Tema 13 Biología del crecimiento tumoral (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 2º curso
Asignatura Patología celular y molecular
Año del apunte 2015
Páginas 14
Fecha de subida 03/05/2016
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2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV PATOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR TEMA 13. Biología del crecimiento tumoral La acumulación de mutaciones es el proceso que transforma una célula normal en un tumor maligno o agresivo (cáncer). Las células van adquiriendo el fenotipo tumoral; la acumulación de mutaciones resulta en la progresión tumoral  la célula va siendo cada vez más maligna.
Al inicio, tenemos un tejido completamente normal. Se produce una primera mutación, conocida como mutación iniciadora, que será común en todas las células del tumor. Tras este primer acontecimiento mutacional, el tejido sufre unos cambios iniciadores del camino a la formación de un cáncer maligno: el tejido sufre hiperplasia (aumento del número de células).
Tras una segunda mutación, el tejido comienza a crecer más y las células comienzan a ser aberrantes, es decir, se produce displasia  las células comienzan a tener características anormales.
Debe tenerse en cuenta que el proceso de formación de un tumor no es una cosa completamente establecida. Esto significa que estos pasos son los que sigue normalmente, pero no siempre es así.
Más acontecimientos mutacionales provocan que las células comiencen a irrigarse, es decir, comienza el proceso de angiogénesis. La masa tumoral se va haciendo cada vez más grande, por lo que se necesitan nuevos vasos para que la sangre llegue a las células. En esta etapa, cuando la masa tumoral aún no ha roto la membrana basal, hablamos de carcinoma in situ.
Continúa la acumulación de mutaciones, que conllevan a que las células adopten un fenotipo invasivo. A partir del momento en que las células tienen este fenotipo invasivo, ya hablamos de tumor maligno: las células deben ser capaces de migrar a otro tejido en que estas células formarán micrometástasis, que se encuentran en estado de latencia. Estas micrometástasis pueden acabar colonizando el órgano en cuestión y formar macrometástasis.
1 Patología celular y molecular Una vez se ha explicado el proceso de manera general, vamos a profundizar en cada una de sus fases: INICIACIÓN Como ya se ha dicho, se produce una primera mutación que será común a todas las células de la masa tumoral. Las causas de esta primera mutación pueden ser: - Ambientales: estamos expuestos a diversos agentes mutágenos, que pueden provocar una mutación en un oncogén, en un gen supresor de tumores, … que constituya la mutación inicial. Se trata de mutaciones somáticas de carácter esporádico.
- Hereditarias: se trata de mutaciones en la línea germinal. Dan lugar al cáncer familiar.
- "Mala suerte": mutaciones espontáneas, producidas por ejemplo por un error en la replicación.
Causas ambientales Básicamente se agrupan en tres categorías: sustancias químicas, radiación y virus.
Carcinogénesis química Sir Percival Pott (1722-1788) fue el primero en identificar el hollín como carcinógeno químico.
Los limpiadores de chimeneas (deshollinadores) tenían una elevada incidencia de cáncer de piel, sobre todo carcinomas escamosos en el escroto. Se les recomendó una ducha o baño diario, recomendación que hizo que disminuyera la incidencia del cáncer.
Funcionamiento de la carcinogénesis química Una sustancia química iniciadora causa la primera mutación, que no es suficiente para producir un tumor por sí sola pero se trata de un daño irreversible. Es necesario que este primera mutación vaya 2 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV seguida de la exposición a promotores tumorales. Los promotores tumorales no son agentes mutagénicos pero causan la proliferación celular. Tienen efecto reversible.
La sola exposición al carcinógeno (es decir, solo la mutación iniciadora) no provoca el desarrollo del tumor. Cuando la mutación va seguida de la exposición continuada a un promotor tumoral, las células proliferan más deprisa, favoreciendo que se acumulen nuevas mutaciones.
Cuando la exposición al promotor tumoral se produce de forma espaciada no se desarrolla un tumor, ya que entre exposición y exposición se puede recuperar el estado inicial  la exposición al promotor es reversible.
