten a gens prèviament relacionats amb Autisme: Neurexina (NRXN1) i Neuroregulina(NLGN) molècules d’adhesió implicades en connexions sinàptiques Tant els CNVs de novo com els heretats confereixen risc Però els CNVs de novo però expliquen nomes 5-8% de l’autisme no sindròmic.
S’han trobat diferents coses - En famílies amb un únic afectat (famílies simples), el pacient presenta més CNV de novo (≥2:1) que els seus germans La incidència de CNV de novo es superior en nens amb ASD de famílies simples que en nens amb ASD de famílies múltiples (més d’un fill afectat) Pels CNV rars (poc freqüents a la població) heretats: les duplicacions superen a les delecions Pels CNV de novo: les delecions superen a duplicacions Per tant, moltes d’aquestes variants estructurals són de novo però també heretades.
3. DETECCIÓ DE MUTACIÓ DE NOVO: mutacions de seqüencia Estudis de seqüenciació de l’exoma portats a terme en pares i fill afectat d’autisme esporàdic (trios) per determinar si mutacions de novo contribueixen a la patologia. De forma paral·lela s’estudien famílies control - permeten detectar la taxa real de mutació - confirmen que les mutacions puntuals (de novo, de seqüencia) procedeixen fonamentalment del pare i que augmenten en funció de l’edat del pare, el que explica perquè l’autisme està incrementant a la població.
- Expliquen que hi ha mutacio de novo, però també heredata (exemple dreta).
El que confirma la hipòtesi integradora.
16 GM- Tema 4 mfiguls Per tant: - - Mutació de novo té un paper important en l’autisme Altament penetrant i deletèria.
Si el gen és d’expressió monogènica, pot tenir alta penetrància. El 5% dels gens del cervell son d’expressió monogènica per tant, una mutació en aquests gens es mes deletèria.
Són mutacions de STOP (pèrdua de funció) o canvi del marc de lectura en 20% provants i 10% controls.
4.5.3.Efectes de les mutacions Responsables: Mutacions de pèrdua de funció i delecions que afecten a gens dependents de dosi o sensibles a dosi: 1. disminucio de l’expressió de de gens critics donaria lloc a una disfunció parcial 2. si l’expressió del gen diana es monoal·lèlica, la pèrdua d’expressió de l’al·lel pot resultar en una pèrdua en homozigosi en termes de funcionalitat. Els gens d’expressió monoal·lèlica en cervell podria estar al voltant del 5% 4- algunes pèrdues de funcionalitat podrien tenir efectes dominants 5- pèrdua de funció en gens detectades en ♀ autistes coincideixen amb les detectades en ♂ autistes amb baix IQ. Les dones tenen un llindar més alt per manifestar els efectes de les mutacions • • Superposició amb altres malalties psiquiatriques o trastorns de neuro desenvolupament Superposició significativa entre els gens implicats en autisme i els implicats en altres transtorns psiquiatrics HIPOTESI MÉS SIMPLE En famílies d’alt risc (mes d’un fill afectat) hi hauria transmissió d’un o mes gens mutats.
Les mutacions haurien aparegut en generacions recents com a mutacions de novo i els pares haurien superat l’efecte de l’al·lel defectuós (tenen un ambient genetic diferent) En les famílies de baix risc hi ha una adquisició de mutacions de novo d’alta penetrància Mutacions en Autistes de alt IQ serien d’efectes mes moderats Gens implicats La hipòtesi integradora implica la interacció entre variants heretades i de novo i el seu impacte en centenars de gens de predisposició. En aquest sentit es miren si les mutacions heretades es troben en les mutacions produïdes de novo (gens TADA – transmission and de novo association). Hi ha 107 gens que tenen aquesta particularitat.
17 mfiguls GM- Tema 4 Pel que fa a aquests gens, són de diferent tipus: - Xarxes sinàptiques: un alt percentatge són dianes de la proteïna del fràgil X (FMRP) Regulació cromatina Regulació transcripció.
En resum: - S’han detectat centenars de gens que afecten a susceptibilitat heterogeneïtat extrema Tot i la gran diversitat hi ha una convergència funcional en: - transmissió postsinàptica gens diana de FMRP remodelació cromatina regulació canals voltatge iònic Hi ha una superposició significativa entre els gens de predisposició a l’autisme i gens de susceptibilitat a altres malalties psiquiàtriques i trastorns del neurodesenvolupament, com l’esquizofrènia.
