Tema 24 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  24:  Fármacos  antagonistas  colinérgicos     Estos  fármacos  bloquean  de  forma  competitiva  receptores  muscarínicos  de  acetilcolina.  Los  efectos  se   revierten  utilizando  dosis  elevadas  de  acetilcolina.  Desplaza  de  su  unión  a  los  receptores  y  la  intoxicación   tiene  antídoto.  Usamos  fármacos  que  aumentan  los  niveles  de  acetilcolina.  Como  compiten  con  esta  por  la   unión  al  receptor,  revertimos  los  efectos  adversos.     Bloquean  receptores  muscarínicos  en  células  con  inervación  colinérgica  y  en  células  que  no  tienen  inervación,   pero  sí  receptor.     Como  en  el  organismo  hay  doble  inervación  simpática  y  parasimpática  y  la  mayoría  de  los  órganos  tienen  la   inervación,  si  bloqueamos  los  efectos  del  parasimpático,  predominan  los  efectos  del  simpático.     El  prototipo  de  antagonista  muscarínico  son  atropina  y  escopolamina  que  son  alcaloides  naturales  extraídos   de  atropa  belladona.  Las  acciones  de  los  fármacos  permiten  ver  el  perfil  farmacológico  de  antagonistas   muscarínicos.  Se  han  desarrollado  fármacos  selectivos  por  una  localización.   La  atropina  es  antagonista  por  excelencia  ya  que  produce  prácticamente  los   mismos  efectos.  Pero  la  escopolamina  tiene  muchos  más  efectos  centrales  y   adversos.  Ambos  no  son  selectivos  por  ningún  tipo  de  receptor,  como  ocurre   en  otros  tipos  de  fármacos.  Viene  marcado  por  el  grado  de  predominio   parasimpático.  A  mayor  predominio,  antes  se  ve  el  efecto.   La  atropina  es  a  nivel  de  secreciones,  musculatura  lisa,  conducción  cardiaca,  y   ocular.  El  efecto  se  ve  menos  en  digestivo,  vías  urinarias  y  a  nivel  secretor   gástrico.     Que  aparezcan  los  efectos  por  atropina  no  se  debe  a  que  tenga  más  o  menos  selectividad  por  el  receptor,  sino   al  grado  de  predominio  del  parasimpático.     Clasificación   Según  su  estructura  química:   Da  información  respecto  a  la  farmacocinética.   -­‐  Estructura  terciaria:  atropina,  escopolamina  y  derivados  (tienen  estructura  de  amino  cuaternario  que  evita   los  efectos  centrales  de  la  escopolamina),  homatropina,  tropicanamida,  tolterodina,  diciclomina,   solifenacina,  oxibutinina.  Son  más  liposolubles,  por  lo  que  atraviesan  barreras  y  tienen  mayor   biodisponibilidad  por  vía  oral.  Los  efectos  adversos  también  son  mayores.  Hay  derivados  que  tienen  cierta   selectividad  por  un  subtipo  de  receptor  muscarínico.  Su  utilización  en  terapéutica  es  por  esta  selectividad.   -­‐  Estructura  cuaternaria:  ipatropio,  triotropio  y  nuevos  LAMA,  trospio.  No  atraviesan  la  BHE,  no  producen   efectos  centrales.  Tienen  mala  absorción  oral,  la  biodisponiilidad  es  menor.  En  muchas  ocasiones,  se  usan   por  vía  inhalatoria  para  el  tratamiento  de  patologías  respiratorias.   Hay  otros  muchos  fármacos  en  terapéutica,  como  antihistamínicos,  antidepresivos,  antipsicóticos,  que  tienen   estructura  muy  similar  a  los  fármacos  con  esta  estructura  terciaria.  Debido  a  la  similitud  estructural,  estos   fármacos  tienen  propiedades  antimuscarínicas.  Muchos  efectos  adversos  que  producen  los  fármacos  son   efectos  antimuscarínicos.     Farmacocinética   Se  absorben  bien  y  tienen  una  vida  media  de  4-­‐2h,   son  de  amonio  cuaternario  y  tienen  una  vida  media   corta.  La  atropina,  a  nivel  ocular  (músculo  ciliar  e  iris),   el  efecto  puede  llegar  a  durar  72h.     Acciones  farmacológicas  de  atropina  y  escopolamina   Los  prototipos  son  atropina  y  escopolamina,  que  son  alcaloides  de  origen  natural.  