Genética molecular 23 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Genética Molecular
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 13/05/2017
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Tema 21. El imprinting y metiloma.
Todo aquello que afectan a la expresión de los genes se puede denominar epigenética. De esta forma, se condiciona la expresión de los genes a través de la epigenética. La epigenética entonces estudia la expresión de los genes en relación a una serie de circunstancias.
El estado de metilación de las cajas GC afecta a la expresión de los genes La caja de la imagen representa la secuencia consenso de la caja GC.
En el genoma humano existen unos 29.000 CpG islands asociados a un 43% a 60% de los genes.
Aunque menos del 5% de las C están metiladas (http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/43/10/4901.pdf), si se consideran únicamente las C en CpG, alrededor de un 80% están metiladas.
La hipermetilación de CpG islands en la parte reguladora de los genes causa su silenciamiento, lo cual se denomina “silenciar el gen por metilación”.
La metilación de Citosinas en CpG islands constituye un mecanismo de diferenciación celular.
Es decir, sabemos que una célula diferenciada expresa una parte de su genoma, pero no todo; pues cada célula diferenciada expresa una parte del genoma, la que le corresponda. Para ello, tiene que ser capaz de reprimir una parte del genoma y no expresarlo (expresión de un set de genes e inhibición de otros).
El estado de diferenciación por tanto se caracteriza por un patrón de metilación en el genoma, realmente se metilan las CpG islans. Pero aún más importante es que este patrón de metilación se mantiene en la mitosis, y pasa a futuras generaciones y en el último estado de diferenciación hace que la célula no tenga que sufrir más metilaciones. Este patrón es lo que se denomina metiloma, propio de cada estirpe celular.
Se podría decir que la distribución de regiones hipermetiladas es la característica molecular que condiciona la expresión diferencial de genes en distintos tipos celulares. Lo que es lo mismo que decir que existe un patrón de metilación característico de cada estado de diferenciación celular.
120 A este patrón se le denomina metiloma, por analogía con los conceptos de genoma (conjunto de genes de una especie o individuo), transcriptoma (conjunto de transcritos de una especie, individuo o tipo celular), y proteoma (conjunto de transcritos de una especie, individuo o tipo celular).
Recientemente se publicaron los primeros metilomas, que corresponden a mapas de metilación en células madre embrionarias y en fibroblastos fetales. Ver publicación en: http://www.nature.com/nature/journal/v462/n7271/full/nature08514.html EL IMPRINTING. El gen GNAS como modelo.
Hay patologías que consiste en que este proceso de metilación se exprese en alguno de los alelos. Hablamos de expresión bialélica cuando se expresen dos alelos (la mayoría de los genes) pero sin embargo encontramos expresión de alelo materno o alelo paterno. Estos genes son los que tienen impronta.
Patologías como es la osteodistrofia hereditaria de Albright, el síndrome de McCuneAlbright o la resistencia a PTH (Pseudohipoparatiroidismo) se pueden producir por mutaciones inactivadoras en el gen de Gs-alfa (gen GNAS1) en heterocigosis. Esto contradice el modelo de la herencia mendeliana desde el momento en que el alelo mutado es recesivo debido a su característica de expresar una proteína Gs alfa inactiva.
Es decir, cómo es que siendo genes recesivos en heterocigosis, producirán la patología y se manifestaba la deficiencia. Esto se explica mediante la impronta.
El gen GNAS codifica para 4 transcritos diferentes: Gs-alpha, XLAS, NESP55, A/B transcrto y también un transcrito antisentido (del isp55). Los transcritos comparten una parte de los exones y proceden del uso de diferentes promotores alternativos dentro del gen.
¿Cómo se expresan estos transcritos? o Gs alfa: En la mayoría de los tejidos se produce la expresión bialélica de Gs alfa, pero no ocurre así en órganos endocrinos tales como tiroides, gónadas y pituitaria así como en túbulo renal proximal. En estos órganos la proteína Gs alfa es expresada predominantemente por el alelo de origen materno.
o NESP55: es expresada exclusivamente por el alelo de origen materno.
o A/B: es una variante larga del mRNA que parece no traducirse y tener una función reguladora negativa de GNAS. Se transcribe únicamente el de origen paterno.
Encontramos que hay promoción alternativa.
o Tanscrito antisentido (AS o NESPAS): derivan exclusivamente del alelo de origen paterno.
o XLAS: es expresado exclusivamente por el alelo de origen paterno. XLASes una variante larga de Gs-alfa que se expresa fundamentalmente en tejidos neuroendocrinos y sistema nervioso.
121 En la imagen vemos el gen t vemos que NESP55 solo se da en el origen materno. Encontramos el antisentido (AS) de NESP55 en el padre.
