Tema 11. Resistència plasmídica als antibiòtics (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura Biologia Molecular de Procariotes
Año del apunte 2014
Páginas 4
Fecha de subida 23/12/2014
Descargas 4
Subido por

Vista previa del texto

Grau de Genètica – BMP T-11 Gloria Hidalgo RESISTÈNCIA PLASMÍDICA ALS ANTIBIÒTICS Antibiòtic: substància química, produïda per µorganismes, que mata o inhibeix el creixement de microorganismes (d’altres o d’ell mateix).
Antimicrobià: substància química que mata o inhibeix el creixement de microorganismes.
Poden haver-hi, per tant, sintètics.
 Bactericida: mata a les cèl·lules.
o Bacteriolítics: lisen les cèl·lules. Ex: actuen a nivell de paret  Bacteriostàtic: inhibeix el creixement (però no les mata).
1. MECANISMES D’ACCIÓ ESPECÍFICA D’ANTIBIÒTICS D’antibiòtics hi ha molt, però les dianes d’actuació no són tantes i aquestes interfereixen en:  Replicació: sobre la maquinaria, impedient la divisió. Ex: quinolones i fluoroquinolones  A nivell de transcripció: sobre RNA-pol sobretot. Ex: rifampicina.
 A nivell de traducció: sobre els ribosomes. Ex: aminoglicòsids – estreptominicina, epectinomicina, karamicina, eritormicina, chrolamphenicol, treatracycilna).
 A nivell de paret: la debiliten, la degraden o eviten que es sintetitzi; o generen porus – elimina la protecció de les cèl·lules i les fa més sensibles al ambient. Ex: β-lactam, polymixin B (gram-negatius).
 Bloqueig d’algun ruta metabòlica essencial: bloqueig a nivell enzimàtic, de manera que la cèl·lula no sobreviu. Ex: sulfamines Polimixina: fa evaginacions que acaben disgregant la paret (les evaginacions se la emportaran).
Linezolid: actuen sobre l’assemblatge del ribosoma. Es pensava que no hi hauria cap bacteri resistent per el seu mecanismes d’actuació, però es va veure que si que hi ha resistents.
1 Grau de Genètica – BMP T-11 Gloria Hidalgo 2. APARACIÓ DE RESISTÈNCIES La presència d’aquest antibiòtics a millorat la vida a la Terra, en tant que baixa de manera considerable la taxa de mortalitat per malalties infeccioses. Tot i això sempre acaben apareixen microorganismes resistents als antibiòtics que s’estan utilitzant.
3. MECANISMES DE RESISTÈNCIA L’antibiòtic entra a la cèl·lula (travessa la paret) i quan esta dintre reconeix la seva diana específica per realitzar el seu procediment.
Canvi de la diana: el antibiòtic no reconeix i no pot actuar.
Impermeabilitzar la paret: no pot arriba el antibiòtic on esta la diana.
Problema: dona benefici quan hi ha pressió selectiva, però si no hi ha la fitness no es tan bona com a la de una soca salvatge.
Bomba de flux: sistema de transport que agafa el antibiòtic i retrona al exterior. Afecta a la fitness perquè gasten energia però l’antibiòtic no interacciona amb la diana. Pot ser molt específica o no.
Enzim inactiva antibiòtic: modifica l’antibiòtic perquè el degradin o no pugui interaccionar.
3.1. EXEMPLES 2 Grau de Genètica – BMP T-11 Gloria Hidalgo 3.1.1. Inactivació o modificació del antibiòtic La modificació química normalment limita l’entrada del antibiòtic al citoplasma: CAT: afegeixen acetil a la molècula de cloramfenicol (s’inactiva aquest).
Acetiltransferases: als aminoglicòsids se li pengen acetils que els fan molt grans, de manera que no poden entrar per la paret a dins de la cèl·lula.
β-lactamasa: talla anell β-lactàmic de elements β-lactàmics (Ex: ampicilina), quedant inactivats.