Su  acción  se  debe   fundamentalmente  al  grado  de  predominio  del  parasimpático  en  las  localizaciones  del  organismo.   •  Tubo  digestivo  y  vías  urinarias:   -­‐  Sequedad  de  boca.  Es  una  reacción  adversa  muy  característica  en  la  mayoría  de  los  antagonistas   muscarínicos  debido  al  predominio  del  parasimpático.  Se  debe  a  que  interacciona  con  los  receptores  M3.   Puede  dificultar  el  tragar  y  el  habla.       1       -­‐  Una  de  las  acciones  menos  selectivas  es  la  acción  antisecretora  ácida.  Se  debe  a  que  a  pesar  de  que  estos   fármacos  inhiben  la  transmisión  vagal  en  los  plexos  mientéricos,  en  la  producción  de  ácido  gástrico   intervienen  muchos  otros  mediadores  celulares.  A  pesar  de  que  estos  fármacos  tienen  cierto  efecto   antisecretor,  como  no  está  inhibida  la  liberación  de  otros  mediadores,  el  efecto  antisecretor  carece  de   utilidad  clínica.     -­‐  En  la  musculatura  lisa  inhiben  tanto  el  tono  como  el  peristaltismo.  Hace  que  algunos  de  estos  fármacos  se   usen  en  el  tratamiento  de  patologías  que  cursan  con  espasmos  de  musculatura  lisa,  como  colon  irritable  y   diarreas  incoercibles  (atropina  junto  con  derivado  opioide).     -­‐  En  los  esfínteres,  producen  contracción.  Esta  contracción,  junto  con  el  efecto  relajante  de  la  musculatura   lisa  sobre  todo  a  nivel  de  la  vejiga,  hace  que  disminuya  el  número  de  micciones.  Se  usa  para  patologías   como  la  incontinencia  urinaria  o  vejiga  hiperactiva.     •  Aparato  cardiovascular.  El  efecto  depende  de  la  dosis.   -­‐  Dosis  bajas  de  atropina:  da  bradicardia.  Se  debe  a  que  bloquea  receptores  muscarínicos  M1  que  se   localizan  a  nivel  presináptico.  Son  autorreceptores  que  regulan  la  liberación  de  acetilcolina.  Inhibe  la   liberación  de  acetilcolina  y  el  bloqueo  de  estos  receptores  favorece  que  se  libere  acetilcolina.  La   bradicardia  es  por  la  liberación  de  acetilcolina  por  bloqueo  de  receptores  muscarínicos  a  nivel   presináptico.   -­‐  Dosis  altas  de  atropina  bloquean  receptores  muscarínicos  M2  a  nivel  de  corazón,  en  todas  las   localizaciones  del  corazón,  pero  fundamentalmente  a  nivel  auricular.  Dan  taquicardia.  Depende  del  tono   del  individuo.  A  mayor  predominio  del  parasimpático,  la  taquicardia  será  más  acusada.  En  jóvenes  hay   mayor  predominio  del  SNP.     -­‐  A  nivel  de  vasos  no  hay  inervación  del  parasimpático.  El  efecto  de  la  atropina  es  prácticamente  nulo.     -­‐  Si  usamos  dosis  elevadas  en  situaciones  de  intoxicación  de  atropina,  sí  producen  una  vasodilatación   inespecífica  en  áreas  cutáneas.  Está  causada  por  la  liberación  de  mediadores  como  la  histamina.  Además,   se  ve  potenciado  el  efecto  vasodilatador  porque  la  atropina  da  sequedad  y  disminuye  las  secreciones.  Esta   disminución  da  aumento  de  la  temperatura  corporal.  Como  mecanismos  compensatorio,  hay   vasodilatación.     •  Sistema  ocular:   -­‐  Tanto  la  atropina  como  la  escopolamina  y  derivados,  al  bloquear  receptores  muscarínicos  en  iris  y  músculo   ciliar,  dan  midriasis.  La  acetilcolina  produce  miosis.  Si  bloqueamos  sus  efectos,  hay  predominio  del  SNS  y   da  midriasis.  La  dilatación  de  la  pupila  produce  fotofobia.     -­‐  Ciclopejía  (pérdida  de  la  acomodación)  por  acción  en  el  músculo  ciliar  producen  cicloplejía.  Se  pierde  la   visión  cercana,  pero  se  mantiene  la  visión  lejana.  Se  usan  estos  fármacos  para  ver  el  fondo  de  ojo  y  retina.     -­‐  El  problema  que  tienen  es  que  por  la  midriasis  y  pérdida  de  la  acomodación,  se  dificulta  el  drenaje  del   humor  acuoso,  lo  que  hace  que  aumente  la  presión  intraocular.  