Existen muchos carcinógenos diferentes, pero todos acostumbran a ser deficientes en electrones y reaccionan con sustancias ricas en electrones, como el DNA.
3 Patología celular y molecular Además, los carcinógenos químicos pueden ser directos, es decir, causan ellos mismos la mutación directamente o indirectos: se metabolizan y generan metabolitos intermedios que son los verdaderos carcinógenos.
Carcinogénesis por radiación - Radiación ultravioleta. Como ya sabemos, provoca la formación de dímeros de pirimidinas (timina y citosina).
- Radiaciones ionizantes: rayos X, rayos γ, partículas (neutrones, protones, partículas α o β). Causan cortes en la cadena del DNA que predisponen a sufrir translocaciones, duplicaciones, inversiones, etc.
4 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Carcinogénesis por agentes infecciosos: virus y bacterias - Bacterias: Helicobacter pylori es uno de los principales causantes de cáncer de estómago.
- Virus oncogénicos  El papiloma virus provoca cáncer de cérvix mediante la expresión dos proteínas que alteran mecanismos que controlan la proliferación y la apoptosis: E6: activa la telomerasa terminal y destruye p53, haciendo que la célula sea susceptible a la acumulación de mutaciones.
E7: inhibe p21, un inhibidor de CDK, por lo que aumenta la actividad de CDK4/ciclina D. Además, actúa sobre el retinoblastoma, inhibiéndolo.
La actividad de estas dos proteínas provoca la inmortalización de la célula, la supresión de la apoptosis, el aumento de la proliferación y la inestabilidad genómica.
 Epstein-Barr y linfoma de Burkitt No se conoce bien cuál es la causa última por la que el virus provoca el linfoma. Sí se sabe que las células infectadas son más susceptibles a la traslocación cromosómica entre los cromosomas 8 y 14.
5 Patología celular y molecular  HTLV-1 y linfoma de células T Este virus afecta a muchas vías de señalización. Expresa la proteína Tax, capaz de unirse a las proteínas IKK, que son las base de la activación de la vía NFκB. Las proteínas Tax también afectan a otras vías de señalización (imagen).
Causas hereditarias - mutaciones en la línea germinal Se hereda una de las dos copias de un supresor tumoral que esta mutado. Por ejemplo, APC mutado causa cáncer de colon. PTEN aparece mutado en el síndrome de Cowden.
6 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Las células proliferan más de lo normal ya que oncogén o supresores de tumores han estado alterados. Se produce un aumento neto del número de células y por tanto, un aumento de la masa tumoral.
Durante la promoción se produce la acumulación de nuevas propiedades, como por ejemplo, angiogénesis.
ANGIOGÉNESIS La angiogénesis se produce debido al crecimiento de la masa tumoral, que hace que las células que se encuentran en medio de ésta no puedan recibir irrigación. Se secretan factores de angiogénesis o factores proangiogénicos.
A pesar de la liberación de estos factores, en el tejido en que se encuentra la masa tumoral hay células normales (no tumorales) que secretan factores antiangiogénicos, ya que las células no tumorales, salvo en caso de daño o lesión, no necesitan angiogénesis.
7 Patología celular y molecular Cuando la secreción de factores proangiogénicos supera a la secreción de factores antiangiogénicos se produce lo que se conoce con "angiogenic switch".
A nivel molecular, en la angiogénesis interviene la proteína HIF (Hypoxia Inducing Factor), un factor de transcripción que, expuesto a altas pO2, se degrada mediante el proteasoma. Por tanto, cuando hay oxígeno en la célula, los niveles de este factor de transcripción son bajos.
Cuando disminuye la presión de oxígeno, HIF capta este estímulo y se estabiliza. Como se trata de un factor de transcripción, se une a promotores como por ejemplo, el promotor de VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular).
INVASIÓN LOCAL Llega un momento en que, por la acumulación de mutaciones, el tumor es capaz de invadir otros tejidos.
La capacidad de invadir otros tejidos es una característica de malignidad.
Invasión local: la masa tumoral degrada la membrana basal y se infiltra en el estroma o tejido subyacente.
