Tema 14. Farmacologia del receptor colinèrgic. Receptors nicotínic i muscarínic. (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Farmacologia
Año del apunte 2015
Páginas 13
Fecha de subida 06/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia Tema 14. Farmacologia del receptor colinèrgic. Receptors nicotínic i muscarínic.
L’adrenalina es produeix a la medula adrenal que esta a les capsules renals, augmenta la frequencia cardiaca i la pressió arterial.
L’any 1900, Reid Hunt , va fer un experiment en que extreien l’adrenalina de la medula adernal i van observar que en absencia d’adrenailna, la pressió arterial baixava. Van atribuir-ho a una substancia que en absencia d’adrenalina produia una disminució de la pressió arterial. Primer van dir que era la colina però no era suficient i fent experiments van trobar que el derivat acetilcolina era la que justificava aquest efecte.
Dale va fer un experiment on mostra l’efecte d’administrar diferents substancies en arteries espinals de gat per observar la variació de la pressió que patien les arteries.
Administrant acetilcolina a 2 micrograms, es podia induir un descens de la pressió arterial de 50 mmHg. Si augmentem la seva concentració, l’efecte era més intens.
Quan administrem atropina + acetilcolina la pressió es mantenia . I si a l’arteria de gat on hem administrat atropina, també li administrem una dosi molt alta de acetilcolina (5 mg) aconseguim un efecte antagonic a l’anterior, augmentava la pressió arterial.
Aquests efectes que s’observen al A i B eren uns efeces que produeix l’acetilcolina pero que aquests efectes tambe poden ser induits per la muscarina (pirncipi actiu que s’extreu d’un bolet). La muscarina pot reproduir els mateixos efectes que els de la grafica A i B. Dale va dir que l’acetilcolina era capaç d’induir un efete muscarinic.
L’atropina és un alcaloide que s’extreu d’una planta de la faimlia de les ordasses que es diu Atropa belladonna que conte diversos alcaloides com l’atropina. L’atropina té un efecte de bloquejar l’acció muscarinica i si administrem acetilcolina en certes dosis no som capaços de produir gaire efecte.
L’efecte del grafic D es un efecte que es mimetitzat per la nicotina.
Dale no tenia coneixements per predir l’existencia de receptors, a la seva epoca era un tema massa complex. Hi ha recpetors muscarinics i recpetors nicotinics. L’acetilcolina te almenys aquests dos tipus de recpetors .
107 Farmacologia Subtipus de receptors nicotinics Els receptors nicotinics són receptors de tipus ionotropic, son canals ionics. Aquests canals ionics s’han caracteritzat molt be anivell moleuclar i sabem que estan formats per 5 subunitats (pentamers). Pel canal que formen les 5 subunitats (formades per proteïnes) entra calci. No totes lse proteines que formen el canls son iguals, tenim diferents tipus com les alfa (9), beta (5), gamma (1), epsilon (1), delta (1).
Els receptors es poden presentar a tres nivells diferents: - placa muscular - ganglis (zona d’unió entre dues neurones) - SNC Hi ha recpetors nicotinics a nivell postsinaptic pero sobretot es troben a nivell presinaptic.
Un detall comu a tots els receptors nicotincs, presenten una resposta de tipus excitaotir, indueixen la entrada de ions (sodi, potassi o calci) que facilita la resposta.
L’acetilcolina es agonista a tots els receptors. La tubocurarina és un antagonista que es fa servir per enverinar les putnes de les fletxes per caçar. L’alfa conotoxina és un antagonista que s’obtenen de verins de mambes i cobres que són serps molt verinoses de l’Àfrica.
Subtipus muscarinics Els receptors són de 5 tipus diferents i tenen 5 subunitats cada receptor. Els receptos muscarinis son proteines G.
M1,2 i 3 tenim la ubicació preferent. M1 està a nivell neural, M2 és cardíac i M3 sobretot és glandular i està vinculat al muscul de contracció involuntaria (llisa).
