Fisiologia_Cardio_4 (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Aparell CardioRespiratori
Año del apunte 2016
Páginas 10
Fecha de subida 12/09/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

El taponament té lloc en tres etapes essencials: - En resposta a la ruptura del vas o una lesió de la pròpia sang, té lloc una cascada complexa   de   reaccions   químiques   en   la   sang   que   afecta   a   més   d’una   dotzena   de   factors de la coagulació sanguínia.
El   resultat  net   és   la  formació   d’un   complex de substàncies actives anomenades en grup activador de la protrombina.
Així  doncs,  l’èxit  de  la  formació  del   coàgul  depèn  de  l’èxit  de  formació   de  l’activador  de  la  protrombina.
- L’activador   de   la   protrombina   catalitza la conversió de la protrombina en trombina.
- La trombina actua com un enzim per convertir el fibrinogen en fibres de fibrina que atrapen en la seva xarxa a plaquetes, cèl·lules sanguínies i plasma per formar el coàgul.
El fibrinogen es produeix en el fetge, i la trombina activa prové de la protrombina, la qual és sintetitzada també pel fetge (síntesi dependent de vitamina K). Nota. El principal regulador del pas de protrombina-trombina és el factor X.
- Inici de la coagulació: Els mecanismes que inicien la coagulació entren en joc mitjançant: - Un traumatisme en la paret vascular i els teixits adjacents.
- Un traumatisme de la sang - Un contacte de la sang amb les cèl·lules endotelials danyades o amb el col·lagen i altre elements del teixit situats fora del vas sanguini.
En tots els casos, condueix  a  la  formació  de  l’activador  de  la  protrombina.  Es  considera   que  l’activador  de  la  protrombina  es  forma  generalment  de  dues  maneres: - Mitjançant la via extrínseca, que comença amb el traumatisme de la paret vascular i dels teixits circumdants.
- Mitjançant la via intrínseca, que comença en la sang.
En realitat, però, ambdues interactuen constantment entre si.
- Via intrínseca: comença   per   l’activació   del   factor   XII de   coagulació,   el   qual   s’activa   mitjançant diversos mecanismes intrínsecs de la sang, els quals no necessiten la presència de determinats factors tissulars que sí són necessaris en  l’altra  via.  S’activa   de manera més important per contacte amb càrregues negatives: les que exhibeix el col·lagen subendotelial.
L’estímul   més   eficaç   és   la   desaparició de la cèl·lula endotelial. Així doncs, in vivo, el principal activador del factor XII és   el   subendoteli   (contacte   amb   la   LB   de   l’endoteli   vascular).
Després del contacte, es  produeix  una  cascada  d’activacions  que  multiplica  la  reacció.   Es calcula que cada factor actiu activa entre 10.000 i 100.000 factors del pas següent de  la  cascada;  de  manera  que  l’activació  d’una  molècula  de  factor  XII suposa  l’activació   de bilions de molècules de factor IX.   Igual   que   en   les   plaquetes,   l’existència   de   la   cascada suposa un  mecanisme  d’alimentació  explosiu  del  fet  de  la  coagulació.
Així doncs, els passos de la cascada són: - El traumatisme sanguini produeix   l’activació   del   factor XII i   l’alliberament   dels   fosfolípids plaquetaris.
L’exposició   de   la   sang   al   col·lagen de la paret vascular altera a dos factors de coagulació: per una banda el factor XII i per altra banda les plaquetes.   Quan   s’altera   el   factor XII, aquest adquireix una nova configuració molecular que el converteix en factor XII activat (molècula proteolítica).
Simultàniament, el trauma danya les plaquetes i això allibera els fosfolípids plaquetaris que contenen la lipoproteïna anomenada factor plaquetari 3, que també participarà en les següents reaccions.
- Activació del factor XI per acció del factor XII activat.
- Activació del factor IX mitjançant el factor XI activat.
- Activació del factor X. El factor IX activat, actuant juntament amb el factor VIII, els fosfolípids plaquetaris i el factor 3 de les plaquetes traumatitzades activen el factor X.
- Acció del factor X activat  per  formar  l’activador  de  la  protrombina.  El  complex activador de la protrombina es  forma  per  l’acció  conjunta  del  factor  X  activat,   factor V, calci i el conjunt de molècules tissulars (sobretot lípids i glicolípids) provinents de la destrucció tissular.
Aquest  pas  de  la  via  intrínseca  és  el  mateix  que  l’últim  pas  de  la  via  extrínseca.   Així  doncs,  el  factor  X  és  activat  per  la  cascada  intrínseca  d’elements de la sang (sobretot per la desaparició de la cèl·lula endotelial), però també es pot produir a  partir  de  l’activació  del  factor VII,  el  qual  és  l’últim  factor  de  la  via  intrínseca.   - L’activador   de   la   protrombina   inicia   al   seu   torn   la   divisió   de   la   protrombina per formar la trombina,   posant   d’aquesta   manera   en   funcionament   el   procés   final de la coagulació.