Hay  que  tener  precaución  en  pacientes   con  glaucoma,  sobre  todo  de  ángulo  cerrado.     •  Glándulas  secretoras  (no  digestivas):   -­‐  Bloquean  la  sudoración.  Hay  receptores  muscarínicos.  Al  bloquear  la  sudoración,  tenemos  piel  caliente  y   seca.  Es  un  síntoma  característico  de  la  intoxicación.   -­‐  Inhiben  parcialmente  la  secreción  lacrimal.   -­‐  El  efecto  es  más  potente  a  nivel  de  saliva  (xerostomía)  y  sudoración.     •  Aparato  respiratorio.  Dan  un  doble  efecto.   -­‐  A  nivel  bronquial  hay  musculatura  lisa,  lo  que  da  una  relajación  de  los  músculos  bronquiales  por  bloqueo   de  M3.   -­‐  Disminuyen  las  secreciones  traqueobronquiales,  lo  que  resulta  útil  en  preanestesia.   Estos  fármacos  se  usan  para  el  tratamiento  de  EPOC,  porque  cuando  la  broncoconstricción,  hay  predominio   del  tono  colinérgico.  El  efecto  de  estos  fármacos  será  mucho  más  acusado.  El  hecho  de  que  disminuyan  las   secreciones  traqueobronquiales,  hace  que  se  use  en  preanestesia.  Facilita  la  intubación  porque  no  hay   aumento  de  secreciones  y  se  evita  el  laringo  espasmo.  Además,  inhibe  la  producción  de  reflejos  vagales  y   evita  la  aparición  de  taquicardia  durante  la  intervención  quirúrgica.  En  las  mezclas  preanestésicas  siempre  se   incorpora  un  antagonista  muscarínico.   •  Sistema  nervioso  central.  Hay  que  diferenciar  entre  atropian  y  escopolamina.   -­‐  La  atropina  a  dosis  terapéuticas  casi  no  produce  cambios  en  el  SNC.  Dosis  elevadas  dan  excitación  central,   alucinaciones  y  delirio.  A  dosis  aún  mayores,  el  efecto  estimulante  va  seguido  de  un  efecto  depresor  que   da  coma  y  la  muerte  del  paciente.     2       Poblaciones  especialmente  sensibles  a  la  atropina  son  ancianos  y  niños.  En  niños,  10mg  de  atropina  puede   ser  letal.  A  nivel  central  inhibe  la  transmisión  colinérgica  y  produce  alteraciones  cognitivas  que  se  pueden   confundir  en  ancianos  con  desarrollo  de  demencia.     Muchos  fármacos  antidepresivos,  antihistamínicos  y  antipsicóticos  son  muy  comunes  en  poblaciones   ancianas  y  además  de  su  efecto  tienen  efectos  anticolinérgicos.  Se  produce  deterioro  cognitivo.  Si  se  les   trata  con  fármacos  anticolinérgicos,  se  puede  agravar  la  patología.   -­‐  La  escopolamina  a  dosis  habituales  produce  efectos  a  nivel  central.  Pueden  ser  efectos  diferentes  según  el   paciente:  depresión,  euforia.  En  general  producen  amnesia,  depresión  del  SNC  y  alteraciones  del  sueño.  A   dosis  elevadas,  el  efecto  estimulante  va  seguido  de  una  fase  depresora  que  puede  dar  la  muerte.     La  escopolamina  se  conoce  como  ``burundanga´´  o  ``droga  de  la  violación´´.  Como  tiene  efectos  a  nivel   central,  produce  amnesia  y  el  paciente  no  recuerda  nada.       Ambos  fármacos  bloquean  la  transmisión  colinérgica  a  nivel  vestibular.  Estos  fármacos,  como  inhiben  la   transmisión  colinérgica,  tienen  efectos  anticinetósicos.  Se  usan  para  tratar  los  mareos  por  movimiento.   Además,  tienen  propiedades  antieméticas.       Efectos  adversos   Los  efectos  adversos  son  siempre  a  concentraciones  terapéuticas.  Se  dividen  en  2  síndromes:   •  Anticolinérgico  periférico:  es  por  la  atropina.  Los  grados  dependen  de  los  síntomas  que  primero  se   manifiestan  que  depende  del  grado  de  inervación  parasimpática.   o  1º  grado:  sequedad  de  boca,  inhibición  de  las  secreciones  e  hipotensión.   o  2º  grado:  midriasis,  visión  borrosa  (pérdida  de  la  visión  cercana),  alteración  de  la  acomodación,   alteraciones  de  la  conducción  cardiaca.   o  3º  grado:  retención  urinaria  e  íleo  adinamico.   •  Anticolinérgico  central:  es  por  los  2  fármacos.     