M1,3 i 5 produeixen una respota excitatoria per via de l’acetilcolina que activen la via de sintessi de inositol 3 fosfat.
M2 i 4, la interacció d’acetilcolina amb aquest receptors , inhibeix la sintesi d’AMPc , inhibeix l’adenilat ciclasa.
La respota inhibitoria o excitatoria es produeix per sortida de ions. Inhibtories: entra calci, excitatoria: surt claci 108 Farmacologia M1 està ubicat també a nivell dels ganglis (espai neruones), a nivell de glandules com a l’estomac i a nivell de la glandula salival, també estan an ivell de cortex cerebral.
M2 està distribuit gairebé només a nivell cardíac.
M3 està present a molts llocs però basicament es glandular i es troba en muscul llis, glandules exocrines: gastrica, salival…, muscul llis: tractegastrointestinal, ull, bufeta, vasos sanguinis (endoteli).
M4 i M5 estan al SNC. M4 és inhibitori i esta vinculat a un augment de mobilitat que es podria vincular en Parkinson per exemple. M5 és excitatori.
La resposta funcional en el cas del M1 excita a nivell del SNC i secreció gastrica. En M2 està vinculat a processos de bradicardia, si hi ha un augment d‘estimul muscarinic de tipus M2 un dels efectes que podem esperar es que baixi la frequencia cardiaca de la persona. També s’ha observat que esta vinculat a processos centrals, tremolor, hipotermia… En el cas de M3 té efectes com augment de secreció gastrica, augment de salivació, augment de producció de llagrimes, secreció mucositat.. A nivell gastrointestinal facilita que es contregui cosa que pot afavorir que progressi el bol alimentici i també pot induir colics i diarees per un reflex a nivell colinergic.
L’acomodació ocular es perque l’ull esta envoltat del muscul ciliar que en condicions normals està contret per acció colinergica de tipus muscarinic M3. Mentre esta contret la pupila es pot acomodar i poden veure clar i pot drenar l’exces d’humor aquos.
En condicons anormals el msucul es dilata, la pupila no es pot moure i comencem a veure borros, i es pot arribar a desenvolupar glaucoma.
Vinculats en la vasodilatació, la baixada de pressió arterial degut a l’efecte msucarinic.
109 Farmacologia Agonistes que coneixem avui que siguin especifics n’hi ha molt pocs: - M1: son especifics la McNA343 i també la talsaclidina (possible tractament d’Alzheimer).
- M2,M3,M4 i M5: igual que M1, no es coneixen agonistes especifics.
Antagonistes: - M1: atropina, dicicloverina, tolterodina, oxibutinina, ipatropium, pirenzepine i toxina mamba MT7 (procedent de serps. Els dos utilms son especifics i produeixen efectes dificils de bloquejar.
Els 4 primers son comuns a tots els recpetors muscarinics, no son especifics.
Receptors nicotinics i muscarinics - La principal sotsdivisió dels receptors és en nicotínics (nAChR) i muscarínics (mAChR).
- Els nicotínics estàn lligats a canals catiónics i fan de mitjancers en transmissions excitatòries ràpides a la placa neuromuscular, ganglis autonòmics i al SNC. Les estructures mol.leculars i Farmacologia són diferents.
110 Farmacologia - Muscarínics i nicotínics son pre i post sinàptics i regulen l’alliberament de transmissors.
- Els muscarínics estan lligats a proteïnes G i provoquen l’activació de la fospolipasa C, la inhició de l’adenil-ciclasa i l’activació de canals de potasi i la inbició dels de calci.
- Tots els muscarínics son activats per acetil.col.lina i bloquejats per atropina però els tres sotstipus de muscarinics tenen peculiaritats: ■ M1 (neurals) indueixen excitació lenta dels ganglis. Bloquejats per pirenzepina.
■ M2 (cardíacs) disminueixen el ritme i la força de contracció del cor. Bloquejats per galamina. En alguns casos lligats a la inhibició pre-sinàptica.
■ M3 (glandulars) indueixen secreció, contracció de la musculatura visceral, i relaxació dels vasos.
