83 - Dianes terapèutiques (I) (2016)

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CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 1 Míriam Ferrer González DIANAS TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Marcadores pronósticos y predictivos de respuesta al tratamiento  Marcador pronóstico Identificar a los pacientes con diferentes desenlaces de la enfermedad, independientemente del tratamiento.
El efecto sobre la supervivencia es independiente de un tratamiento específico. Es decir, independientemente del tratamiento que se aplique al paciente, este tendrá un pronóstico peor o mejor.
 Marcador predictivo Medidos al inicio del estudio, ayudarán a identificar a los pacientes que tienen más posibilidades de beneficiarse de un tratamiento específico.
Es capaz de observar un efecto significativo del tratamiento entre los que tienen un estado positivo del marcador respecto los que son negativos. Es decir, el marcador predictivo se puede determinar antes de empezar un tratamiento y separa los pacientes que responderán de los que no.
TRATAMIENTO PERSONALIZADO -> SUPERVIVENCIA GLOBAL MEJORADA ¿Tratamiento individualizado contra el cáncer? Marcadores predictivos de respuesta al tratamiento      Determinación del factor predictivo molecular -> Tratamiento individualizado del CRC Terapias dirigidas contra la angiogénesis y EGFR ECOG, erupción de la piel (rash), hipomagnesemia, hipertensión Marcadores moleculares del metabolismo de los agentes quimioterapéuticos -> seleccionar los pacientes con mayores posibilidades de respuesta a agentes citotóxicos Estado de la inestabilidad de microsatélites (MSI) Hay factores que son las dos cosas a la vez (tanto marcador pronóstico como predictivo), como por ejemplo el ECOG. Los pacientes con malestar general tienen peor pronóstico que los que tienen ECOG de 0 (nosotros) y también responderán peor porque el malestar general del paciente no nos permite actuar como se actuaría con un ECOG 0.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 2 Míriam Ferrer González La medicina de precisión consiste en la selección de los pacientes que responderán a un determinado tratamiento. No se trata al 100% de los pacientes, sino que se determina un biomarcador y solo se trata a los que lo tengan.
Se ha intentado buscar biomarcadores que predigan la toxicidad al tratamiento, ya que hay algunas muertes causadas por la propia quimioterapia, y por lo tanto estaría bien evitarlo. No existe un biomarcador que prediga qué pacientes desarrollaran toxicidad al tratamiento y que es mejor no ponerlo, no se ha encontrado aún ninguno.
En el proceso cancerígeno encontramos células tumorales, células muertas y el sistema inmune que se come las células muertas. Llega un momento que la célula muta, deja de ser reconocida por el sistema inmune y empieza a proliferar, se crea angiogénesis y capacidad de metástasis.
Angiogénesis: hallmark del crecimiento del cáncer no controlado El Dr.Folkman descubrió el VEGF y el por qué una célula hace angiogénesis todo el rato hasta que muere. El factor VEGF es continuamente expresado a lo largo de la progresión del tumor, facilitando la angiogénesis del tumor, incluso cuando emergen las vías secundarias. Impulsa el crecimiento del tumor primario y el desarrollo de metástasis.
Inhibición continuada de la angiogénesis con Bevacizumab -> mantener el control tumoral Se habla de que tener la angiogénesis inhibida tendría que ser un hecho continuo en toda la enfermedad.
Esta es una nueva teoría que se plantea ahora, ya que al inhibir la angiogénesis el tumor se hace más pequeño y la vasculatura desaparece.
La inhibición de VEGF continua y de primera línea son estrategias esenciales en el tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica, CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 3 Míriam Ferrer González   Uso de primera línea de Bevacizumab -> lograr el control del tumor Uso continuado de Bevacizumab -> mantener el control del tumor Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal endovenoso que no tiene biomarcador predictivo de respuesta.
Se trabaja mucho con las nuevas técnicas radiológicas. Mediante TAC puede verse el diámetro de tumor, pero en caso de usar anti-angiogénicos no importa el tamaño sino que hay que tener en cuenta otros parámetros como la viabilidad celular. La bola tumoral puede ser de igual tamaño pero estar necrosada y sin viabilidad celular, con todas las células muertas. En ese caso la densidad de la imagen es diferente, y se está trabajando en estas técnicas que detectan la viabilidad de las células malignas.
