Tema 15. Càncer (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Ampliació Biologia Cel·lular
Año del apunte 2015
Páginas 11
Fecha de subida 13/01/2015
Descargas 26
Subido por

Descripción

Apuntes realizados con el material visto en clase y complementado con las anotaciones del docente.

Vista previa del texto

AMPLIACIÓ BIOLOGIA CELULAR Tania Mesa González 2º CURS BIOLOGIA UAB TEMA 15: CÀNCER INTRODUCCIÓ  Tipus de tumors a) Tumor benigne  Confinat a la localització original i per tant no envaeix a altres teixits b) Tumor maligne  Capaç d’envair altres teixits normals propers i disseminar-se a altres localitzacions (METÀSTASIS) c) Carcinomes  Origen endo i ectoderm. Representen el 90% dels càncers d) Sarcomes  Origen mesoderm, relativament rars e) Leucèmies i limfomes  Càncers del sistema hematopoètic i immunitari, representen el 8% dels càncers.
 Tots els càncers tenen un origen comú tot i tenir característiques úniques.
 Les cèl·lules cancerígenes no estan regulades en la seva proliferació migratòria.
PROLIFERACIÓ INCONTROLADA    Desequilibri entre divisió i diferenciació  Proliferació > diferenciació  Proliferació > mort  Mort < proliferació Ancoratge independent + insensible a altes densitat cel·lular (control)  Pèrdua contacte amb matriu o cèl·lules veïnes  No inhibició de creixement per elevada densitat Cèl·lules immortals  no escurçament telòmers    Cèl·lula HeLa (1953) Telomerasa (+), reorganitzacions cromosòmiques Errors cascades de senyals, control cicle cel·lular i apoptosi  Activació cascades de proliferació i tenen capacitat  Eliminació punts de restricció  Mutacions gens relacionats apoptosi EXTENSIÓ A ALTRES TEIXITS  Angiogènesi  Necessari infiltració vasos sanguinis per incrementar el volum (objectiu del tumor)  Cèl·lules tumorals  Producció molècules activació angiogènesi  VEGF (vascular endothelial GF)  FGF (fibroblast GF)  Cèl·lules veïnes  Tenen poques molècules inhibidores angiogènesi com a efecte de les cèl·lules tumorals.
 Invasió i metàstasi  Entrar al torrent sanguini  Colonitzar altres teixits distants  Canvis  adhesió cel·lular, mobilitat, producció  Alteració proteïnes superfície cel·lular  Augment de mobilitat  producció molècules senyals mobilitat  Producció proteases  degraden estructures  làmina basal  Plasminogen activador CAUSES DEL CÀNCER  Productes químics  Carcinògens  Precarcinògens  Es tornen carcinògens amb el metabolisme del fetge (citocrom P45)  S’estudien amb el Test Ames  Ionització i UV  Físics  RX, radioactivitat  Exposició prolongada al sol  Dímers de timidina (CC  TT); mutació p53  Virus i altres agents  Virus oncogènics  Epstein-Barr (EBV)  Burkitt’s lymphoma  Hepatitis B i C  càncer de fetge  Helicobacter pylori  càncer d’estómac GENS IMPLICATS  Proto-oncogens  Activen creixement  activen el cicle cel·lular.
 Mutació  oncogen  Incrementa la funció proteïna estimuladora  Forma estimuladora o hiperactiva proteïna   Supressors de tumors  Inhibeixen el creixement  Mutació  gen silenciat  pèrdua del fre de la divisió Càncer  es dona d’entre 3 a 7 successos independents (atzar) PROTO-ONCOGENS  Son gens que codifiquen per a les proteïnes que formen la cascada de transducció de senyals mitogèniques.
 Mutació dominant  només 1 al·lel ha d’estar mutat.
 Tipus de mutació del DNA:  Mutació puntua a la seqüència.
 Mutació en la unitat reguladora  Amplificació gènica  duplicació de la seqüència.
 Reordenació del gen  que va a parar a un altre cromosoma on es manté activat o es fusiona amb una proteïna que normalment es troba activa.
- Les proteïnes que es poden mutar són: ciclines, factor de creixement, receptors, etc.
FACTORS DE CREIXEMENT (PDGF)  Condicions normals   No producció PDGF Translocació cromos  Producció PDGF  Activació pròpia cèl·lula  Síntesi de proteïnes  unió al receptor  trasncripció  etc.