4/2/15 4.6. ESQUIZOFRÈNIA • • • • Trastorn psiquiàtric greu que afecta els processos cognitius, de comportament i emocionals Deliris, al·lucinacions, allunyament de la realitat, conducta retraiguda, inadequada, catatonia.
Llenguatge desorganitzat. “Pèrdua de la integració normal de les funcions psicològiques” Es tracta d’una malaltia genètica complexa i heterogènia, tant per la seva manifestació clínica com pel seu curs i pronòstic.
Prevalença: 1% població. Molt alta 18 GM- Tema 4 • • • mfiguls Present en totes les cultures Incidència entre 2-4/10.000 nous afectats per any Mortalitat incrementada >50% respecte a la població general (taxa de suïcidis, 5%).
Inici: • • • a la infantesa <13 anys a l’adolescència entre 13 i 18 anys a l’estat adult >18anys 4.6.1.Manifestacions clíniques Presenta diferents subtipus: Paranoide, desorganitzada o catatònica. No son capaços de saber el què els està passant.
** Les fotos mostren personatges famosos afectats, com John Nash i Syd Barrett Forma aguda: És manifesta en una forma aguda amb al·lucinacions visuals i auditives, deliris i interferència amb els processos del pensament (símptomes positius). Les al·lucinacions i deliris es poden suprimir amb tractament.
Forma crònica: és la fase predominant de la malaltia i es caracteritza per apatia, falta de conducta social i aïllament (símptomes negatius) En la imatge apareix una foto d’una pintura d’una dona afectada per esquizofrènia que intenta expressar el que li passa pel cap.
A continuació, apareix la forma de parlar d’afectats d’esquizofrènia: “i always liked geography. my last teacher in that subject was professor august a. he was a man with black eyes. i also like black eyes. there are also blue eyes and gray eyes and other sorts, too. i have heard it said that snakes have green eyes. all people have eyes.” response to a question about “current political issues, like the energy crisis”: “they're destroying too many cattle and oil just to make soap. if we need soap when you can jump into a pool of water, and then when you go to buy your gasoline, my folks always thought they should, get pop but the best thing to get, is motor oil, and, money.” 4.6.2.Etiologia Poligènica • • Gens de predisposició o susceptibilitat.
o Suma de l’efecte d’un grup de gens que determinen la vulnerabilitat genètica de l’individu.
S’ha de considerar l’efecte de l’ambient 19 mfiguls GM- Tema 4 HERETABILITAT: 80% MZ: 40-50% L’alta heretabilitat suggereix un paper primordial de variants o important de mutació de novo.
DZ: 14% Probablement no és una única malaltia sinó un conjunt de malalties No es coneix cap gen directament responsable amb herència Mendeliana L'ampli ventall de símptomes i variabilitat clínica de l’esquizofrènia suggereix una etiologia complexa que s’ha intentat explicar a partir de diferents hipòtesis a partir dels gens candidats a predisposició que s’havien identificat fins el moment. Cap d’elles és falsa.
a. Hipòtesi de la dopamina. Origen per alteració de la via de transmissió sinàptica de la dopamina b. Hipòtesi del glutàmic. Origen per deficiència en la via de transmissió del glutàmic.
c. Hipòtesi d’alteracions en el sistema immunitari, transmissió de senyals.
S’han trobat gens candidats que participen en aquests processos d. Hipòtesi del neurodesenvolupament. Alteracions durant el desenvolupament del cervell embrionari o fetal donen lloc a errors en les connexions neuronals, alteren la seva funció bioquímica donant lloc a disfuncions cognitives, emocionals en etapes posteriors de la vida.
Actualment es coneixen uns 700 gens potencialment relacionats amb la malaltia, però hi ha una regió preferent: SINDROME de deleció 22q11.2 i ESQUIZOFRÈNIA à La deleció d’aquesta regió incrementa 25 vegades el risc a patir esquizofrènia GENS CANDIDATS PER SUSCEPTIBILITAT A ESQUIZOFRÈNIA: • • • • • COMT. Catecol-O-Metiltransferassa. Implicat en degradació de neurotransmissors PRADH TBX SHANK3 DGCR2 à La duplicació 22q11 protegeix de l’esquizofrènia i predisposa a Autisme Això es el que es tenia a l’era PRE-GENÒMICA.