Para que se produzca el desplazamiento, la célula debe perder uniones intracelulares y uniones célula-matriz (se desengancha). La matriz extracelular constituye una barrera física de proteínas que impide que la célula pase, por lo que la célula tumoral debe tener capacidad de degradarla para que el tumor pueda invadir otros tejidos. Por último, la célula debe tener capacidad de locomoción, que le permite migrar e invadir otros tejidos.
A continuación, se explican los pasos que sigue la célula tumoral para que se produzca la invasión.
8 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV A. Pérdida de adhesiones celulares La célula está enganchada a la matriz extracelular mediante adhesiones focales, gracias a las integrinas y a las proteínas del citoesqueleto. Además, se encuentra unida a las células adyacentes mediante las llamadas uniones adherentes formadas gracias a las cadherinas (E-cadherina) y cateninas y a las proteínas del citoesqueleto.
La célula tumoral pierde las uniones célula-célula mediadas por las E-cadherinas. A la vez que se destruyen las uniones adherentes, incrementa el número de adhesiones focales. Mediante el cambio de unas uniones por otras, la célula va migrando.
En la siguiente imagen podemos ver dos fotografías de carcinoma de endometrio: la primera corresponde a un carcinoma superficial no invasivo, mientras que la segunda corresponde al frente de invasión. Entre la primera y la segunda imagen se ha producido la pérdida de expresión de E-cadherina.
B. Degradación de la matriz extracelular La célula tumoral secreta proteasas. Las más importantes son las metaloproteasas, un conjunto de proteasas que requieren Zn como cofactor.
9 Patología celular y molecular C. Migración e invasión La degradación de la matriz extracelular crea nuevos lugares de unión para la célula tumoral. Por ejemplo, la degradación del colágeno IV y de la laminina genera nuevos lugares de unión que se unen a los receptores de las células tumorales y estimulan la migración.
La célula va degradando la matriz y penetrando gracias a los invadopodios (similares a los lamelipodios). La célula debe adherirse a una matriz extracelular de naturaleza completamente distinta a la normal, ya que las proteínas que la componen son productos de degradación. Para poder adherirse muchas veces la célula debe cambiar la expresión de integrinas, para que éstas puedan reconocer la matriz degradada  switch.
Factores involucrados en la invasión - Factores extracelulares. Se trata de sustancias del ambiente tumoral que promueven la locomoción de la célula. Son factores de crecimientos secretados por células de estroma o inflamatorias, citoquinas, proteínas de la matriz,… Por ejemplo, TGF-β o HGF.
- Proteínas intracelulares. Como respuesta a los factores extracelulares y/o a las mutaciones acumuladas se modifican proteínas implicadas en la remodelación del citoesqueleto y en la adhesión celular. Por ejemplo, las Rho activas regulan proteínas del citoesqueleto: la célula tumoral reorganiza el citoesqueleto para poder migrar de forma coordinada al recambio de las adhesinas celulares y a la destrucción de la matriz. Otas proteínas son: GTPasas, Src, Cas, proteínas de adhesión focal.
10 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Para que la célula tumoral migre de forma coordinada, la adhesión y la regulación del citoesqueleto también deben estar coordinadas. Por ejemplo, la célula debe desplazarse en la dirección de la degradación de la matriz.
METÁSTASIS Las células llegan a la proximidad de los vasos sanguíneos y se intravasan, pasando al torrente sanguíneo. La célula tumoral debe ser, por tanto, capaz de sobrevivir en la circulación. Después, las células se extravasan y se infiltran en otros tejidos, pudiendo formar metástasis.
Un tipo tumoral determinado tiene preferencia para establecer metástasis en un órgano determinado.
11 Patología celular y molecular Una de las hipótesis, formulada hace muchos años, para explicar el fenómeno de la preferencia de los tipos tumorales por tejidos determinados es la teoría "Seed and soil" (de la tierra y la semilla). Esta hipótesis fue formulada por Stephen Paget, que revisó más de 900 informes de autopsia de pacientes con distintos tumores primarios. Sus análisis mostraron un patrón no aleatorio de metástasis en órganos viscerales y huesos. Estos descubrimientos indicaron a Paget que el resultado de las metástasis no se debía al azar, sino que ciertos tumores tenían afinidad específica por el medio de ciertos órganos.
