13. FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS HIPOFISARIOS (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 08/02/2016
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-El text en cursiva és informació addicional.
-Tots els fàrmacs estan marcats en groc
-Molta informació que s'explica al seminari es troba ja inclòs al tema corresponent.

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BLOQUE III: TRASTORNOS ENDOCRINOS Y METABÓLICOS TEMA 13. FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS HIPOFISARIOS -La hipófisis presenta dos lóbulos: • Hipófisis anterior (adenohipófisis) es la que forma y secreta la GH.
• Hipófisis posterior (neurohipófisis).
La secreción de estas hormonas de origen hipofisario está controlada por el hipotálamo. Es el conocido eje hipotálamo-hipofítico.
-En el caso concreto de la hormona del crecimiento (GH), ésta es controlada por dos hormonas, una que estimula su liberación y otra que la inhibe: • GH-IH (Somatostatina): inhibe la liberación de GH por la hipófisis.
• GH-RH (Somatocrinina): estimula la liberación de GH por la hipófisis.
Dependiendo de los niveles de GH-IH y GH-RH liberados, se liberará más o menos cantidad de GH.
-La GH se suele liberar en forma de pulsos, normalmente durante la noche. También se libera durante el estrés y en déficit de cortisol.
-Efectos directos: acción de la GH sobre muchos tejidos de nuestro organismo que presentan receptores de la hormona del crecimiento. Así, las funciones fisiológicas del a GH son: • Efectos anabólicos: siempre después del parto.
- Estimula crecimiento longitudinal del esqueleto: sobre todo - Estimula crecimiento de tejidos - Estimula división celular, síntesis de ADN y proteínas • Efectos metabólicos: - Aumentan gluconeogénesis hepática/muscular.
- Reducción transitoria de la glucemia. Después, resistencia a la insulina: una administración aguda de GH inicialmente reduce los niveles de glucosa en sangre porque las células captan más fácilmente la glucosa (efecto insulínico transitorio). Pero, si administramos esta hormona durante años se acaba produciendo una resistencia a la insulina y una intolerancia a la glucosa.
- Efecto lipolítico: promueve la hidrolisis de los triglicéridos (efecto de lipólisis) en el tejido adiposo.
-Efectos indirectos: la GH también actúa a nivel del hígado, concretamente sobre los hepatocitos, que responden sintetizando otras hormonas, denominadas somatomedinas o IGF (factores de crecimiento de tipo insulínico o insulin-like growth factors), los cuales son los que llevarán a cabo los efectos indirectos.
• Las IGF son mediadores de la GH.
• Hay dos IGF, pero la más nos interesa es la IGF-1.
• Las IGF ejercen la alimentación negativa sobre el hipotálama, inhibiendo la producción de las hormonas hipotalámicas.
109 ACROMEGALIA - El termino viene de las palabras griegas άκρος (akros) "extremidad" i μεγάλος (megalos) “grande“.
- Condición patológica caracterizada por un exceso de GH en adultos (en niños se llama gigantismo).
- Afecta a 50-70/106 adultos muy poco frecuente (rara).
- Causa: es una patología poco frecuente causada por en la mayoría de casos (el 98% de los casos) por un tumor llamado adenoma en la hipófisis anterior (que es la hipófisis secretora de GH), el cual sus células tumorales producirán GH, teniendo el paciente niveles muy elevados de esta hormona en sangre.
-Efectos: el enfermo nota que las extremidades aumentan.
• Según la intensidad de la enfermedad, a nivel de los huesos del cráneo también se produce una prominencia de la mandíbula i la nariz.
• Estas alteraciones a nivel craneal pueden dar alteraciones visuales.
• Puede haber hipertrofia de las glándulas sudoríparas y sebáceas.
• Neuropatías y artrosis… - Consecuencias: si no se trata a la larga pueden aparecer consecuencias que conlleven la muerte del paciente, principalmente debidas: • Desarrollo de enfermedades CV (hipertensión, cardiomiopatía, enfermedad coronaria, hipertrofia ventricular): provoca un incremento mortalidad cardiovascular.
