8. Susceptibilitat hereditària a la mutació (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura mutagenesi
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 30/04/2016
Descargas 18

Vista previa del texto

8. SUSCEPTIBILITAT HEREDITÀRIA A LA MUTACIÓ Al voltant dels anys 70, uns investigadors descobreixen que hi ha una mena de síndromes on les persones afectades presenten deficiències a algun mecanisme de reparació.
L’any 1968, Cleaver va observar que en cultius de fibroblasts d’una persona que patia xerodèrmia pigmentada (XP) (sensibilitat a la radiació ultraviolada) no es donava la reparació per NER després de l’exposició a UVC. Aquests malalts anaven acumulant els dímers, ja que tenien una deficiència en el mecanisme de reparació NER, de manera que les seves probabilitats de patir càncer augmentaven considerablement.
Un any més tard, Setlow va confirmar aquesta primera observació puntual.
A partir dels anys 70, els estudis de reparació comencen a estendre’s a diverses malalties associades amb anomalies cromosòmiques i amb una elevada incidència de neoplàsies.
Les malalties més estudiades a aquest nivell són:  Xerodèrmia pigmentada (XP)  Tricotiodistròfia (TTD) o Un “trico” és un cabell.
o Aquestes persones gairebé no tenen cabells, i els pocs que tenen els tenen finíssims perquè són individus que són individus de formar els enllaços de sofre.
o El més visual és aquesta fragilitat dels cabells.
o És un problema del metabolisme del sofre.
 Síndrome de Cockayne (CS)  Anèmia de Fanconi (FA)  Atàxia telangiectàsica (AT), coneguda també com a síndrome de Louis-Bar  Síndrome de Bloom (BS) Síndrome vol dir que aquell individu afectat presenta una patologia complexa que afecta a moltes característiques.
A les síndromes, els gens implicats tenen efectes pleiotròpics.
Com la síndrome implica una sèrie d’anomalies, no vol dir que qualsevol afectat les tingui totes o que les manifesti amb la mateixa intensitat. Per tant, hi ha un espectre molt variable.
Xerodèrmia pigmentada Símptomes  Enfosquiment de la còrnia  Atrofia i pèrdua de les pestanyes de les parpelles inferiors.
Les persones xerodermes són molt sensibles, d’entrada, a qualsevol font de llum ultraviolada, sobretot de radiació solar.
Com hi ha una ineficàcia, total o no, o ineficiència a la reparació, el dany que rep l’afectat, es va acumulant. Com l’exposició no ha estat puntual, ja que estem sotmesos a llum solar cada dia, a llarg termini té conseqüències patològiques a nivell carcinogènic.
1 A la taula trobem les diferents anomalies associades a aquesta síndrome amb uns valors que poden correspondre o bé al percentatge d’incidència o al moment en què aquella anomalia es posa de manifest.
Pel que fa a les anomalies cutànies, aproximadament el 45% dels individus afectats desenvolupen neoplasma cutani, amb una edat mitjana de 8 anys.
Més o menys el 11% dels afectats desenvolupen neoplasmes oculars, amb una edat mitjana de 11 anys.
El 80% dels afectats presenten un nivell intel·lectual inferior al normal.
Hi ha diferents tipus de càncer de pell:  Quan la base cel·lular del càncer són els melanòcits, és un melanoma.
 BCC  càncers de cèl·lules basals (a la base de l’epidermis)  SCC  càncers de cèl·lules escamoses.
2 Tal i com podem veure al gràfic que hi ha a continuació, qualsevol persona, tot i que repari, pot tenir càncer de pell, però difícilment apareixerà abans dels 40 anys. En canvi, a persones xerodermes, als 40 anys hi ha hagut una acumulació de casos de càncer molt gran.
Per a saber si una persona pot reparar o no, s’usen fibroblasts amb aportament de timina tritiada. Si són capaces de reparar, al posar la mostra a una placa de fotografia, obtindrem el senyal de la timina tritiada, perquè l’haurà incorporat per tal d’omplir el gap, ja que es va desintegrant i marcant la placa fotogràfica.