20 GM- Tema 4 mfiguls ESTUDIS A NIVELL GENÒMIC.
Han aportat informació rellevant sobre els gens implicats en l’esquizofrènia 1. ESTUDIS D’ASSOCIACIÓ D’AMPLITUD GENÒMICA (GWAS, genome wide association studies) S’han portat a terme estudis de CNVs i de SNPs en afectats i controls Estudis familiars per detectar mutacions de novo Estudis de seqüenciació de l’exoma en 35.000 esquizofrènics i 47.000 controls 2. SCREENING DE VARIANTS ESTRUCTURALS (CNVs) DEL GENOMA Han detectat noves variants del nombre de còpies (CNVs) que són poc freqüents a la població i que conferirien risc a l’esquizofrènia i a altres trastorns psiquiàtrics. Son guanys o pèrdues de material genètic.
EXEMPLE: Detecció de 2 CNVs de novo en un pacient (fill), mentre que els pares són normals.
Actualment se sap que 1/20 persones amb esquizofrènia presenta un CNV de novo >100 Kb 3. DETECCIÓ DE MUTACIONS PUNTUALS DE NOVO Les mutacions de novo afecten significativament a: 1. Gens que participen en les xarxes postsinàptiques 2. Gens diana de la proteïna FMRP (X fràgil) 3. Gens de microRNA que controlen gens de les xarxes postsinàptiques.
Hi ha una superposició amb gens implicats en Autisme i altres trastorns psiquiàtrics Mutacions de novo a esquizofrènia i xarxes postsinàptiques Les mutacions de novo a l’esquizofrenia afecten a gens codificants per proteïnes sinàptiques.
Es planteja que tots participen en vies sinàptiques, pel que es busquen aquests gens.
• Les mutacions de novo afecten: o Proteïnes glutamatèrgiques o Complexes de proteïnes de regulació del citoesquelet (ARC) complexes NMethyl-D-aspartate receptor NMDAR o Canals d’ions Ca++ regulats per glutamic 21 GM- Tema 4 mfiguls o Proteïnes regulades per FMRP LA REGULACIÓ DE LA PLASTICITAT DE LES SINÀPSIS GLUTAMATÈRGIQUES ÉS UN DELS MECANISMES PATOGÈNICS DE LA L’ESQUIZOFRÈNIA CONCLUSIONS - L'ampli ventall de símptomes i variabilitat clínica de l’esquizofrènia suggereix una etiologia complexa Implica, probablement múltiples i heterogenis factors genèticsà gens de susceptibilitat.
Presenta una carrega poligènica derivada principalment de mutacions disruptives molt poc freqüents (<1/10.000) distribuïdes al llarg d’una gran varietat de gens.
És el resultat de mutacions en múltiples gens que treballen conjuntament en diferents combinacions.
Aquests gens alterats no són a l’atzar sinó que es troben agregats en complexes i vies moleculars específiques S’han identificat >700 gens implicats - Les variants rares de novo suposen un risc en un 20% dels casos amb esquizofrènia.
La resta d’alteracions genètiques corresponen a variants comuns.
Els afectats poden presentar una combinació de variants comuns i rares - Les mutacions de novo amb pèrdua de funció són menys freqüents en esquizofrènia que en altres trastorns que afecten la capacitat intel·lectual (retard mental). El que dona suport als resultats Les mutacions de novo en l’esquizofrènia aïllada són menys deletèries que les observades en esquizofrènia associada a dèficits cognitius(discapacitat intel·lectual) 22 GM- Tema 4 mfiguls Aquests descobriments concorden amb la visió d’un espectre continu d’alteracions neuronals en el que la discapacitat intel·lectual estaria en un extrem i trastorns lleus del comportament a l’altre.
ALTERACIONS DEL PROTEOMA POSTSINÀPTIC La via post sinàptica és complexa i intervenen diferents proteïnes.
S’han observat diferents mutacions en trastorns mentals que convergeixen en les mateixes proteïnes.
La convergència de múltiples mutacions i múltiples malalties psiquiàtriques (esquizofrènia, autisme, discapacitat intel·lectual) en les mateixes proteïnes o en els mateixos complexes proteics demostra una etiologia sinaptològica comú per a aquests trastorns del comportament. Per tant, segons com afecti la mutació, donarà una malaltia o altra.
GENS + AMBIENT falta diapo Hi ha mes incidència e esquizofrènia en zones urbanes. S’estan fent estudis per veure com el cervell processa el que ve del món exterior. Hi ha tot un circuit en el cervell que processa les emocions, és a dir, l’ambient.
Hi ha dos gens relacionats amb esquizofrènia CAC----ZNF..... que estan en aquesta via, per tant, si estan alterats es processa malament les emocions.
S’ha vist que en països Nòrdics també i ha mes incidència de la malaltia, això es deu a la falta de llum solar i Vitamina D 23 ...

Comprar Previsualizar