• Problemas respiratorios • Mayor riesgo de cáncer sobre todo a nivel TGI (esófago, estómago, colon).
- Tratamiento: se intenta hacer un tratamiento más precoz posible para evitar estos problemas.
• La primera línea de tratamiento acostumbra a ser la quirúrgica (la resección del tumor) para normalizar los niveles de GH. Muchas veces, pero, hay alguna razón que impide realizar cirugía o se hace y ésta fracasa, no normalizándose los niveles de hormona.
• En estos casos utilizaremos el tratamiento farmacológico, como segunda línea, debido al fracaso de la cirugía, que ésta no se puede hacer o combinación con la cirugía para asegurar la desaparición total del tumor.
• En caso de que no haya respuesta la tercera línea de tratamiento será la radioterapia.
- Análogos de la somastostatina: como ésta tiene una vida media tan corta tendría que ser administrado continuamente, por esta razón se han creado análogos de esta molécula.
• Estructura: - Son modificaciones de la estructura de la somatostatina (14 aa) de acción larga.
- Péptidos cíclicos de 8aa, lo que alarga su vida media.
• Mecanismo de acción: actúan de forma análoga a la somatostatina endógena, uniéndose al receptor de la adenohipófisis e inhibiendo la secreción de GH.
110 • • • • Fármacos: muy parecidos entre ellos, tanto en estructura como en las vías de administración que se utilizan.
- Octreotida: Administración vía subcutánea/8h inconveniente porque durante periodos de tiempo largo es pesado pincharse 3 veces al día. Es la primera forma de administración que apareció.
Administración vía IM: se buscó un sistema para evitar que la administración fuera tan frecuente sistema de liberación retardada, incorporando el fármaco en unas microesferas de polímero biodegradable (sistema LAR®, long release) liberándose éste lentamente durante 28 días. Por tanto se administra 1 vez/mes.
SANDOSTATIN® LAR® es una formulación de octreotida inyectable de liberación prolongada ("depot"). Son microesferas que se suspenden en un vehículo inmediatamente antes de la inyección intramuscular (I.M.).
- Lanreotida (Somatulina®): Administración vía IM: 2veces/mes Administración vía subcutánea DEPOT (forma de liberación modificada), 1 vez al mes: vía subcutánea profunda que forma un depósito que libera el fármaco de forma regular durante un mes en el caso de la lanreotida se utiliza más la vía SC.
Eficacia: - Ésta depende de la presencia de receptores de la somatostatina funcionales en el adenoma de la hipófisis: para que estos fármacos sean activos los tumores tienen que presentar o expresar receptores de somatostatina, y no todos los tumores los expresan, por tanto, la eficacia de estos fármacos no es del 100%.
- Reducen GH y IGF-1 séricas en un 35-70% de los pacientes: Control de eficacia del tratamiento se tiene que evidenciar que se reducen los niveles de GH plasmáticos y de IGF.
- Mejoran sintomatología y manifestaciones CV.
Otros usos: - Para el tratamiento de tumores neuroendocrinos GEP (que también son secretores de hormones).
- La octeotrida també se usa para tratar las varices esofágicas (aparecen por ejemplo en cirrosi), gracias a su acción VC, evitando así el sangrado de éstas.
Efectos adversos: - Tipo TGI: transitorios aparecen al principio, pero al cabo de unas semanas desaparecen (10-14 días).
Sobre todo diarrea, pero también hay: malabsorción de grasas, nauseas, vómitos, dolor abdominal, flatulencias.
- Colelitiasis: posible formación de cálculos biliares. Ya que estos fármacos tienen una acción antisecretora bastante generalizada, suprimen la liberación de colecistoquinina y reducen el flujo biliar.
111 - Efectos sobre el metabolismo de la glucosa: favorecen la intolerancia a la glucosa ↓GH: ↓Gluconeogénesis + ↑ sensibilidad insulina ↓Secreción de insulina Reducción de la absorción intestinal de glucosa.
