Anexo 5 inmunología (2012)

Apunte Español
Universidad Universidad de Málaga
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Inmunología
Profesor A.A.
Año del apunte 2012
Páginas 2
Fecha de subida 28/03/2015
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Proteosoma

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DEGRADACION DE PROTEINAS PARA SU PRESENTACIÓN AL SISTEMA INMUNE EN EL CONTEXTO DE LAS MOLECULAS HLA DE CLASE I La Ubiquitina es un péptido de 76 aminoácidos que se encuentra en el citoplasma de las células eucariotas. Fue descrita en 1983.
Mediante un grupo de enzimas que actúan sucesivamente, varias ubiquitinas pueden asociarse entre si y activarse en cascada formando un sistema enzimático que en definitiva tiene por misión “marcar a las proteínas” que han de ser degradadas por la célula. La ubiquitina marca a las proteínas fosforilandolas en un extremo. Este extremo fosforilado es usado como punto de reconocimiento para que la proteína penetre en el proteosoma, donde va a ser degradada.
El proteosoma es una estructura citoplasmática en forma de barril, parecido a 4 neumáticos apilados. Es por tanto una estructura α tubular con un poro central de tan solo 5nM de diámetro y 11nM de longitud. Existen en este poro 3 cavidades. En la cavidad central β existen 2 parejas de puntos catalíticos. Los 2 puntos de cada pareja se encuentran separados entre si por una distancia de 8-9 β aminoácidos. Cuando una proteína atraviesa el poro del α proteosoma los dos puntos catalíticos de un par actúan simultáneamente sobre la proteína realizando dos cortes, quedando libre un fragmento de unos 8-9 aminoácidos, que abandona el proteosoma. El proteosoma actúa así como una regla química.
α β β α Cada uno de los 4 anillos del proteosoma está formado por 7 unidades. Los anillos de los extremos poseen unidades alfa y los dos del centro unidades beta. Los puntos catalíticos se encuentran en la cavidad central que está delimitada por las 14 unidades beta.
α7 α6 α1 α5 α2 α3 α4 Lo descrito hasta aquí es el llamado proteosoma 20S, que es donde reside la actividad catalítica.
A ambos extremos del proteosoma 20S se encuentra la unidad 11S que es un anillo formado por 3 pares de moléculas (3 unidades alfa y 3 unidades beta) con un 50% de homología entre ellas y unos 30 kD llamadas PA28 (proteosome activator 28).
LMP2 β1 β1 α1 β2 β3 β2 β3 α2 α3 β4 β4 β5 β5 LMP7 α5 α4 La unidad 11S reconoce, captuMECL-1 ra, desenrolla y guía las proteínas transformadas por la Ubiquitina hasta la unidad 20S. Además abre y cierra las entradas de la unidad 20S para regular el paso de las proteínas. La actividad 11S es ATP-dependiente.
El proteosoma en reposo está formado solamente por la unidad 20S. Cuando se produce una respuesta inmune se libera una citocina llamada interferón gamma. Esta citocina induce la síntesis de una serie de moléculas que cambian la estructura y la función del proteosoma.
Por un lado se sintetizan las unidades PA28alfa y PA28beta con lo que la unidad 11S se ensambla sobre la 20S y cambian el modo en que las proteínas penetran en la unidad 20S.
Por otro lado se sintetizan la moléculas LMP21, MECL-12 y LMP7 que sustituyen en la unidad 20S a las moléculas beta1, beta2 y beta5 respectivamente. Esto cambia la actividad catalítica y sincroniza la actuación de los puntos catalíticos.
El resultado neto es que durante las reacciones inmunes se modifica la maquinaria de procesamiento de proteínas en el proteosoma, probablemente para producir péptidos más inmunógenos.
El proteosoma se ha mantenido desde las arquibacterias hasta nuestros días. Es una estructura fundamental de la célula. Su ausencia es incompatible con la vida.
Queda por preguntarse cual es la función del proteosoma en ausencia de respuesta inmune. En ausencia de 11S los requerimientos para entrar en la unidad 20S son mucho menos restrictivos por lo que parece ser que degrada proteínas propias anormales o mal plegadas. Además, al no haberse hecho la sustitución de LMP2, MCL1 y LMP7 los puntos catalíticos no están sincronizados por lo que pueden quedar fragmentos de longitudes mayores o menores a 8-9 aminoácidos, que es la longitud ideal para que los péptidos puedan ocupar la gruta de las moléculas HLA de clase I.
Parece ser, por tanto, que en los comienzos de la respuesta inmune se modifica el procesamiento de proteínas para que puedan ser mejor presentadas al sistema inmune mediante las moléculas HLA y que de esta forma se desencadenen respuestas eficaces contra ellas.
1 LMP: low molecular weight protein 2 MECL1: multicatalytic endopeptidase complex–like 1 ...

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