o  1º  grado:  alteraciones  del  humor,  del  movimiento  (ataxia)  y  alteraciones  en  la  marcha.   o  2º  grado:  alteraciones  en  la  atención  y  pérdidas  de  memoria.   o  3º  grado:  desorientación  y  alucinaciones.   Los  efectos  a  nivel  central  dependen  de  las  características  intrínsecas  del  individuo.  Estos  efectos  adversos   son  comunes  a  los  fármacos  antimuscarínicos.  Los  encontramos  en  otros  fármacos  que  se  usan  para  otras   patologías:  antihistamínicos,  antipsicóticos  (sobre  todo  los  de  1ª  generación),  antidepresivos  y  antiarrítmicos.     Intoxicación  por  atropina   Agrava  el  síndrome  anticolinérgico.  Produce  efectos  a  nivel  central  y  periférico.  A  nivel  periférico  hay   xerostomía,  midriasis,  taquicardia,  piel  caliente  e  hipertérmica.  A  nivel  central  produce  agitación  y  delirio  que   puede  llegar  a  durar  1  semana.     Estos  efectos  están  consignados  en  el  dicho:  ``seco  como  un  hueso,  ciego  como  un  murciélago,  rojo  como  un   betabel  y  loco  como  un  demente´´.   La  intoxicación  se  trata  con  anticolinesterásicos  que  pasen  la  BHE,  como  la  fisostigmina.  Aumenta  los  niveles   de  acetilcolina  a  nivel  central  y  periférico.       Acciones  farmacológicas  de  los  antimuscarínicos  sintéticos   Se  han  desarrollado  antimuscarínicos  sintéticos.  Son  fármacos  que  intentan  ser  selectivos  para  una   determinada  localización.  Hay  fármacos  selectivos  de:   -­‐  Vías  respiratorias:  tratamiento  de  EPOC,  asma.   -­‐  Aparato  ocular:  fines  oftalmológicos,  como  fondo  de  ojo,  retina.   -­‐  Tubo  digestivo:  para  tratar  patologías  digestivas  o  de  vías  urinarias.     Ipratropio  y  tiotropio   Fueron  los  2  primeros  desarrollados.  Tienen  selectividad  por  receptores  muscarínicos  M1  y  M3.  Se  les  llama   antimuscaríncos  de  acción  prolongada  (LAMA).     La  pauta  de  dosificación  del  ipratropio  es  1  inhalación  para  que  el  efecto  sea  local.  Tienen  estructura  de   amonio  cuaternario  (baja  biodisponibilidad).  Por  vía  oral  producirían  muchos  efectos  adversos.  Se  unen  a   receptores  de  la  pared  bronquial.  El  ipratropio  se  administraba  una  inhalación  cada  6h  para  EPOC   (inconveniente).  Con  el  tiotropio  solo  se  hace  una  inhalación  al  día  (mejor).     3       Al  bloquear  receptores  a  nivel  local,  mejora  la  calidad  de  vida  de  pacientes  con  EPOC.  Producen  una   broncodilatación  sostenida.     Entre  los  dos  fármacos,  el  tiotropio  es  el  que  más  se  usa  en  terapéutica  y  del  que  más  ensayos  clínicos  se  han   desarrollado.     Bromuro  de  aclidinio   Hay  LAMAs  de  nueva  generación  incorporados  en  2013,  como  el  bromuro  de  aclidinio.  La  ventaja  es  que   produce  muy  pocos  efectos  sistémicos.  Es  un  fármaco  que  rápidamente  se  metaboliza  en  el  plasma   generando  metabolitos  inactivos.  Apenas  produce  efectos  adversos.  Tiene  un  perfil  farmacológico  similar  al   tiotropio,  pero  tiene  la  ventaja  es  que  tiene  menos  efectos  adversos  y  un  efecto  broncodilatador  sostenido  en   el  tiempo.  Se  administra  2  veces  al  día.       Bromuro  de  glicopirronio   Tiene  mayor  selectividad  por  receptores  muscarínicos  M3  que  M1.  Es  un  LAMA  de  muy  reciente   incorporación  a  terapéutica.  Permite  una  administración  de  solo  1  vez  al  día.  El  efecto  broncodilatador   producido  se  manifiesta  de  forma  muy  rápida  y  sostenida  durante  todo  el  día.  Los  pacientes  con  patologías   respiratorios  como  EPOC  se  levantan  con  tos  y  disnea.  Debido  a  que  el  efecto  es  muy  rápido,  mejora  los   síntomas  matutinos  y  la  calidad  de  vida  de  los  pacientes.       Homatropina  y  tropicamida   Son  derivados  de  aminas  terciaras  con  fines  oftalmológicos.  