BMSN_Comunicació_entre_neurones_5 (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Neurobiologia
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 12/09/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Les neurones que usen com a NT la serotonina estan principalment concentrades en diferents grups en el tronc cerebral, des del mesencèfal fins a gairebé al bulb. Aquests grups de neurones són molt complexos, i les neurones tenen axons llargs, alguns ascendents  que  es  reparteixen  per  tota  l’escorça,  i  alguns  descendents  que  arriben  a  la   medul·∙la  espinal  connectant  amb  neurones,  interneurones  i  motoneurones  d’aquesta.   És un sistema que generalment és activador: tots els terminals que acaben dins l’escorça  l’activen,  de  manera  que  la  depressió  de  la  transmissió  serotoninèrgica  està   relacionada amb una baixa activitat (relació amb la depressió). De fet, molts dels fàrmacs anti-depressius el que fan precisament  és  activar  l’acció  de  la  serotonina  sobre   els receptors.
Com en la majoria dels casos, la incorporació de la serotonina en les vesícules es fa a través de transportadors, l’alliberació   és   calcidependent   i   l’activació   dels   receptors   té   lloc   per la interacció de la serotonina amb aquests.
Un cop és alliberada, és recaptada pel propi terminal (en la majoria dels casos fonamentalment és glia i terminal). Les molècules que recapten aquesta serotonina alliberada   són   diana   d’acció   de   molts   fàrmacs   antidepressius, ja que si es disminueix la recaptació es potencia la transmissió serotoninèrgica.
Algunes drogues al·lucinògenes com LSD actuen sobre els receptors de serotonina (5HT),   dels   quals   n’hi   ha   gran   varietat.   En   general   no   són   inotròpics   sinó   metabotròpics, i la seva acció sobre la cèl·lula post-sinàptica és modificar nivells de segons missatgers (cAMP, diacilglicerol, etc.) provocant conseqüències secundàries.
Cada  subtipus  de  receptor  s’activa  o  inactiva  per  molècules  de  síntesi.
Catecolamines Aquesta  família  de  NT  es  caracteritza  per  ser  tots  derivats  d’un  aminoàcid  precursor:  la   fenilalanina (alanina que té penjat un anell benzènic (aromàtic)).
- Si la fenilalanina adquireix  un  hidroxil  s’obté  la  tirosina. Aquesta és precursora de les hormones tiroïdals un cop adquireixi iode.
- Si la fenilalanina adquireix un nou hidroxil, s’obté   la   di-hidroxi-fenilalanina o DOPA (interès farmacològic).
- Si la DOPA perd un carboxil deixa de ser aminoàcid per ser amina, convertint-se així en la dopamina, que té acció en les neurones dopaminèrgiques.
- Si la dopamina segueix un procés bioquímic de transformació en altres neurones i adquireix un tercer hidroxil, per mitjà de l’enzim dopaminabeta-hidroxilasa (que introdueix un hidroxil en posició beta), la dopamina amb els tres hidroxils es converteix en un NT diferent: noradrenalina o norepinefrina.
Aquest actua com a NT però també com a hormona.
- Finalment, si a la noradrenalina se li afegeix un metil addicional en el grup amino (per una metil-transferasa), es converteix en adrenalina, que actua més com a hormona que com a NT (tot i que també hi ha terminals nerviosos que l’alliberen).
La dopamina és un NT no gaire extens, sobretot en termes comparatius amb el glutamat o el GABA, però és molt específic de sistemes neuronals concrets. Per exemple, en el mesencèfal hi ha uns grups neuronals molt concrets que formen la substància negra mesencefàlica i utilitzen la dopamina com a NT. Aquests grups emeten axons ascendents que arriben a contactar amb neurones del nucli estriat (sistema negro-estriat: de la substància  negra  a  l’estriat).   El sistema negro-estriat és molt important pel control motor extrapiramidal i es veu afectat de manera específica en la malaltia de Parkinson (el sistema està deprimit, concretament els terminals dopaminèrgics). Aquest descobriment va ser molt important perquè va ser la primera  vegada  que  un  dèficit  en  la  neurotransmissió  es  podia  atemperar  a  través  d’un   tractament farmacològic del precursor del NT.  Es  va  veure  doncs  que  l’administració  de   DOPA millorava els símptomes de la malaltia de  Parkinson.  De  fet,  l’administració  de  DOPA   segueix sent un tractament de la malaltia en determinades etapes. No obstant això, en el SNP (vegetatiu) també es troben terminals dopaminèrgics, de manera que la potenciació de la transmissió dopaminèrgica té efectes secundaris importants perquè es poden modificar paràmetres a nivell perifèric com la tensió arterial, fet que no interessa. Això provocava que   l’administració   de   DOPA   doni efectes no desitjats i es soluciona donant, a Inactivació de la dopamina per mitjà de la monoaminooxidasa i per la banda del DOPA, un inhibidor de la DOPA catecol-O-metiltransferasa.
descarboxilasa (no es pot passar de DOPA a dopamina) que no és capaç de travessar la barrera hemato-encefàlica, de manera que s’inhibeix  en  el  SNP  però  no  en  el  central.