- Antagonistas del receptor de GH: Pegvisomante: • Estructura: - Diseño racional a partir de la propia molécula GH: GH modificada genéticamente una de dos hendiduras presentes en la GH para unirse al receptor se llena por la sustitución de un aa (Gly120Arg), hecho que convierte ésta molécula en un antagonista.
- Son sustituidos 8 aa, mejorando la unión al receptor de la somatostatina.
• Mecanismo de acción: se une a los receptores de GH de las células hepáticas - Antagonista de los receptores de GH: bloqueo el receptor de la somatostatina, porque es capaz de unirse a este sin provocar transducción de señal, no activa el receptor.
- No reduce la producción de GH sino su efecto (reducción IGF-1): la disminución de la producción de IGF provoca que, mediante el sistema de retroalimentación negativa se aumente la liberación de GHRH y se disminuya la de somatostatina por tanto, aumenta la liberación de GH, pero, no pasa nada porque los receptores de éste están ocupados por el antagonista, por lo que controlaremos los síntomas derivados de una alta producción de GH.
• Indicaciones terapéuticas: - Eficacia en el 97% de pacientes en 1 año (mejor eficacia que en los F anteriores).
- Problema: es muy caro. Se reserva para aquellos enfermos en los que los análogos de la somatostatina no han funcionado.
- Se está pensando en combinarlo con los análogos de la somatostatina.
• Vía de administración: - Administración vía subcutánea diariamente.
- Dosis inicial de 10mg/día, se puede incrementar hasta 30mg/día.
• Efectos adversos: mínimos.
- Puede producir hepatotoxicidad, con niveles elevados de transaminasas, de tipo colestásica (cálculos biliares, debida a tratamientos previos con análogos de somatostatina) o por defecto directo del pegvisomant.
• No producen efectos sobre la insulina ni la glucemia (ventaja sobre los análogos de la somatostatina): no hay influencia de los niveles de glucosa plasmática ni de la respuesta insulínica ante la carga oral de glucosa.
-Agonistas dopaminérgicos: • Efectos: - En una persona sana: la dopamina favorece o ↑ incrementa la liberación de GH - En enfermos: la dopamina ↓reduce la liberación de GH.
- Efecto paroxístico en acromegalia, reduciendo GH.
112 • • • Fármacos: - Bromocriptina: es una agonista dopaminérgico que reducirá la producción de GH.
- Cabergolina, es la que se usa más.
Usos: no tan eficaces como los anteriores.
- Únicos fármacos útiles para el tratamiento de la acromegalia en aquellas personas que sólo pueden tomar el fármaco por vía oral.
- Como complemento a la cirugía. Hasta que no se estabiliza el tejido después de la cirugía, puede haber una sobreproducción de GH, para controlar los síntomas hasta que la cirugía haga efecto.
- Como por monoterapia tiene baja eficacia, se usa como coadyuvante a los análogos de somatostatina potenciación del efecto: reducen el efecto de la somatostatina por dos mecanismos de acción diferentes.
Efectos adversos: - Centrales: dolor de cabeza, mareos, vértigo - Gastrointestinales - Derrame pleural: derrame del líquido pleural, grave pero muy poco habitual.
DÉFICIT DE GH - Déficit de GH: afección de naturaleza congénita o adquirida caracterizada por la ausencia total o parcial de GH en plasma.
• El crecimiento en el niño siempre será lento y cuando lleguen a adultos serán muy bajos.
• No todos los casos de talla baja se deben a un déficit de GH.
- Diagnóstico: antes de aplicar al niño la hormona de GH tiene que haber un informe favorable del Consejo asesor sobre el uso terapéutico de la hormona del crecimiento.
Es muy importante realizar un buen diagnóstico porque no todos los niños que no crecen es por déficit de GH, sino que puede haber otras causas.