Marcadores moleculares de respuesta a tratamiento con agentes anti-angiogénicos    No existe un factor predictivo de Bevacizumab Los biomarcadores predictivos están bajo investigación Niveles plasmáticos de VEGF, expresión de VEGF en el tejido primario, RAS, BRAF, TP53, p53 No hay actividad predictiva de Bevacizumab  Biomarcadores predictivos durante el tratamiento:  Cambios en los parámetros de imagen -> imágenes de RNM de difusión con contraste  pCR  Disminución de las células endoteliales circulantes  Hipertensión INHIBIDORES de la ANGIOGÉNESIS -> BEVACIZUMAB (bloqueo de VEGFR - receptor del factor de crecimiento endotelial) TOXICIDAD 1. Hipertensión arterial 2. Perforación intestinal, trombosis INDICACIONES 1.
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Cáncer colorrectal Cáncer de mama metastásico Cáncer de pulmón Cáncer de ovario Otros tumores (renal,, cerebral,, etc) Mantenimiento -> en los pacientes no curables se intenta cronificar la enfermedad y que la supervivencia sea de años. Primero se realiza un tratamiento de inducción muy potente y se obtiene una respuesta, y posteriormente (no se puede mantener este tratamiento tan potente más de 6 meses) se hace terapia de CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 4 Míriam Ferrer González mantenimiento con el anti-angiogénico continuamente y uno de los quimioterápicos más sencillos. Se mantiene la respuesta hasta que el paciente progrese. Esto hace que los pacientes tengan supervivencias libres de progresión muy largas.
Resistencia a la terapia anti-angiogénica (a Bevacizumab) La retirada de la terapia anti-angiogénica resulta en la regeneración de los vasos.
Las múltiples isoformas y receptores de VEGF VEGF tiene varias isoformas, y Bevacizumab solo inhibe la fracción A, con lo cual el paciente crea resistencias actuando sobre las otras fracciones.
Aflibercept inhibe todas las fracciones e inhibe la angiogénesis de forma muy potente pero lo que pasa es que tiene una toxicidad muy elevada (riesgo de sangrado alto, puede dar hemorragias, trombosis, etc).
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 5 Míriam Ferrer González Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con fenotipos tumorales más agresivos y por tanto, con un peor pronóstico.
   VEGF-A -> activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales.
VEGF-B -> está relacionado con la supervivencia del vaso y su vascularización.
PlGF -> actúa sobre los genes relacionados con la angiogénesis, la proliferación y la apoptosis.
Mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A    El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B1.
Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGFA.
El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva.
Diseño de Aflibercept    Proteína de fusión recombinante humana de los principales dominios de los receptores 1 y 2 del VEGF humano con el Fc de una IgG humana.
Está diseñada especialmente para bloquear todas las isoformas de: VEGF-A; VEGF-B y PIGF.
Se une al VEGF-A y al PlGF con mayor fuerza que los receptores naturales.
La activación del EGFR puede implicar vías de señalización downstream que incluyen KRAS Otra vía muy importante en colon y otros tumores es EGFR.
EGFR consiste en un ligando transmembrana con una parte extracelular y otra intracelular.
Al estimular este receptor con TGF-α se activan una serie de vías y consecuentemente la célula prolifera, sobrevive, etc.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 6 Míriam Ferrer González La vía MAPK ha dado fruto a tratamientos importantes y es una diana en cáncer de colon. Todo empezó con unos fármacos muy utilizados que daban lugar a dos tipos de pacientes: algunos tenían muchos granos en la cara y otros no. No se pudo correlacionar con EGFR y entonces estudiaron la vía: los pacientes que tenían la vía intacta respondían a este tratamiento mientras que los que tenían la vía truncada o mutada no respondían al tratamiento con anti-EGFR. Aun así, seguía habiendo pacientes con la vía nativa que continuaban sin responder. Estudiaron NRAS y vieron que los pacientes con NRAS nativos eran los que respondían (llenos de granos) mientras que los que tenían NRAS mutado no respondían. Por tanto, si RAS (NRAS o KRAS) es mutado no hace falta tratarlo porque no responderá. Aun así, seguía habiendo algunos pacientes que no respondían.
Esto se debe a que eran BRAF mutados.
¿Hay que dar anti-EGFR a pacientes con NRAS nativo pero BRAF mutado? -> NO. Se tratan con Avastin, Bevacizumab. Es decir, para recibir anti-EGFRs los pacientes tienen que ser RAS y BRAF nativo. Si RAS es mutado o BRAF es mutado al paciente se le da Bevacizumab.
BRAF tiene peor pronóstico.