També hi ha neurones dopaminèrgiques   en   l’eminència   mitja   (hipotàlem)   que   tenen   axons que arriben fins al sistema porta en la hipòfisi anterior. Una de les hormones hipofisiàries  és  la  prolactina,  la  qual  s’activa  després  del  part  per  estimular  la  secreció   làctica. Normalment està inactivada perquè les cèl·lules que secreten prolactina tenen receptors   per   la   dopamina   i   la   dopamina   que   es   segrega   en   l’hipotàlem   permet   mantenir   aquestes   cèl·∙lules   frenades.   La   parada   d’alliberació   de   dopamina   concreta   d’aquesta  zona  (que  es  produeix  en  el  part), fa que es desactivi el fre de la producció de   prolactina,   és   a   dir,   les   cèl·∙lules   s’activen   i   produeixen  l’hormona.   La transmissió dopaminèrgica al llarg de l’escorça   és   molt   important   perquè està relacionada amb molts trastorns psiquiàtrics i molts fàrmacs anti-psicòtics són inhibidors dels receptors de la dopamina, ja que hi ha evidències que en malalties com l’esquizofrènia   la   transmissió   dopaminèrgica   està exacerbada. Així doncs, frenant els receptors es milloren els símptomes.
Hi ha molt tipus de receptors (varien segons la zona del cervell), i hi ha antagonistes de dopamina que no discriminen gaire bé entre els diferents receptors, de manera que algun fàrmac anti-psicòtic  com  l’aloperidol  pot   provocar com a símptoma colateral una galactorrea  (deixa  d’inhibir  l’acció  inhibidora   de la dopamina sobre les cèl·lules que fabriquen la prolactina).
Nota: la substància negra del mesencèfal es veu negra perquè les seves neurones són dopaminèrgiques però també perquè contenen melanina, de manera que es veu enfosquida.
El sistema noradrenèrgic és similar al serotoninèrgic. Totes les catecolamines es troben en els cossos neuronals, situats fonamentalment en el tronc cerebral. Les cèl·lules noradrenèrgiques estan especialment concentrades en un nucli que  s’anomena  locus   coeruleus (lloc blau: degut a la gran quantitat de catecolamines té tonalitat blavosa), que  també  es  projecta  de  manera  àmplia  i  difusa  sobre  l’escorça;  són  també  sistemes   activadors  de  l’activitat  cerebral  a  l’escorça.   En el cas del Parkinson les neurones ocupen una posició molt concreta (fenotip dopaminèrgic), fet que facilita que es converteixin en una diana farmacològica. En la malaltia, en   que   s’afecten   un   grup   molt   concret   de   neurones, es planteja com a un punt   d’acció   per   transplantament   cel·∙lular   (s’han   fet   molts   experiments   sobretot   en   humans però no hi ha hagut cap estudi que hagi donat uns resultats positius).
Els fàrmacs no són específics de noradrenalina o adrenalina i actuen en diferents llocs, sobre els receptors, sobre la recaptació, etc. Una de les seves accions és evitar que les vesícules es carreguin de NT.
Nota: les amfetamines potencien la transmissió catecolaminèrgica, principalment de dopamina.
L’adrenalina  té  receptors  metabotròpics  i  una  gran  quantitat  d’agonistes i antagonistes d’aquests.  Aquest  NT  pot  actuar  sobre  els  receptors  pre  i  post-sinàptics indistintament (normalment  en  les  sinapsis  només  s’interacciona  amb  el  post).   Neuropèptids A part dels NT clàssics, hi ha una família de NT/neuromoduladors que són pèptids. Al ser proteïnes, la seva síntesi no és local sinó que es produeixen als ribosomes (RER), s’empaqueten  en  vesícules  en  el  Golgi  i  s’alliberen  en  el  soma  cel·∙lular  arribant  en  el   terminal axoplàsmic. Aquest tipus de NT actua com a neuromodulador quan coexisteix amb un NT clàssic.
El primer NT peptídic identificat és una substància anomenada substància P (S.P) que provenia del pols de la medul·la espinal dissecada amb acetona.
A   diferència   dels   NT   clàssics,   que   són   difícils   d’observar   amb   el   microscopi, les catecolamines de les neurones tractades de determinada manera amb formol són fluorescents (fluorescència induïda per formol), fet que va permetre descobrir-les i identificar-les al llarg del tronc cerebral. Nota: com que són proteïnes, un cop identificades es pot usar un anticòs i localitzar-les i observar-les.
Una vegada identificada la substància P es van poder obtenir anticossos i veure la seva distribució molt selectiva a nivell de la banya dorsal de la medul·la; es troba en algun subtipus de neurones sensorials de manera que la substància P és un NT essencial en la via sensorial i en el control del dolor. En la via sensorial que transmet la sensibilitat dolorosa, trobem terminals amb vesícules que tenen nuclis densos (propis dels que contenen pèptids), que alliberen substància P que actua sobre receptors   específics   d’aquesta   substància. En aquesta via es troben axons ascendents cap al cervell.