 Activa el cicle cel·lular.
RECEPTORS FACTORS CREIXEMENT  Proto-oncogen ErbB (Her2)  Receptor Tyr-kinasa  Mutació  via activada permanentment  Mutació = falta part del N-terminal del receptor, llavors no cal que el lligand es dimeritzi i es queda realment actiu.
 Amplificació  nº còpies TRANSDUCTORS SENYALS  Ras  pateix una mutació i no s’hidrolitza el GTP  manté activada la via que desencadena.
  Aqusta mutació es passa a les cèl·lules filles  provoca el tumor.
Raf  hi ha una delecció del N-terminal i roman sempre activa.
FACTORS DE TRANSCRIPCIÓ  Proto-oncogen myc  Translocació del cromosoma8 i 14 (mutació recurrent), i Myc queda fusionat amb la imminoglobulina que es transcriu continuament.
 Inducció divisió cel·lular  activa ciclina D  La translocació dels cromosomes és recurrent ja que la seva situació al nucli es propera al mateix lloc on es creuen 8 i 14 en la descondensació.
GENS SUPRESSORS DE TUMORS  Codifiquen proteïnes que bloquegen la divisió cel·lular  Mutació recessiva  els 2 al·lels han d’estar mutats per a que es doni el canvi genètic o epigenètic.
Factors transformants (TGF-β)   Transformació ≠ tipus cel·lulars  Mutació  No transformació  proliferació Proteïnes citoplasmàtiques (NF1)  -kinasa inact.
  Mutació  via activada  Factors de transcripció (WT1)  Impedeix transcripció gens induïts per GF  Mutació  Transcripció  Proliferació  Proteïnes reguladores del cicle cel·lular  Rb, p53  Altres proteïnes implicades  DPC4, p15  Proteïnes implicades via TGF-β  APC, DCC  Proteïnes implicades unions cel·lulars  Proteïnes reguladores del cicle  Rb  Rb  proteïna supressora, ja que segresta a E2F .
 Mutació estructural  no segresta E2F  proliferació cel·lular  E2F té afinitat per el proto-oncogens, però com normalmente hi ha pocs, no passa res.
 Si incrementa la concentració de proto-oncogens , la Rb segresta els oncogens i deixa de reprimir E2F.
 Proteïnes reguladores del cicle  p53  P53  és una proteïna supressora , atura el cicle i repara les lesions del DNA.
 Si no pot reparar el DNA  s’activen les proteïnes apoptòtiques (Bax, Bad)  apoptòsi  Si es repara segueix el procés del cicle.
 Altres proteïnes implicades  APC  Actua normalment a baixes [β-catenina], ja que es fosforil·lada (eliminació de la ubiquitinació).
 APC  és el lloc d’unió per la kinasa (permet la fosforil·lació).
 Quan hi ha Wnat  s’activa el cicle cel·lular.
 Si no hi ha APC no es dona la dossoril·lació i s’elimina la β-catenina.
 No cal Wnt per a que entre la β-catenina al nucli  cicle cel·lular.
CICLE CEL·LULAR, APOPTOSI I CÀNCER  GF  unió a R de MP  transducció de senyals  Inducció expressió gens de resposta ràpida  Myc, Fos i Jun, Ras  Divisió cel·lular  Activació gens resposta tardana  ciclines  Sobreexpressió a) Càncer (proliferació incontrolada) b) Apoptosi  Factors d’atur de la divisió cel·lular  Proteïna Rb  Proteïna p53  Increment de la proliferació  apoptosi  càncer  Condicions normals (No divisió cel·lular/No danys DNA)  Baixa Myc  insuficient per activar ciclina D  Incrementa Rb  suficient per segrestar E2F  Disminueix p53  no necessària  Sobreexpressió de Myc  Incrementa Myc  suficient per activar ciclina D  unió cdk4  fosforilació Rb  Augmenta Rb  fosforilat  alliberament E2F  Descens p53  incrementa  p53  activació apoptosi  Baixa expressió Rb  Disminueix Myc  insuficient per activar ciclina D  Baixa Rb   Descens p53  incrementa  p53  activació apoptosi  p53 intacte  baixa Rb i puja Myc o Jun = Apoptosi  p53 alterada  Baixa Rb o incrementa nivellS Myc i Jun  Augment de la proliferació  Creix la diferenciació aberrant  Anomalia genètica a p53  càncer (50%)  Eliminació factor inductor apoptosi  Eliminació frens del cicle cel·lular  Proliferació augmentada, diferenciació aberrant  Supervivència prolongada  TUMOR MALIGNE ...