Según dedujo Paget, las células establecen metástasis allá donde encuentran "tierra fértil", es decir, cada tipo tumoral encuentra el microambiente (conjunto de matriz extracelular, estroma, citoquinas, …) que le permite progresar. El ambiente en el que la célula metastatiza no es el terreno propio de la célula, por lo que le resulta un terreno hostil. Este tejido extraño debe tener factores que le permitan poder llegar a crecer a pesar de no encontrarse en su microambiente propio.
Cuando las células tumorales llegan al tejido en el que formarán la metástasis, deben extravasarse: se adhieren al endotelio y se infiltran entre sus células.
Como ya hemos dicho, la célula llega a un terreno que no es el suyo propio. Si las células no llegan a un tejido que permita su supervivencia, mueren - podrán extravasarse pero bien no crecerán o bien entrarán en apoptosis.
Una vez que han entrado en el tejido, las células pueden entrar en latencia, es decir, quedan latentes en el lugar. Pueden producirse las siguientes situaciones: - Latencia celular: una célula ha extravasado y no ha llegado a proliferar, quedando solitaria en un órgano.
- La célula prolifera un poco, formando una micrometástasis pero no es capaz de pasar de ese estado, entrando en latencia angiogénica. Esto se debe a que, en el nuevo terreno no se dan las condiciones adecuadas para que se produzca el angiogenic switch, por lo que las células no pueden irrigarse.
- Vigilancia del sistema inmunitario. La célula entra en el nuevo tejido, donde es vista como un elemento extraño. Las células del sistema inmune residentes en el tejido impiden que las células proliferen: pueden ser eliminadas o queda vivas controladas por las células del sistema inmune.
Las células en micrometástasis deben escapar del sistema inmune, hacer angiogenic switch o entrar en contacto con el microambiente tumoral que tiene los factores que necesita para progresar  las células mutan para poder hacer macrometástasis. Estas mutaciones pueden ser cambios genéticos o bien 12 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV cambios epigenéticos y son inducidos por la interacción con la matriz extracelular, con el estroma, … Es decir, la célula tumoral se va adaptando al nuevo ambiente y cambia la expresión de sus genes , lo que le permite escapar del sistema inmunitario.
CÉLULAS MADRE Y CÁNCER El cáncer puede ser una enfermedad de células madre. Por ejemplo, tejidos como el endometrio (regeneración cada 28 días), el colon o la piel están en continua regeneración. A pesar de esta regeneración, a las células de estos tejidos también les da suficiente tiempo para acumular las mutaciones suficientes como para desarrollar un tumor. Esto se debe a las células madre. Por ejemplo, las células basales del endometrio no descaman y son sus células las encargadas de regenerar completamente el tejido cada 28 días. Son por tanto, estas células las que acumulan las mutaciones.
Una célula madre tumoral, cuya función como célula madre está alterada, regenera el tejido tumoral.
13 Patología celular y molecular MODELO DE CANCER STEM CELLS EN CARCINOGÉNESIS ¿De dónde vienen las células que forman un tumor? Modelo Stochastic La masa tumoral está compuesta por células tumorales, cada de las cuales tiene capacidad (mayor o menor) para formar un tumor.
Modelo CSC (Cancer Stem Cell) Un tumor se trata de un tejido anormal o aberrante. Dentro de éste solo hay unas pocas células madre que lo alimentan - solo estas son capaces de regenerar un tejido. Es decir, el tumor se compone de células tumorales diferenciadas y de células madre tumorales.
Las células tumorales diferenciadas no son capaces de regenerar tejido, por lo que no pueden hacer que el tumor crezca.
El modelo CSC no es válido para aquellos tejidos que no tienen capacidad proliferativa. En estos tejidos se piensa que las células sufren un proceso de desdiferenciación consecuencia de las mutaciones acumuladas  las células adquieren propiedades de células madres.
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