Si la cèl·lula no s’ha de dividir, no ha de replicar, de manera que no ha de sintetitzar el DNA. La síntesi de DNA a nivell replicatiu és un fenomen que es produeix durant la fase S. Si detectem síntesi de DNA quan la cèl·lula no està en fase S, vol dir que està reparant. La UDS (unscheduled DNA Syntesis) sempre està associada a un mecanisme de reparació.
Una evidència experimental d’una falta de reparació és l’absència de puntets a la placa fotogràfica quan es tracta la cèl·lula amb timina tritiada.
Inicialment es pensava que aquestes persones només eren sensibles a la radiació UV. Avui en dia es sap que són molt sensibles a moltes substàncies o carcinògens químics que formen adductes voluminosos.
A vegades, es poden donar casos en què una persona no només presenta els gens implicats en el desenvolupament de XP sinó que també presenten altres gens defectuosos.
Anèmia de Fanconi Un percentatge molt important de nens i nenes Fanconi presenten anomalies al radi i al polze.
A vegades als genitals també, però no es veuen a simple vista.
Molts d’ells presenten el fenotip “café au lait” ja que presenten taques a la pell més fosques.
3 A la llarga aquestes persones tenen problemes al moll de l’os, leucèmia... i tenen una esperança de vida més curta.
Es tracta d’una malaltia autosòmica recessiva, i no hi ha cap grup ètnic que se’n salvi.
Presenten uns valors molt importants de trencaments cromosòmics espontanis.
Presenten una híper sensibilitat a aquelles substàncies químiques que indueixen enllaços encreuats.
A nivell experimental, les dues substàncies químiques que més s’han fet servir són les mitomicina C (MMC) i el diepòxid butà (DEB) per tal de confirmar que es tracta d’aquesta patologia, ja que cap altra malaltia presenta tanta sensibilitat als compostos inductors de crosslinks.
4 Tal i com veiem al gràfic, les cèl·lules normals, al cap d’unes hores, han degradat tots els crosslinks. En canvi, les cèl·lules FA els mantenen tots.
Si l’estudi té una finalitat clínica, s’empra el diepòxid butà.
La hiperpigmentació són taques més fosques que apareixen a la pell.
També presenten anomalies urogenitals, esquelètiques i problemes de desenvolupament intel·lectual.
A tots arriba un moment que els falla el moll de l’os (medul·la òssia), per tant, tenen problemes hematopoètics. Inicialment presenten anèmia, però a llarg termini es transforma en una leucèmia.
Fins ara la solució és el transplantament de medul·la òssia. Però, en moltes ocasions hi ha problemes per a trobar un donant compatible.
Si es busca un germà compatible, es pot usar el cordó umbilical. Científicament és vàlid, el problema ve quan s’entra en temes ètics.
Actualment, està en funcionament un assaig clínic on s’intenta veure si a l’introduir cèl·lules del mateix malalt modificades per al gen mutat pot comportar millores.
Quan un agafa estudis dels Fanconi, un dels gens és FANCD1, que és tracta del gen BRCA2 (càncer de mama). Així, hi ha confluències, punts de coincidència a línies diferents. Això vol dir que aquests gens estan implicats en vies importants.
FANC intervé en el metabolisme oxidatiu, a més de a la reparació.
BRCA2 i FANCD1 participen en processos de recombinació homòloga.
Dèiem que les persones Fanconi tenen una major incidència a desenvolupar processos cancerosos, en el passat se’ls havia aplicat quimioteràpia i/o radioteràpia. Aleshores es va veure que eren molt sensibles a la quimioteràpia i a la radioteràpia de manera que, en comptes de curar-les, gairebé les mataven.
Atàxia Té una herència autosòmica recessiva.
Afecta diferents sistemes, en particular, el nerviós, l’immune i la pell.
