Tema 4 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Profesor J.
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 26/10/2017
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TEMA 4: EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO El sistema del complemento es uno de los mecanismos efectores humorales más importantes de la inmunidad innata. Consta de una serie de reacciones hidrolíticas sucesivas destinadas a eliminar patógenos o toxinas e inducir la inflamación. El complemento se activa por tres vías, que acaban convergidas en un mismo mecanismo efector.
3 vías de activación: 1. Vía clásica 2. Vía alternativa 3. Vía de las lectinas Funciones: 1. Acción citolítica: función única, por ellos mismos tienen esta acción. Sin intervención celular puede dar lugar a lisis celular.
2. Pro-inflamatoria 3. Opsonina: se une a la superficie de patógenos y facilita que estos se eliminen VÍA CLÁSICA Activación por complejos Ag-Ac.
Es la primera que se descubrió por eso recibe este nombre.
Para iniciarla es imprescindible que tengamos anticuerpos (Ig), la IgM es la principal aunque la IgG también lo puede hacer. Se activa por tanto a partir del complejo Ag-Ac.
Partimos de una superficie del patógeno donde hay anticuerpos. La primera molécula que inicia la cascada de activación del complemento a partir de los Ig es la proteína C1.
La proteína C1 se une a la superficie del patógeno gracias a la interacción con la Ig.
C1 está formado por 3 subunidades: - C1q (homohexámero), unión a Fc de IgM o de dos IgG C1r, proteasa que activa C1s C1s, esterasa que activa por hidrólisis C4 En situaciones de inflamación, las citosinas inflamatorias promueven que el hígado fabrique más proteínas del complemento.
1 La proteína C4 producida mayoritariamente por el hígado y que va en circulación es escindida por la proteína C1 en dos fragmentos. Un fragmento C4a y un C4b. El C4b es el fragmento grande y queda unido rápidamente a la membrana ya que si no, se inactiva. El fragmento C4a es un fragmento soluble y se mantendrá en suspensión. El C4b tiene actividad enzimática (lítica) y lo que hace es escindir otra proteína soluble, la C2 dando lugar a dos fragmentos C2a y C2b, el C2b queda unido covalentemente al C4b. Así, se forma el complejo C4bC2b que recibe el nombre de C3 convertasa que lo que hace es escindir la proteína C3 para formar el complejo C4bC2bC3b que recibe el nombre de C5 convertasa que escindirá la proteína C5 en dos fragmentos, el fragmento 5ª que es soluble y el fragmento 5b que se unirá a la membrana. Este C5b es el responsable de que más tarde se forme el complejo de ataque a la membrana (MAC).
VÍA ALTERNATIVA Evolutivamente es más antigua aunque se descubrió más tarde que la vía clásica. Esta vías se activa básicamente por cualquier sustancia extraña como LPS, pared celular de levaduras, PAMPs, por tanto es una vía independiente de anticuerpos.
Es importante destacar que en esta vía intervienen componentes de la vía clásica y factores propios.
2 Esta vía alternativa se inicia a causa de la hidrólisis espontanea de la C3 a nivel plasmático, generando un fragmentoC3a y C3b, este C3b si no se une a una membrana celular es desactivado. Cuando C3b se une a membrana se le incorpora un factor B, formando el complejo C3bB. Sobre este complejo actúa el factor D dividiendo B en Ba que se separa del complejo y dejando Bb formando complejo con C3b. Este complejo requiere la properdina para estabilizarse, formando así la C3 convertasa (C3bBb properdina). El complejo C3 convertasa disocia C3 en C3b y C3a, el fragmento b se une a la C3 convertasa formando el complejo C3bBbC3b denominado C5 convertasa. Esta convertasa escinde el C5 en C5a y C5b, este último comenzará a formar el complejo de ataque a la membrana (MAC).
Se ha de tener en cuenta que esta C3 convertasa que hidroliza C3 podría unirse a la C3 convertasa o bien podría volver al inicio del proceso incorporándose a la membrana.
VÍA DE LAS LECTINAS La activación principalmente se produce por residuos de manosas de proteínas y polisacáridos. Esta vía está principalmente dirigida para activarse contra bacterias y hongos.
Cuando las MBL se depositan en la superficie y reconocen PAMPs se produce la escisión de C4 en C4a y C4b. Este C4b queda anclado a la membrana de forma covalente y lo que hará es escindir el C2 generando el C4bC2b que recibe el nombre de C3 convertasa igual a la de la vía clásica.
Esta C3 convertasa escindirá el C3 dando lugar a C4bC2bC3b que recibe el nombre de C5 convertasa que dará lugar a C5a y C5b, y este último formará el complejo de ataque a la membrana.
Los fragmentos C3b que se generan de la C3 convertasa se pueden unir para dar lugar a la C5 convertasa o bien se pueden unir covalente a la membrana y de este manera iniciar la vía alternativa.