Més tard es va descobrir que el terminal pre-sinàptic que conté la substància P està innervat per un altre component neuronal que allibera un altre neuropèptid: l’encefalina.   Quan   aquesta   actua   sobre el terminal P-èrgic,   l’alliberació   de   substància   P   queda  frenada,   per   tant,  és  un   terminal  que  inhibeix  l’alliberació  de  substància  P,  que  és  la  primera estació de la via de sensibilitat dolorosa (si hi ha encefalina fa que la sensibilitat dolorosa baixi).
L’encefalina  doncs,  és  un  neuropèptid  que  emula  l’acció  de  la  morfina;  més  ben  dit,  la   morfina  és  una  substància  vegetal  que  emula  l’acció  de  l’encefalina (tot i que per raons històriques es  coneix  abans  l’opi).  Per  això l’acció  analgèsica  de  la  morfina: actua sobre les endorfines i les encefalines que són substàncies endògenes que actuen sobre els receptors  de  l’opi.   Històricament   es   coneix   l’acció   analgèsica   de   l’opi   i   posteriorment   la   de   la   morfina   i   dels   alcaloides   derivats   de   l’opi.   Fa   uns   anys,   quan   es   va   poder   obtenir   morfina   radioactiva, aquesta es va incubar en llesques de cervell i es va veure que la morfina s’enganxava   específicament   en determinades zones, fet que significava que el cervell tenia receptors específics de morfina.
Però es preguntaven com era possible que el cervell tingués receptors a una substància no fisiològica com és la morfina, seguint amb la recerca es va veure que no era la morfina que tenia receptors a la pròpia morfina, sinó que algunes Diferents tipus de receptors opioides.
neurones tenien receptors a una morfina  endògena,  fisiològica:  l’endorfina  (neuropèptid),  de  la  qual  existeix  el  tipus  α  i   el  tipus  β.  Més  tard,  es  va  veure  que  les  encefalines  realitzaven una funció similar a les endorfines i es va començar a parlar de   la   família   d’encefalines   i   endorfines   conjuntament.  Així  doncs,  com  ja  s’ha  esmentat  anteriorment,  les  encefalines  regulen   negativament a un altre pèptid que està implicat en la via de transmissió del dolor.
En altres casos, els neuropèptids (com el TRH: és molt simple, només té 3aà) són coneguts per tenir accions hormonals perifèriques; o com el cas de la CCK (hormona que regula la secreció digestiva i la contracció de la vesícula biliar després de la digestió   d’aliments).   La   colecistoquinina   està   present   també   en   cossos   de   Cajal   (algunes   neurones   l’utilitzen   com   a   NT),   exercint   funcions   que   no   tenen   res   a   veure   amb   la   funció   digestiva.   D’aquesta   manera, tot i ser la mateixa molècula, al estar compartimentalitzada diferent té funcions diferents i donada la barrera hematoencefàlica no es barregen.
El  mateix  cas  es  dóna  amb  la  somatostatina  o  l’hormona  THR  que  regula  l’alliberació   de tirotropina.
L’oxitocina   també   té   funcions   diferents: es troba una oxitocina en el cervell que realitza  funcions  que  no  tenen  cap  relació  amb  l’oxitocina  que  s’allibera  durant  el  part.   En la següent taula es mostren seqüències d'aminoàcids de mamífers que representen pèptids biològicament actius.
Es va veure que les morfines endògenes tenien una potència analgèsica fins i tot superior a la de la morfina, però no són utilitzables clínicament com a analgèsics perquè  si  s’administra  encefalina  a  una  persona  que  té  molt  dolor,  ja  sigui  per  via  oral   o endovenosa, aquesta no podrà travessar la barrera hemato-encefàlica de manera que no tindrà cap efecte.
Els NT clàssics són alliberats a les zones actives a través de canals de calci, etc.; quan aquests coexisteixen amb NT peptídics, les vesícules dense core el poden alliberar fora de les zones actives de manera comparable al que succeeix amb una hormona. Molta gent suposa que quan coexisteixen els dos NT, quan el terminal està estimulat a alta freqüència de manera reiterada, arriba un moment en que els canals de calci s’activen   tant   freqüentment   que   el   calci   intracel·lular va pujant poc a poc perquè la capacitat   d’alliberar   calci   és   més   ràpida   que la de retirar-lo. Per tant, arriba un moment que el calci intracel·lular enlloc d’estar  només  restringit  a  la  zona exocítica (zones actives) puja fins la zona on hi ha les vesícules dense core activant-les i fent que  s’alliberi  el  NT  peptídic.  Aquest  pèptid   podrà   modificar   l’alliberació   d’un   NT   clàssic   o   podrà   inactivar   el   receptor   d’un   NT clàssic; es produeix un mecanisme feed-back que inactiva el receptor del NT clàssic i  fa  una  coagulació  de  l’acció  del  NT.  Així  doncs,  és  en  altes  freqüències  quan  s’allibera   el pèptid.
En  altres  sinapsis,  com  la  de  la  substància  P,  no  hi  ha  NT  clàssic  sinó  que  es  tracta  d’una   sinapsis purament peptídica.
...

Comprar Previsualizar