Estas formas son las responsables de que se expresen y den la imprinting. Las estrellitas representan la metilación, siendo metiladas las rojas y blancas sin metilar.
A este fenómeno por el cual se expresa uno de los alelos, sea el de origen materno o paterno, mientras se silencia el otro alelo se le denomina imprinting.
En el modelo que nos sirve de ejemplo, los transcritos proceden del uso de diferentes promotores (Promotores alternativos) y, consistentemente con la expresión parental específica (imprinting), los Promotores de los diferentes transcritos (XLAS, NESP55, A/B, y NESPAS o NESP AntiSense) están dentro de regiones denominadas “diferencialmente metiladas” (DMRs). Sin embargo, el Promotor para Gs alfa no es metilado en la mayoría de los tejidos y esto causa su expresión bialélica. El mecanis mo de imprinting es diferente para este Promotor. El único no diferenciado de metilación es Gs alfa, pero si se ve afectado por las metilaciones de las otras Los tumores secretores de GH en hipófisis están asociados a mutaciones activadoras de Gs alfa.
En ellos se produce una relajación del imprinting para este transcrito (Gs alfa) que no afecta a los demás transcritos del mismo gen (GNAS) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC208949/).
¿Cuándo se produce el imprinting? El imprinting de NESP55 se produce entre las semanas 5 a 11 tras la fertilización. El de XLAS en un periodo más temprano. El imprinting de Gs alfa ocurre de forma más tardía, con la diferenciación tisular.
Herencia del patrón de metilación Por otra parte, el metiloma o patrón característico de metilación del genoma de un tipo celular constituye un elemento heredable de una forma estable. Es decir, el patrón de metilación se hereda por las células hijas tras la mitosis, constituyendo la forma de transmisión de la información relativa a las características propias de un estado diferencial determinado.
Pero esto se refiere a las células diferenciadas que, mediante este mecanismo transmiten a las células hijas un patrón de metilación (metiloma) característico de un estado de diferenciación.
Esto motiva la “imposibilidad” de volver atrás en el estado de diferenciación celular.
122 Este fenómeno que realmente no es “imposible” recibe el nombre de retrodiferenciación; vuelta atrás en el estado de diferenciación.
Durante décadas se consideró que el estado de diferenciación celular era irreversible; es decir, la retrodiferenciación quedaba como un acontecimiento “curioso” perteneciente al mundo de los cultivos celulares.
En efecto, se sabe que cuando el núcleo del espermatozoide entra en citoplasma del óvulo, se produce una desmetilación exhaustiva del DNA del espermatozoide (Reprogramming DNA methylation in the preimplantation stage peeping with Dolly´s eyes). La gametogénesis y la fertilización establecen diferencias entre los genomas parentales.
La clonación de la oveja Dolly, precedida de 277 intentos fallidos, puso sobre el tapete la cuestión. Mediante la transferencia nuclear se había producido la retrodiferenciación de un núcleo de una célula de glándula mamaria al estado “pluripotente” por haberlo introducido en un óvulo anucleado que conservaba en su citoplasma los mRNAs de proteínas implicadas en la regulación de la expresión génica, como las desmetilasas.
123 Sin embargo, en organismos clonados las diferencias epigenéticas entre ambos genomas se anulan.
Los estudios realizados en diversos tipos de tumores humanos muestran una hipometilación en estos tejidos tumorales. Sin embargo hay que considerar que existen dos formas conocidas de inducir proliferación celular mediante cambios en la metilación de genes: La hipometilación en tumores facilitaría la desregulación de la expresión de genes que participan positivamente en los mecanismos proliferativos (oncogenes). Además, la desmetilación puede afectar a genes implicados en los procesos de diferenciación celular, causando la “recuperación” de funciones propias de un estado de diferenciación anterior.
Sin embargo, se ha observado en diferentes tumores que existe hipermetilación de genes que participan negativamente en la regulación de los procesos proliferativos, o en la reparación del daño en el material genético.
Se ha visto en algunos tumores silenciamiento por hipermetilación de, entre otros genes, BRCA1, p16/CDKN2A, APC y MLH1. El caso del silenciamiento por hipermetilación de p16, ha sido descrito abundantemente (http://www.nature.com/labinvest/journal/v80/n5/full/3780072a.html) LO QUE QUEDA ENTRA EN EXAMEN. SOBRE TODO LAS REGIONES DIFERENCIALMETNE METILADAS QUE OSN LAS REGIONES DE LSO PROMOTORAS DE %AS, 1As y A/B..
ARTICULO http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4454803/ 124 ...

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