MAC (complejo de ataque a la membrana) La C5 convertasa divide la C5 en C5a y C5b El C5b se une covalentemente a la membrana para comenzar a formar el MAC. A esta C5b se le incorpora C6, C7 y C8. El C7 y C8 son proteínas altamente hidrofóbicas y hacen que el complejo se inserte en la membrana. A partir de quí lega la C9 que lo que hace es entrar y quedar de forma totalmente transmembrana. Esta C9 tienela 3 capacidad de polimerizar con otras C9 que acaaban formando un poro en la membrana, aproximadamente se cree que se necesitan 14 proteínas C9 para formar los poros. La formación de este poro provocará un choque osmótico que lisará la bacteria.
Efectos biológicos del complemento a) El C3b es una opsonina, eso quiere decir que los macrófagos tienen receptores para el C3by por tanto microorganismos que estén recubiertos de C3b pueden morir porque acaba con el MAC o bien porque llegue un macrófago que reconoce en el C3b y fagocita.
b) el C3a y C5a tienen efecto de anafiltoxina y lo que hacen es incrementar la inflamación.
c) Lisis celular por formación de poros.
Otros efectos biológicos del complemento La C5a promueve la inflamación mejorando la adhesión de neutrófilos en el endotelio, también provoca degranulación de células granulocíticas y un aumento de la permeabilidad vascular.
El complemento también es importante para eliminar inmunocomplejos. Cuando se inicia una respuesta por anticuerpos, es decir adaptativa, los antígenos pueden ser captados por los anticuerpos formando redes de antígeno-anticuerpo. Estas redes son biológicamente muy peligrosas porque precipitan y al precipitar da una señal proinflamatoria constante. Si estos inmunocomplejos no son eliminados pueden llegar a ser una inflamación crónica. Entonces el C3b sirbe para eliminar los inmunocomplejos a través de que los eritrocitos tienen un 4 receptor para este complemento, por tanto el eritrocito tiene la capacidad de unirse a estos inmunocomplejos gracias al 3by movilizarlos hacia el hígado donde serán eliminados.
Opsoninas.
ACTIVIDADES DEL COMPLEMENTO - - El complemento actúa de opsonina (fragmentos C3b y C4b actúan como opsoninas) Eliminación de inmunocomplejos Da lugar a anafilotoxinas Fragmentos C3a, C4a y C5a (promueven la inflamación)  Activación del endotelio vascular  Actúan de quimiotaxinas para neutrófilos  Liberación de histamina por los basófilos Promueve la lisis celular por formación del MAC REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO Las reacciones de activación del complemento están negativamente reguladas por inhibidores específicos con tal de evitar una respuesta inflamatoria adversa a los tejidos huéspedes. El C3b o C4b que se unen covalentemente de forma muy rápida no discriminan donde se están uniendo, es decir, se pueden unir a 5 patógenos o a no patógenos. Por tanto, existe un riesgo de que se pueda activar la vía del complemento en células propias sanas. Eso se evita porque el complemento está altamente regulado gracias a nuestras superficies celulares y proteínas séricas. Hay dos tipos de reguladores: los solubles y los de membrana.
 Solubles - Inhibidor de C1: son aquella colectinas que promueven la activación por la vía clásica. Su inhibidor reconoce la parte enzimática del complejo C1 y la disocia de la molécula C1.
- Proteína S (vitronectina) y SP40 lo que hacen es disociar el complejo de ataque a la membrana, con lo que no puede entrar la proteína C9 y no se formarían poros.
- Factor I: escisión proteolítica de C3b y C4b con CR1 y MCP como cofactores - Factor H: se une a C3b bloqueando la formación de convertasa C3 alternativa con factor I como cofactor.
- C4BP: inhibe C4 bloqueando la C3 convertasa clásica utilizando Factor I como cofactor.
6  De membrana - Decay-accelerating factor (DAF) acelera la disociación de la C3 convertasa (vía clásica y alternativa) Cofactor de proteína de membrana (MCP) actúa de cofactor del factor I (proteólisis de C4b y C3b) Receptor 1 del complemento (CR1) acelera la disociación de C3 convertasa y actúa de cofactor del factor I.
CD59 que se encuentra en la membrana y evita que polimerice el C9 inhibiendo así la formación de los poros.
Supresión de la activación de la vía clásica se logra captura endógeno el inhibidor C1 (C1-INH) a la superficie o inactivar los anticuerpos a través de la captura de sus regiones Fc. Mientras que el reclutamiento de los reguladores solubles mediante la captura de las proteínas del anfitrión es una estrategia común. Además, algunas proteínas microbianas tienen actividades similares para CD59 para prevenir la formación de MAC.
Inhibición directa de C3, la C3 y C5 convertases, C5 o el receptor de C5a (C5aR) es un prominente estrategia ofStaphylococcus aureus. Por último, un conjunto de diferentes proteasas microbianas puede degradar muchos de los componentes cruciales del sistema del complemento. Estas proteasas actúan directamente o mediante la captura y activación de una proteasa humana 7 8 ...

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