Agonistes i antagonistes muscarinics Agonistes muscarínics " Els més importants són acetilcol.lina, carbacol, metacol.lina, muscarina i pilocarpina.
" Els efectes principals són la bradicardia i vasodil.latació que porta a caiguda de pressió sanguínia; contracció musculatura visceral (budell, bufeta, bronquis), secrecions exocrines, constricció pupil.lar i contracció muscular ciliar que porta a baixar la pressió intraocular.
" Ús principal en glaucoma (P.ex. Pilocarpina).
Antagonistes muscarínics " Els compostos més importants son atropina, escopolamina, ipratropi i pirenzepina.
" Els efectes principals són la inhibició de secrecions, taquicardia, dilatació pupil.lar i paràlisi d’acomodació, relaxació de musculatura visceral (budell, bronqui, tracte biliar, bufeta), inhibició de secreció gàstrica (Pirenzepina), efectes SNC (Atropina excitatòria; depressora amb escopolamina), etc...
111 Farmacologia Agonistes muscarinics Tots tenen un grup acetat o similar. Alguns tenen afinitat per la nicotina també.
Agonistes muscarinics. Glaucoma En un ull amb glaucoma, el muscula ciliar es dialta i això fa que la pupila s’expandeixi. L’humor aquós no pot surtir i augmenta la pressió. Si augmenta molt la pressió on està el nervi optic queda danyat. Un antagonista muscarinic pot induir això com l’atropina.
Antagonistes muscarinics L’atropina i l’escopolamina són alcaloides que estan a la Atropa belladonna.
Utilitats clinics: - atropina: adjunt per anestesia, perque redueix les secrecions, fa qeu no es contregui la msuculatura involuntaria..
per això podem fer entrar tubs en l’endoscopia per exemple.
- Escopolamina: es fa servir per prevenció de marejos, es dona en parxes que es posa darrere de l’orella.
- L’atropina metonitrat: efectes qeu eviten la contracció intestinal, evita la diarrea.
- Buscapina o butirilescopolamina (derivat atropina): atura la contracció intestinal, evita que progressi la diarrea.
- Ipratropi (derivat atropina): per via respiratoria. es pot utilitzar en processos asmatics qeu curesen amb broncocconstricció, dilata els bronquis i evita que augmenti la secreció de mucositat i per tant facilta la respiració.
Es fa servir en asma i en POMC.
- Tropicamida: dilata la pupila, acció de curta durada. Permet examinar el fons de l’ull.
- pirenzepina: poc utilitzada en us terapetuic, inhibeix M1 - Darifenacina: incontinencia urinaria, no es fa servir gaire.
- ciclopentolat: dilatació musculatura ciliar ocular Usos clínics antagonistes muscarínics Cardiovascular " Tractament de bradicardia sinusal (p.ex. Desprès d’un infart de miocardi) Oftàlmic " Dilatar la pupil.la (p.ex. Tropicamida en gotes oftàlmiques) 112 Farmacologia Neurològic " Prevenció dels marejos en vehicles (p.ex. Escopolamina oral o transdèrmica) " Sintomatologia parkinsoniana associada a l’ús d’antipsicòtics (p.ex. Benztropina) Respiratori " Asma i EPOC (p.ex. Ipratropi ó tiotropi per inhalació) Premedicació anestèsica " Per ressecar secrecions (p.ex. Atropina ó Escopolamina) Gastrointestinal " Facil.litar procediments com l’endoscòpia al relaxar musculatura gastrointestinal (p.ex: Escopolamina) " Com antiespasmòdic en síndrome de budell irritable o malaltia diverticular (p.ex. Dicicloverina) " Tractament úlceres gastroduodenals (P.ex. Pirenzepina antagonista M1) Agonistes i antagonistes nicotinics El seu us esta molt restringit. Estan a nivell de ganglis, neural i muscular.
El principal que s’utilitza és la nicotina que és fa servir per fer tractaments de deshabituació tabaquica.