Es caracteritzen per la marxa vacil·lant, la manca de coordinació, la falta de control de la mobilitat, una immunodeficiència important i elevada incidència de neoplasmes del sistema limforeticular, i pel retard mental progressiu. També presenten una marcada dilatació dels vasos sanguinis, fàcilment observable als ulls i a la pell.
5 Presenten una elevada freqüència d’aberracions cromosòmiques.
Són molt sensibles a la radiació ionitzant i també a aquell compostos químics que són radiomimètics, és a dir, clastogènics.
Els raigs X augmenten notablement el nombre de trencaments.
S’han observat pertorbacions del cicle cel·lular després de l’exposició a la radiació ionitzant, tal i com veiem al gràfic.
De manera normal, es dóna una aturada important al punt G2-M. Es deu al fet que les cèl·lules irradiades normals no s’atreveixen a entrar a la mitosi i s’aturen. Si no s’aturessin els danys induïts per la radiació es transmetrien. En canvi, a cèl·lules AT, aquesta aturada no es dóna de manera que gairebé totes entren a mitosi.
La variabilitat fenotípica de la malaltia és deguda a la presència de diferents mutacions de ATA o d’un altre gen, MRE11.
La proteïna ATM activa els punts de control G1/S i G2/M, després de l’exposició a dany genètic.
ATM també està regulant p53, de manera que després d’irradiar les cèl·lules normals amb radiació ionitzant, la concentració de p53 puja, i s’activa p21, de manera que s’atura el cicle.
Si hi ha una deficiència de ATM, no s’activa p53, ni p21 i no s’atura el cicle.
Darrerament, s’ha vist que fent estudis de portadores o d’heterozigotes, tot i ser fenotípicament normals, la incidència de càncer de mama és superior a les que són homozigòtiques per al gen normal. Això ens diu que a vegades, la premissa de “l’heterozigot és normal” no és 100% vàlida, no ho és per a totes les característiques fenotípiques en el fons.
Síndrome de Bloom (BS) Té herència autosòmica recessiva.
Quan el nen neix, pesa poc i té un creixement raquític.
Presenten alteracions a la pell (telangiectasia).
Són molt sensibles a les infeccions i presenten una elevada predisposició a càncer (leucèmia, limfoma, adenocarcinoma, cèl·lules escamoses).
Els cultius cel·lular són difícils d’establir i el temps de generació de les cèl·lules és més llarg.
La síntesi de DNA en cultius és més lenta.
Presenten trencaments cromosòmics i reordenacions.
6 La presència de triradials i quadriradials és un bon indicador d’aquesta malaltia ja que són molt poc freqüents en general, però molt comuns a afectats de síndrome de Bloom.
Hi ha una elevada freqüència de entrecreuaments de cromàtides germanes, d’entre 5 a 15 vegades més.
No hi ha evidències clares de defectes de reparació. No obstant, són deficients en la desintoxificació de les espècies reactives d’oxigen, que poden ser mutagèniques de manera que és un factor que pot incrementar la taxa mutagènica espontània d’aquests individus.
A més, tenen poca activitat lligasa (LIG I). Per tant, tot i suposar que els enzims de reparació treballin idòniament, després de reconstruir cal unir, de manera que es requereix la lligasa.
Recentment s’ha vist que sí que hi ha alguns defectes en la reparació, però particularment en el sistema NHEJ (unió d’extrems no homòlegs).
Al gràfic observem l’activitat lligasa de la síndrome de Bloom en comparació amb l’activitat normal.
RESUM XP, CS i TTD són tres malalties genètiques causades per defectes de les cèl·lules d’eliminar el dany del seu DNA. així, impliquen sensibilitat a la radiació solar, però solament XP presenta propensió al càncer.
XP pot resultar de mutacions de 8 gens diferents, 7 dels quals codifiquen proteïnes implicades en diferents etapes de la NER. L’altre és deficient en una DNA polimerasa.
Dos dels gens XP codifiquen subunitats del factor de transcripció basal TFIIH, que té dos papers: participa a la transcripció i a NER.
7 ...