• Historia clínica: descartar que la causa sea otra patología que no haya anorexia, que no haya malnutrición, pruebas de tiroides, de función renal, de función hepática… • Curvas de velocidad de crecimiento: gráficos que indican el crecimiento normal, en función de la edad y el sexo.
- Hay problemas de crecimiento cuando la curva está por debajo de la que se consideraría la media.
• Talla baja • Edad ósea: radiografía de la muñeca y de la mano para determinar edad ósea.
• Estudios genéticos (si se sospecha que la causa es genética) y hormonales (para ver la capacidad de secreción de GH del niño).
- Test de provocación farmacológica o pruebas de secreción de HC: administración de sustancia o fármaco que si el niño está sano este estímulo aumentará la producción de GH. Se realiza una analítica sanguínea y los niveles de GH sanguíneos tendrían que salir altos. En un niño enfermo los niveles de GH no aumenta). Esta es la prueba definitiva de diagnóstico de déficit de GH.
113 -Tratamiento con GH: • Indicaciones: - Niños con déficit de GH: Objetivos: ..Normalizar la talla durante la infancia (mientras la epífisis óseas estén abiertas).
..Alcanzar una talla adulta normal, o lo más alto que se pueda.
..Normalizar las alteraciones metabólicas y de composición corporal ligadas a la deficiencia de GH.
Iniciar el tratamiento lo antes posible, por lo que hacer el diagnóstico lo antes posibles cuanto antes se empiece, más altura conseguiremos.
Eficacia solo si no presenta la epífisis ósea cerrada.
Revisión anual del tratamiento.
Mantener el tratamiento hasta que el paciente alcance la talla definitiva o cuando el niño ya deje de crecer (se le han cerrado las epífisis, la velocidad de crecimiento ha disminuido bastante…). En este punto, se tiene que valorar si ya se para la administración o se sigue dando en la etapa adulta.
- Otras situaciones clínicas asociadas a bajo crecimiento: los pueden ayudar a crecer un poco más y a paliar algunos síntomas. Aquí también se requiere el informe favorable por el Consejo asesor.
Síndrome de Turner: ausencia total o parcial de uno de los cromosomas X, dando talla baja en el 95%.
Insuficiencia renal crónica, en niños en periodo prepuberal: GH incrementa IGF-1 disponible para estimular el crecimiento óseo.
Síndrome de Prader Willi: alteraciones del cromosoma 15, dando muchas alteraciones (cierto retardo mental, obesidad porque tienen mucho hambre y talla baja).
Alteraciones del gen SHOX, el cual tiene una función relacionada con el crecimiento longitudinal de los huesos.
Crecimiento intrauterino retardado: nacen con peso inferior al que tendrían que tener pero no son prematuros. En la mayoría de los niños consiguen normalizar la curva de crecimiento al cabo de unos meses o un año. Pero, hay niños que con 4 años siguen por debajo de la curva normal de crecimiento. Es en estos en los que administra GH.
- Tratamiento sustitutivo con GH en adultos con deficiencia marcada de hormona del crecimiento: El objetivo es normalizar las alteraciones metabólicas que se dan cuando hay déficit de hormona del crecimiento: osteopenia, disminución de masa magra para que aumente la grasa corporal, dislipemia (alteraciones de los lípidos sanguíneos; el perfil lipídico es más heterogéneo y proclive a producir ateroesclerosis) y disminución de la fuerza muscular y de la capacidad de ejercicio.
114 Respuesta variable, individualizar dosis: no siempre obtenemos una buena respuesta, ésta es variable por lo que se tiene que individualizar la dosis hasta conseguir la respuesta óptima.
Uso injustificado en personas sin déficit hormonal con finalidades de aumentar rendimiento deportivo (debido a los EA que puede dar) o retardar el envejecimiento (no comprobadas).
Criterios de indicación: deficiencia absoluta (no se refiere a nivel 0 de hormonas, pero sí de niveles muy bajos) de GH debida a Enfermedad eje hipotálamo-hipófisis de origen genético, estructural o endocrino (de pequeños ya tenían este problema, e incluso ya se les había tratado).