Els tres primers estimulen receptors. Les accions dels altres deriven de la seva acció a nivell de la placa muscular, de contreure o relaxar els músculs. L’ús clínic en la succinilcolina es fa servir com a relaxant muscular i els altres tenen un ús gairebé sempre pel mateix, per relaxar musculatura.
L’atropina bloqueja secrecions, inhbeix contracció d’alugns musculs. El hexamentonium, trimetafan .. es fan servir perque no es contreguin altres musculs que seria perillós que es contreguessin durant una operació p.e.
113 Farmacologia Estimulants i bloquejants dels ganglis Estimuladors ganglionars - Incluouen la nicotina i dimetilfenilpiperazini (DMPP).
- Efectes complexos: la estimulació ganglionar afecta al simpàtic i parasimpàtic, el que porta a efectes com taquicàrdia y pujada de la PA, i diversos efectes a nivell gastrointestinal, bronquial i sobre les secrecions.
- Nicotina té importants efectes sobre el SNC.
- Sense usos terapèutics excepte en el cas de nicotina en deshabituació tabàquica.
Bloquejants ganglionars - S’inclou l'hexametoni, trimetafan, tubocurarina i també nicotina.
- Bloquegen tots els ganglis autonòmics i entèrics.
- Efectes principals: hipotensió i pèrdua de reflexos cardiovasculars, inhibició de secrecions, paràlisi gastrointestinal, etc… - Obsolets a nivell clínic, excepte per l'ús ocasional de trimetafan a nivell clínic (hipotensió controlada i anestèsia).
Llocs , events i farmacs Les caixes vermelles indiquen les possibles adianes farmacologiques per on es pot facilitar o bloquejar l’alliberament o les accions de l’acetilcolina.
L’acetilcolina aliberada a través d’exocitosi te diferents opcions d’actuació: - reacció amb receptor postsinaptic muscarinic o nicotinic, despres pot ser degradada per l’acetilcolinesterasa - l’acetilcolina pot interacciona amb receptors presinaptics - a la vegada també la Ach degradada pot ser carregada de nou a l’itneiror de la neruona i la colino acetiltransferasa produeix un grup acetil per permetre la sintesi d’acetilcolina que es vacualitza (s’emmagatema en vacuoles) i per exocitosi surten a l’extieor. Son pasos diana que son susceptibles a ser inhibits o de ser facilitats.
Hi ha molecules que en algun cas son medicaments que es fan servir per facilitar o inhibir el emmagatematge i sintesi d’acetilcolina.
Una de les dianes mes importants es el transoprtador de colina.
A l’interior de la neurona es recapta colina no acetilcolina.
- vesamicol (farmac): inhibeix l’emmagatzematge d’acetilcolina en vesicules acabada de sintetitzar.
- la toxina botulinica (ve del clostridium botulinum) o la Beta-bungarotoxina (s’aïlla de verins de cobra: inhibeix la vacuolització, destrueix mecanismes d’exocitosi de la neurona - tubocurarina (agents no despolartizants): bloquegen actuen a la placa muscular - suxamethonium (despolaritzants).: bloqueig a la placa muscular Entre els despolartizants (no competitiu) i els no despolartizants (competitiu).
Bloquejants neuromusculars - Bloqueig de la recaptació de col.lina: Hemicol.lini (sense ús clínic).
- Bloqueig de l’alliberament d’acetilcol.lina: Antibiòtics aminoglicòsids, toxina botulínica.
- Ús per induïr paràlisi durant l’anestèsia: 114 Farmacologia l- Bloquejants no despolaritzants: Actuen com antagonistes nicotínics competitius. Ex: Tubocurarina, pancuroni, atracuroni, vecuroni.
l- Bloquejants despolaritzants: Suxametoni.
l- Característiques de despolaritzants i no despolaritzants: l No despolaritzants són reversibles si utilitzem inhibidors de l’acetilcol.linesterasa.
l Despolaritzants indueixen dolor muscular postoperatori.
l Efectes colaterals més freqüents: suxametoni-bradicàrdia i arrítmies, increment de la presió intraocular, i rarament hipertèrmia maligna.