Tienen  propiedades  ciclopléjicas  y  midriáticas.     En  el  caso  de  la  atropina,  las  dosis  necesarias  para  producir  midriasis  son  mucho  más  bajas  que  las  necesarias   para  cicloplejia.     Con  estos  fármacos,  a  las  dosis  habituales  se  producen  los  2  efectos.       Diciclomina   Se  usa  por  sus  propiedades  bloqueantes  de  receptores  de  musculatura  lisa,  tiene  efecto  muscarínico.   Además,  tiene  un  doble  mecanismo  de  acción.  Produce  un  efecto  relajante  directo  y  un  efecto  indirecto  por  el   bloqueo  de  receptores  muscarínicos.  Hace  que  sea  un  fármaco  usado  como  espasmolítico  en  patologías  del   tracto  gastrointestinal.  A  mayor  componente  relajante  directo  ejercido  por  el  fármaco,  menores  efectos   adversos  por  sus  propiedades  muscarínicas.  Produce  alteraciones  cardiacas  y  boca  seca  por  los  efectos   muscarínicos.  A  mayor  relajación  directa,  menores  efectos  adversos.       Metilescopolamina  y  butilbromuro  de  escopolamina   Son  compuestos  de  amonio  cuaternario  que  no  atraviesan  BHE.  No  producen  los  efectos  centrales  de  la   escopolamina.     Bloquean  receptores  muscarínicos  y  nicotínicos.  Se  usan  por  su  acción  selectiva  sobre  el  tubo  digestivo,  en   patologías  digestivas  asociados  a  opioides  en  caso  de  diarreas  incoercibles.       Tolterodina,  trospio,  darifenacina,  solifenacina  y  oxibutinina   Son  fármacos  que  tienen  selectividad  por  receptores  muscarínicos  en  la  vejiga  urinaria.  Producen  la  relajación   del  músculo  detrusor  de  la  vejiga  y  contraen  los  esfínteres.  Se  usan  para  el  tratamiento  de  la  incontinencia   urinaria  o  de  la  vejiga  hiperactiva.     La  tolterodina  es  una  amina  terciaria.  Se  metaboliza  por  el  citocromo  CYP2D6.  Genera  un  derivado  5-­‐ hidroximetilado  que  tiene  la  misma  actividad  farmacológica  que  la  tolterodina.   El  trospio  es  un  compuesto  de  amonio  cuaternario  (baja  biodisponibilidad).  El  80%  del  fármaco  se  elimina  de   forma  inalterada,  sin  metabolizarse.   De  todos  estos,  los  que  más  se  usan  son  oxibutinina  y  tolterodina,  que  tienen  actividad  similar.   La  oxibutinina  es  una  amina  terciaria.  Produce  importantes  efectos  adversos.  En  30%  de  los  pacientes  da   xerostomía  y  alteraciones  cardiacas.  Para  evitar  que  se  manifiesten  los  efectos  adversos,  se  usa  en  parches   transdérmicos.  Los  efectos  adversos  disminuyen  de  forma  considerables.     Darifenacina  y  solifenacina  son  más  selectivos  por  receptores  M3.  En  la  vejiga  urinaria  hay  receptores  M2  y   M3.  La  proporción  es  80%  M2  y  20%  M3.  El  efecto  producido  a  nivel  de  vejiga  urinaria  está  mediado  por   receptores  muscarínicos  M3.  Tener  fármacos  selectivos  hace  que  la  actividad  farmacológica  mejore.  La   darifenacina  y  solifenacina  tienen  selectividad  por  M3.       4       Aplicaciones  terapéuticas   -­‐  Hiperactividad  parasimpática:  cuando  se  prevé  que  va  a  haber  la  actividad  parasimpática,  como  en   anestesia,  que  puede  provocar  el  aumento  de  las  secreciones  y  respuestas  vagales.   -­‐  Hiperactividad  intestinal:  cólicos,  diarreas  incontrolables,  y  colon  irritable.   -­‐  Síndrome  de  vejiga  hiperactiva  e  incontinencia  urinaria.   -­‐  Preanestesia.   -­‐  Aplicaciones  oftálmicas:  midriasis  y  cicloplejía.   -­‐  Patologías  cardiacas:  en  pacientes  con  bloqueo  en  la  conducción  aurículo-­‐ventricular  se  usa  la  atropina.   -­‐  Trastornos  por  movimiento  (cinetosis).  Sobre  todo  la  escopolamina.   -­‐  Patologías  respiratorias:  cuando  se  deben  al  componente  colinérgico.             5   ...

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