KRAS es importante en división celular y crecimiento las mutaciones pueden causar cáncer    Las proteínas Ras son GTPasas (la familia incluye: KRAS, NRAS y HRAS).
El ciclo normal se produce entre una forma de Ras unida a GDP (inactiva) y una forma unida a GTP (activa).
Mutaciones específicas en el gen KRAS resultan en una proteína constitutivamente activa.
Estado de KRAS en MCCR     Kras-wt es un marcador predictivo para AcMo anti-EGFR Cetuximab y Panitumumab reconocen e inactivan el dominio extracelular de EGFR  Inhibición de la vía de señalización downstream  Mejorar PFS y OS en MCRC Mutaciones de KRAS  Resistencia a AcMo anti-EGFR -> biomarcador negativo de respuesta  Ninguna resistencia a Bevacizumab  Mutaciones en codón 13 G13D similares con Cetuximab que WT (OS, PFS > otras mutaciones) Proporción de pacientes Kras-WT sin ninguna respuesta a los agentes anti-EGFR -> el valor predictivo de las mutaciones y desregulaciones de BRAF, NRAS, PI3KA, PTEN está bajo investigación.
Estado de NRAS en MCCR      Las mutaciones de NRAS y KRAS son mutuamente excluyentes 2,6% CRC NRAS-mt, codón 61 NRAS-mt -> inferior tasa de respuesta a Cetuximab y Panitumumab Diferentes OS entre NRAS-mt y NRAS-wt Falta de respuesta a Panitumumab en NRAS-mt (5% de las muestras) en estudios de fase III de Panitumumab wt KRAS/BRAF/NRAS -> mayor respuesta CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 7 Míriam Ferrer González Mutaciones BRAF en MCCR     Mutación BRAF (5-15% CRC) en el exón 15 BRAF-mt y RAS-mt son mutuamente excluyentes BRAF-mt  Resistencia a anti-EGFR AcMo  Beneficio de la adición de Cetuximab en el meta-análisis Crystal-OPUS (valor predictivo??) Valor pronóstico de la mutación BRAF  En el tumor primario mal pronóstico  En el meta-análisis Crystal-OPUS peores PFS y OS que KRAS-wt y BRAF-wt  CRC en etapa temprana (ensayo PETACC3) -> MSS + BRAF-mt peor OS Estado de PIK3CA en MCCR    Las mutaciones de PIK3CA y Ras no son mutuamente excluyentes (20% KRAS-mt + PIK3CA-mt) PIK3CA-mt en el exón 9 (10%) y el exón 20 (3%) Sólo PIK3CA-mt en el exón 20 -> resistencia a Cetuximab Efecto negativo en PFS y OS Ras-mt + PIK3CA-mt -> NO RESPONDE a anti-EGFR Pérdida de PTEN en MCCR       Único gen supresor implicado en la vía PI3K-AKT-mTOR La inactivación de PTEN desregula vía PI3K Pérdida de PTEN en el lugar de la metástasis -> ningún beneficio de Cetuximab OS más corto Se necesita validación de la expresión por IHC Determinación de un punto de corte (cut-off) Los pacientes con PI3K son menores respondedores de anti-EGFRs, igual que sucede con la pérdida de PTEN.
En general, los pacientes que responden perfectamente a los anti-EGFR son solo un 15%, en cuanto al resto debemos seguir investigando porque no responderán del todo.
Estado de EGFR en MCCR   La expresión de EGFR por IHC NO predice la eficacia de la terapia anti-EGFR (incluso en KRAS-wt):  Subjetividad de IHC  Procesamiento y manipulación de muestras de tumores  IHC -> técnica subóptima (sólo 20%) Pivotal Panitumumab de fase III confirmó:  Valor predictivo de un mayor número de copias de EGFR (30% RR con amplificación vs 0% y sin)  NO valor pronóstico (ninguna influencia de PFS en el supportive care arm) CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 8 Míriam Ferrer González    Detectado por FISH o CISH RR son más altos en los casos de aumento del número de copias del gen EGFR + Ras-wt Anfirregulina y Epirregulina (ligandos alternativos de EGFR)  La sensibilidad a Cetuximab es proporcional a la intensidad de su expresión  La elevada Epirregulina se asocia con una mejor PFS y OS en RAS-wt Prevalencia de las desregulaciones de la vía EGFR y respuesta a anticuerpos monoclonales contra EGFR en CRC avanzado refractario a quimioterapia INHIBIDORES de EGFR -> CETUXIMAB (anticuerpo monoclonal murino anti-Her1) TOXICIDAD 1. Hipersensibilidad 2. Cutánea (acné,, foliculitis) INDICACIONES (cáncer colorrectal Ras-nativo -> 40%) 1. Cáncer colorrectal metástasico 2. Cáncer de cabeza y cuello EGFR se expresa mucho en piel, y por eso Cetuximab presenta toxicidad cutánea, ocular, conjuntivitis, toxicidad ungueal, etc.