Farmacs anticolinesteràsics AChE: es troba al SNC Els que no travessen el SNC es perque tenen grups polars.
Verins d’activitat anticolinesterasa: - insecticides organofosforats: malation o dyflos - gasos de guerra química: gas sarín Tots son inhibidors de l’acetilcolinestarasa, ho fan de forma irreversible per un enllaç covalent que es molt dificil trencar.
115 Farmacologia lDues formes de la col.linesterasa: Acetilcol.linesterasa (AChE), lligada a membranes, especifica per Acetilcol.lina i responsable de la hidrolisi ràpida a les sinapsis col.linèrgiques; i Butirilcol.linesterasa (BuChE) o pseudocol.linesterasa, relativament no selectiva, plasmàtica i en molts teixits.
l l Tres tipus d’Anticol.linesteràsics: curta durada (Edrofoni), mitja durada (Neostigmina, fisostigmina), irreversibles (Organofosforats, dyflos, ecotiopat). Difereixen en el tipus d’interacció amb el lloc actiu de la Col.linesterasa.
l l Els efectes d’aquests fàrmacs deriven de l’activació de la transmissió col.linèrgica als diferents nivells d’aquesta. Els que travessen la barrera SNC tenen marcats efectes centrals.
l l Enverinament degut a anticol.linesteràsics és degut a la exposició a insecticides o gasos nerviosos.
Anticolinesterasics NMJ: placa muscular organofosforats-> dyflos: atom de fosfor que te 5 enllaços. Son altament toxics amb acció perllongada. En alguns casos s’ha utilitzat per tractar glaucoma.
Alguns tenen grups amoni quaternari com la tercera de la taula.
Paration: insecticida Ecotiopato: es fa servir per tractar glaucoma.
Els 4 primers: edrofonium es fa servir per tractar la miastenia gravis. Neostigmina, fisoestigmina (alcaloide extret d’una planta de Madagascar) i la piridostigmina tots son derivats i tots tracten la miastenia gravis.
Donepezil i galantamina: tenen acció anticolinesterasa pero son compostos mes apolars i travessen la barrera hematoencefalica amb facilitat. Son afins al SNC i son mes selectius per l’acetilcolinestarasa ubicada a nivell central.
Basicament s’utilitzen per tractament de demencies. L’acetilcolina te un paper en tots els procesos relacionats amb memoria i un dels abordatges per tractar malalties de demencia que cursen amb perdues de memoria, preten 116 Farmacologia restaurar els nivells da’cetilcolina a nivell del SNC. En alguns casos s’han utiltiat agonistes m uscarinics pero l’estrategia es restaurar els nivells utiltizants farmacs antioclinesterasiscs per impedir que l’acetilcolina es degradi.
- Dues formes de la col.linesterasa: Acetilcol.linesterasa (AChE), lligada a membranes, especifica per Acetilcol.lina i responsable de la hidrolisi ràpida a les sinapsis col.linèrgiques; i Butirilcol.linesterasa (BuChE) o pseudocol.linesterasa, relativament no selectiva, plasmàtica i en molts teixits.
- Tres tipus d’Anticol.linesteràsics: curta durada (Edrofoni), mitja durada (Neostigmina, fisostigmina), irreversibles (Organofosforats, dyflos, ecotiopat). Difereixen en el tipus d’interacció amb el lloc actiu de la Col.linesterasa - Els efectes d’aquests fàrmacs deriven de l’activació de la transmissió col.linèrgica als diferents nivells d’aquesta.
Els que travessen la barrera SNC tenen marcats efectes centrals.
- Enverinament degut a anticol.linesteràsics és degut a la exposició a insecticides o gasos nerviosos.
Mecanismes anticolinesterasics L’acetilcolinesterasa té dos llocs d’interacció amb farmacs: un que es el lloc catalic i un lloc anionic on hi ha un glutamat. A traves del grup carboxil del glutamt interaccionaria amb els grups amoni quaternari i el centre catalitic te afinitat per serina i per la part menys polar de la moleuclar.