Irradiación craneal previa Traumatismo craneoencefálico o hemorragia subaracnodial previa y que pasado un año la hipófisis haya quedado lesionada y no se hayan recuperado los niveles de GH.
Administración: Se administra vía subcutánea diariamente, con ayuda de autoinyectores.
Preferentemente vespertina: similar a la secreción fisiológica de la hormona, teniendo un tiempo de vida media superior y unos picos de GH más elevados; por tanto, más eficacia.
Déficit de GH en niños pre-puberales: dosis iniciales de 0,23 mg/kg/semana (0,025-0,034mg/kg/día): en función del peso, o para ser más exactos, por superficie corporal.
En otras indicaciones dosis mayores que en niños con déficit de GH: 0,035-0,045mg/kg/día.
En adultos: inicial 0,2-0,5 mg/día. Mantenimiento, máximo 1mg/día. Es una dosis más pequeña, porque en la adultez no se excreta tanto GH, ya que ya hemos crecido.
Efectos adversos: Resistencia a la insulina con hiperinsulinismo (el cuerpo crea más insulina): en niños diabéticos se tiene que vigilar mucho la aparición de la resistencia a la insulina que reciben e una aparición a intolerancia a la glucosa, que provocaría una diabetes tipo 2. Se ha visto que en niños que no tienen diabetes, la incidencia posterior en diabetes no es muy alta.
Generación de Ac anti-GH: sin mucha trascendencia clínica porque no llega a reducir la eficacia.
Hipotiroidismo: controlar la función tiroidea ya que al administrar GH de forma exógeno, inhibimos los factores hipotalámicos que actúan sobre la hipófisis.
Reacciones locales en el punto de inyección (cualquier F que se administre por vía subcutánea): sobretodo se produce la lipoatrofia (atrofia del tejido subcutáneo 115 adiposo donde se realiza la inyección). Se puede evitar variando el lugar de administración.
Raramente: Edema papilar: papila oftálmica, punto de donde el nervio óptico sale del globo ocular, puede haber una inflamación de esta, provocando dolor de cabeza muy intenso y recurrente, náuseas y vómitos, alteraciones visuales. Se tendría que hacer un examen del fondo del ojo para descartar el edema papilar. Es debido a una hipertensión intracraneal, un aumento de la presión intracraneal.
Desplazamiento de la cabeza del fémur: en el punto donde se inserta en la cadera se produce un desplazamiento del fémur, que no está claro su causa, algunos autores creen que es un efecto propio del tratamiento con GH y otros que es propio del crecimiento.
Vigilar que no se haya dado este desplazamiento óseo.
Hipertensión intracraneal.
DÉFICI DE IGF-1 -La producción de GH es correcta pero ésta no puede producir el Igf-1.
-Tratamiento: Igf-1 recombinante humano o mecasermina • Se puede utilizar en: deficiencia primaria de IGF-1 por - Mutación en el gen que codifica por IGF-1.
- Problema en la transducción intracelular de la señal producida por la unión receptor-GH.
- Mutación en el gen que codifica por el receptor de IGF-1 (la hormona no se puede unir al receptor): produce resistencia a GH, produciendo Enanismo de Laron.
• No es adecuado en un déficit secundario de IGF-1 debido a déficit de GH, malnutrición o tratamiento farmacológico con corticoides u otros motivos secundarios no utilizaremos IGF-1 • Fármaco obtenido biotecnológicamente, es un péptido.
• Administrado por vía subcutánea 2 veces/día • Efectos de tipo insulínico (desventaja): monitorizar la glucemia y administrar el fármaco con las comidas, para que no haya hipoglucemia (si no puedes comer mejor no administrar el F).
• Efectos adversos frecuentes: - Hipoglucemia, es el principal peligro, debido al efecto insulínico de la IGF-1.
- Reacciones locales - Hipertrofia amigdalar.
- Cefalea • Fármaco de aplicación muy limitada medicamento huérfano (para enfermedades raras).
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