INHIBIDORES de EGFR -> PANITUMUMAB (totalmente humano) TOXICIDAD 1. Cutánea (acné, foliculitis) INDICACIONES (cáncer colorrectal Ras-nativo -> 40%) 1. Cáncer colorrectal metástasico Panitumunab tiene una toxicidad cutánea muy pesada.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 9 Míriam Ferrer González Después de las dos semanas de tratamiento se ve que a mayor número de granos (rash cutáneo) hay mejor respuesta. Es un marcador predictivo.
Marcadores moleculares de respuesta a quimioterapia  Otros marcadores moleculares de respuesta a la quimioterapia    5-FU y TS/DPD Oxaliplatino y reparación exéresis complementación transversal grupo 1 (ERCC1: excission repair crosscomplementation group 1) Irinotecan y UGT/topoisomerasa 1 CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 10 Míriam Ferrer González  MSI      15% de CRC tiene desajustes en la reparación del ADN defectuoso (DNA mismatch repair) (MMR) MSI es el fingerprint de la deficiencia de MMR Los tumores MSI de mejor pronóstico se comparan con MSS independientemente de la estadificación Seleccionar los CRC de fase II para el tratamiento adyuvante Efecto predictivo y pronóstico -> bajo investigación  Perfil Genómico     Tratamiento adyuvante Oncotype DX ColoPrint -> signatura de 18-genes Validación Estudio de impacto prospectivo en Estadio II de Oncotype   Estudio prospectivo, multicéntrico, que incluyó 221 pacientes con cáncer de colon en estadio IIA (T3N0) en 17 centros y por 105 oncólogos de la red de investigación de la Mayo Clinic Cancer Research Consortium.
El análisis primario se focalizó sólo en pacientes con tumores MMR-P.
Los estadios II sin marcadores de riesgo de mal pronóstico y sin afectación ganglionar en la biopsia son los más difíciles de tratar. Con los genes se puede hacer un mapa de riesgo de la paciente. El Oncotype nos indicará el riesgo de recaer, y así sabremos si aplicar quimioterapia o no.
Cambios de las recomendaciones terapéuticas para pacientes en estadio IIA T3N0 y MMR-P Conclusiones    Ras-wt es un marcador predictivo de la respuesta a Cetuximab y Panitumumab.
Ras NO es un marcador predictivo para Bevacizumab.
B-Raf mutado significa mal pronóstico.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 11 Míriam Ferrer González     Se necesitan ensayos para determinar los valores predictivos y pronósticos de otras mutaciones y desregulaciones en las vías de Ras y PI3K.
Estandarización de la evaluación de biomarcadores.
Diferencias en la expresión de marcadores y el estado de los genes entre tumores primarios y sitios metastásicos.
El centro del tumor es el sitio más adecuado para la mutación de diagnóstico.
La terapia personalizada reduce el coste del tratamiento En CÁNCER DE MAMA HER2 es un receptor transmembrana que se expresa en el 18% de pacientes con cáncer de mama. Las señales de activación de HER2 hacen que la célula prolifere, pero cuando lo bloqueamos con Trastuzumab se inhibe la vasculatura y el tumor se necrosa.
Trastuzumab bloquea la proliferación celular activada por HER2:   La señalización vía HER2 induce la proliferación celular Trastuzumab (Herceptin) interrumpe este proceso Trastuzumab inhibe la angiogénesis regulada por HER2:   La señalización vía HER2 induce la angiogénesis Trastuzumab inhibe este proceso La prueba IHC mide la sobreexpresión de la proteína HER2   IHC se califica en una escala de 0-3 + basada en la intensidad de tinción y la integridad de la tinción de membrana.
HercepTest® es un ensayo aprobado por la FDA.