Hi ha un gran nombre d’enzim diferents d’aquest tipus que s’agrupen en famílies en funció del gen que les codifica. També poden trobar-se en el cromosoma * L’àcid glamulamic té un anell β-lactàmic. De manera que las β-lactamasa trenca aquest anells indistintament, i mentres tant l’antibiòtic pot intentar entrar.
Aquests mecanismes de resistència son dosi-dependents: a més concentració d’enzim més resistent ets altes concentracions de l’antibiòtic en qüestió.
3.1.2. Canvis de diana Eritromicina (ribosoma): Presència d’una rRNA metilasa introdueix 2 grups metil en 2 adenines del rRNA de 23S.
Rifampicina (síntesis de RNA): Mutació puntual en la subunitat  de la RNA polimerasa… Àcid Nalidíxic, Ciprofloxacina (síntesis DNA): Mutació puntual en la subunitat de la DNA-girasa -lactàmics (pared): Canvis en les PBP (Penicillin Binding Proteins) – disminueix la seva afinitat 3.1.3. Disminució de la disponibilitat intracel·lular de l’antibiòtic Bombes de flux: son inespecífiques, donen lloc a resistència a múltiples antibiòtic. De manera que només amb un gen que codifiqui aquesta bomba acaba sen resistents a molts.
Ex: Bomba de tetraciclina: es controlen a elles mateixes, només es produeix quan hi ha tetraciclines. La proteïna tetR exerceix control negatiu per inducció sobre l’expressió d.
La cèl·lula pot tenir bombes de flux que expulsen al exterior compostos tòxics que es genera en el procés metabòlic normal de la cèl·lules. Quan detecten que hi ha el solvent pel qual estaven pensades s’activen i expulsen el solvent.
3 Grau de Genètica – BMP T-11 Gloria Hidalgo Desregulacions en el procés de les bombes, que facin que aquestes es sobre-produeixin (expressió constitutiva) poden fer que aquestes reconeguin inespecíficament qualsevol cosa, com antibiòtic i s’expulsin al exterior.
Ex: mutació al gen marR, que es un repressor transcripcional que exerceix control negatiu sobre l’activador (marA) de la síntesi de la bomba de flux. Si l’elimina el regular negatiu (marR), la marA esta incrementada, de forma que tindrà moltes formes de flux.
Canvis permeabilitat: canvi porines, gruix del peptiglica, de la paret, etc. Pots arriba a fer la cèl·lula molt impermeable (no interessant, no pot intercanviar res).
3.1.4. Enzims (o rutes) alternatius resistents a antibiòtics Variacions de rutes metabòliques: resistent per obtenir rutes metabòliques diferent. Vehicular la síntesi del compost essencial a altre ruta metabòlica. Ex: sulfamides i trimetoprim 3.2. ORIGEN DE RESISTÈNCIA Les resistències sorgeixen a partir de mutacions pre-existents a la població que acaben sent seleccionades positivament per la presència de l’antibiòtic. També es pot adquirir resistència per transferència horitzontal (per elements mòbils), en aquesta cas la resistència es va generar a partir de mecanismes propis – no tenen ruta metabòlic on afecta, canvi a la diana o mecanismes actiu que els fa resistents de forma natural. Ex: bomba flux, enzims inactiva.
També poden tenir resistències adquirides, aquest pool de gens que els fa resistents poden anar a parar a organismes que no tenien la resistència de manera intrínseca, i l’adquireix perquè aquesta pot haver anat a parar a un element mòbil.
En el moment que apareix un microorganismes resistent, aquest per selecció natural es capaç de sobreviure i es multiplicarà la població.
4. MECANISMES D’ADQUISICIÓ I DISPERSIÓ No només es generaran resistència, sinó que hi haurà transferència horitzontal d’aquestes resistència (com exercim pressió selectiva, encara més transferència).
4 ...