La interacció de la moelcla amb els dos llocs d’anclatge fa qeu l’acetilcoloina quedi inactivada durant una estona (curta o mitja durada actuen per aquesta via).
Si utilizem en lloc d’un anticolinesterasic una substancia com el dyflos, es un compost pentavalent i te un atom de fluor que unit a fosfor es trenca molt facilment perque es molt reactiu i això fa que en principi aquet fosfor reaccioni rapidament amb l’oxigen que esta a la serina. Fa un enllaç covalent , bloqueja tot l’espai. L’enllaç covalent no es pot trencar a no ser que vingui una substnacia amb mes afinitat que la que hi ha.
El fosfat requereix electrons que els troba a l‘oxigen de la serina. Si despres administerm pralidoxima , aquesta substancia es mes afi al fosfat que el propi oxigen. La pralidoxima te un doble enllaç de nitrogen amb hidroxil, es diu 117 Farmacologia oxima que es mes afi que l’hidroxil de la serina. La oxima fa un atac nucleofilic sobre le fosfat i passa d’estar ubicat a un lloc a estar ubicat al fosfat i deixa llirue l’enzim de l’enllaç covalent amb el fosfat.
L’enzim s’inactiva a traves d’un enllaç covalent per afnitat amb la serina pero amb la pralidoxima hi ha mes fanitat amb el fosfat i es capaç de restaurar l’enzim.
Intoxicació amb organofosforats A un subjecte li fan respirar gas sarín (organofosfat) i mirem l’activita colinestarasa plasmatica, cau a un 30% de l’activitat inicial fins que donem pralidoxima que es comença a recuperar.
Ús clinic en miastenia gravis Miastenia gravis es una malaltia autoimmune que afecta a una de cada 2000 persones. Els receptors nicotinccs de placa muscular no funcionen correcatment. L’acetilcolinesterasa de l0ndividu funciona però si hi ha un percentatge de recpetors que no funcionen, interessa que l’acetilcolinesatarasa no funcioni molt perque sino no es contreura be.
Es dona antiacetilcolinestarasa per regular la contracció. Un individu normal quan hi ha un potencial d’acció, el muscul es tensiona (A). En un individu amb maistenia , el potencial va baixant , al principi del moviment tens força pero despres la força va caient, la contracció no es eficaç, no es pot fer cap esforç (B).
Dsepres d’administrar neostigmina en un pacient amb miastenia, la poca acetilcolinesterasa que queda s’aconsegueix que es restaurin les contraccions habituals musculars.
Signes de la miastenia: somriure debil, ptosis (cau la parpella) Despres de donar clorid edrofonium es pot recuperar que la parpella estigui bé i el llavi també.
Aquest tipus de paralisi comencen a nivell facial pero l’afectació als msucls va progressant i arriba als musculs respiratoris.
118 Farmacologia *** Miastenia gravis afecta als receptors de la placa muscular, baixa el nombre de receptors. Autoimmune i degenerativa, encara que posem inhibidors de la colinesterasa la malaltia progressa i progressa la paràlisi.
Usos clínics anticolinesterasics - Revertir l’acció dels bloquejants neuromusculars no despolaritzants al finalitzar un procediment quirúrgic. Ex.
Neostigmina.
- Tractar la miastènia gravis. Ex. Neostigmina o Piridostigmina.
- Com a procediment diagnòstic de la miastènia gravis al poder distingir la debilitat muscular induïda per una sobredosi del propi anticol.linesteràsic (“crisi col.linèrgica”) de la deguda a la pròpia miastènia (“crisi miastènica”).
Ex. Edrofoni (anticol.linesteràsic de curta durada administrat i.v.).
- Malaltia d’Alzheimer. Ex. Donepezil.
- Glaucoma. Ex. Ecotiopat en gotes oftàlmiques.
119 ...

Comprar Previsualizar