La prueba FISH mide la amplificación del gen HER2 CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 12 Míriam Ferrer González INHIBIDORES de Her-2 -> TRASTUZUMAB (anticuerpo monoclonal anti-Her2) TOXICIDAD 1. Hipersensibilidad 2. Miocárdica INDICACIONES (cáncer de mama Her-2 + 25%) 1. Cáncer de mama metástasico 2. Cáncer de mama adyuvante 3. Cáncer gástrico (Her2+ 20%) Trastuzumab da toxicidad cardiaca, por lo que no se puede administrar a pacientes con cardiopatía severa ni puede combinarse con antraciclina.
INHIBIDOR dual de TKI de EGFR y Her-2 -> LAPATINIB TOXICIDAD 1. Astenia 2. Náuseas, vómitos, diarrea 3. Rash, síndrome mano-pie INDICACIONES VÍA ORAL 1. Cáncer de mama Lapatinib se da en segunda línea, cuando Trastuzumab falla, e inhibe la parte intracelular de receptor.
Pertuzumab y Trastuzumab Actualmente las pacientes con HER2 se tratan con doble bloqueo: Trastuzumab y Pertuzumab.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 13 Míriam Ferrer González Mecanismo de acción de T-DM1 (Trastuzumab) Se basa en la unión de un anticuerpo monoclonal. T-DM1 es un fármaco muy efectivo porque contiene tanto el anticuerpo como la quimioterapia, y además la quimioterapia entra mejor a la célula gracias este sistema (Trastuzumab + bolitas de quimioterapia que entran a las células y liberan mejor el fármaco).
Lapatinib actúa en la parte interna, mientras que Trastuzumab y Pertuzumab actúan en la parte externa.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 14 Míriam Ferrer González INHIBIDORES de la TIROSINQUINASA “TKI” (TK interviene en la regulación de la división y diferenciación celular. También en la carcinogénesis y crecimiento tumoral)  GEFINITIB (inhibidor de EGFR-TK -> mutaciones EGFR +) TOXICIDAD 1. Hipersensibilidad 2. Cutánea (acné, foliculitis) INDICACIONES VIA ORAL 1. Cáncer de pulmón no célula pequeña, adenocarcinoma, no fumadores  ERLOTINIB (inhibidor de EGFR-TK -> mutaciones EGFR +) TOXICIDAD 1. Cutánea INDICACIONES VÍA ORAL 1. Cáncer de pulmón (CPCNP), adenocarcinoma, no fumadores  AFATINIB (inhibidor de EGFR-TK -> mutaciones EGFR +) TOXICIDAD 1. Cutánea 2. Diarreas INDICACIONES VÍA ORAL 1. Cáncer de pulmón (CPCNP), adenocarcinoma  IMATINIB (inhibidor de c-kit) TOXICIDAD 1. Alergia 2. Toxicidad hepática INDICACIONES VÍA ORAL 1. GIST 2. Leucemia Mieloide crónica Cáncer de pulmón en mujeres no fumadoras (o hombres) con mutaciones de EGFR -> si EGFR es mutado los pacientes son más sensibles a este tipo de fármacos. Hay 3: Gefinitib, Erlotinib y Afatinib (mutaciones en exón 19). Todos producen toxicidad cutánea.
CÀNCER – Dianes terapèutiques (I) 15 Míriam Ferrer González INHIBIDOR multidiana de la TKI de VEGFR y PDGF (receptor del factor de crecimiento plaquetar)  SUNITINIB TOXICIDAD 1.
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Astenia Náuseas, vómitos, anorexia, mucositis HTA Hematológica INDICACIONES VÍA ORAL 1. Cáncer renal 2. Tumores neuroendocrinos INHIBIDOR multidiana de la TKI de VEGFR, PDGF, c-kit, Flt-3, RET and Raf/MEK/ERK  SORAFENIB TOXICIDAD 1.
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Astenia Náuseas, vómitos, diarrea HTA Rash, síndrome mano-pie INDICACIONES VÍA ORAL 1. Hepatocarcinoma 2. Cáncer renal INHIBIDOR multidiana de la TKI de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-alfa, PDGFR-beta  PAZOPANIB TOXICIDAD 1.
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Astenia Náuseas, vómitos, diarrea HTA Rash, síndrome mano-pie INDICACIONES VÍA ORAL 1. Cáncer renal 2. Sarcomas (leiomioma uterino, etc) Los pacientes que tienen mutaciones en la tirosin kinasa (TK) son sensibles Sorafenib y Pazopanib.
Las mutaciones en Alk solo están presentes en un 4% de los pacientes, pero existen fármacos específicos (Crizotinib) y las supervivencias son larguísimas.
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