- Via extrínseca: com  s’ha  esmentat  en  la  via  intrínseca,  l’activació del factor X es pot produir també per activació del factor VII. El factor VII és pràcticament l’únic factor que necessita la via extrínseca.
La via requereix   la   presència   d’un   traumatisme   vascular,   amb   destrucció   cel·∙lular   i   presència  d’elements  tissulars  i  lípids de membrana en el torrent circulatori.
Així doncs, els passos de la via són: - Alliberació del factor tissular. El teixit traumatitzat allibera un complex de diversos factors anomenat factor tissular o tromboplastina tissular. Aquest factor es compon fonamentalment de fosfolípids procedents de les membranes dels teixits més un complex lipoproteic que funciona principalment com un enzim proteolític.
- Activació del factor X. El complex lipoproteic   del   factor   tissular   s’associa   amb el factor VII, i en presència de ions calci, exerceix una acció enzimàtica sobre el factor X per formar el factor X activat. Nota. Els lípids de membrana són els que activen el factor VII.
- El factor X activat es combina immediatament amb els fosfolípids tissulars que són part dels factors tissulars o amb fosfolípids addicionals alliberats per plaquetes, i també amb el factor V per formar el complex activador de la protrombina (també cal calci). A més a més, actua també sobre el factor VIII, i el VIIIa activa la via intrínseca.
És important esmentar que, al principi, el factor V present en el complex activador de la protrombina està inactiu, però u cop que comença la coagulació i comença a formarse  la  trombina,  l’acció  proteolítica  de  la  trombina  activa  al  factor  V.  Aquesta  activació   esdevé  aleshores  un  accelerador  addicional  de  l’activació  de  la  protrombina.  Així,  en  el   complex activador de la protrombina final, el factor X activat és la proteasa real que escindeix la protrombina per formar la trombina; el factor V activat accelera mot aquesta activitat de proteasa, i els fosfolípids de la plaqueta actuen com un vehicle que accelera   més   el   procés.   Cal   destacar   l’efecte   de   retroalimentació   positiva de la trombina, que actua mitjançant el factor V per accelerar tot el procés un cop comença.
Nota. Quan es produeix coagulació en absència de traumatisme tissular (trombosis coronaries, trombosis perifèriques) es produeix gairebé sempre per activació de la intrínseca i activació plaquetària.
La extrínseca requereix sine qua non la destrucció tissular.
Existeixen elements  reguladors  d’aquesta  reacció  en  cadena: - L’antitrombina:   és   inhibidor   de   l’activació   dels   factors   X i II. És una molècula que disminueix la coagulabilitat de la sang actuant sobre els dos factors reguladors principals, que són el factor X i la formació de trombina (IIa).
- Proteïna C: té caràcter inflamatori i   n’hi ha en gran quantitat a la sang. Inhibeix l’activació  del  factor  VIII i la del factor V.
- En canvi, la trombina activa molts dels passos de la coagulació; entre ells els passos d’activació  de  la  via  intrínseca,  l’activació  del  factor VIII, i sobretot la del factor XIII. Per altra banda, la trombina  suposa  un  mecanisme  d’autoregulació  de  la  reacció:  limita  la   velocitat  de  producció  de  la  coagulació,  ja  que  és  la  principal  activadora  de  l’activació   de la proteïna C, que com   s’ha   dit   és   inhibidora de determinats passos de la coagulació. Per tant, la trombina, tot i ser el principal activador de la formació del coàgul,   disminueix   al   mateix   temps   la   tendència   a   la   coagulació   (mecanisme   d’autoregulació).
- Formació del coàgul estable: El coàgul que es forma per l’activació del fibrinogen es compon de fibres de fibrina relativament dèbils, les quals poden ser reforçades a través del factor XIII. Aquest factor és activat per la trombina, que fa diversos talls en la fibrina quan s’està formant la xarxa de fibrina perquè es cross-linkin entre ells, donant lloc així a la formació del coàgul estable, el qual és molt més resistent, tot i no tenir res més que fibrina.
Hi ha una sèrie de factors activadors que es resumeixen  en  l’activació de la formació d’una   proteasa   pro-inflamatòria (la principal   de   l’organisme):   la cal·licreïna, la qual facilita molt la transformació del factor XII en factor XII actiu. La cal·licreïna es sintetitza a partir del seu precursor: la pre-cal·licreïna (PK), la qual passa a cal·licreïna quan es veu estimulada pel propi  factor  XII  actiu  (del  qual  la  cal·∙licreïna  n’afavoreix  la   conversió), PRCP (pro-x carboxipeptidasa lisosomal) i altres estímuls. La cal·licreïna allibera quinines com la bradicinina (BK) i la cal·lidina a partir de quininògens d’alt  pes   molecular (HK). Per tant, les quinines són derivats dels quininògens.
Molts   d’aquests   factors   tenen   a   veure   amb   l’activitat   inflamatòria dels monòcits, sobretot  la  bradicinina  i  el  fibrinogen  d’alt  pes  molecular: - El fibrinogen d’alt   pes   molecular   té la   capacitat   d’augmentar els nivells de cal·licreïna, i aquests nivells influeixen lligant   l’activació   del   factor   XII   (primer   pas de la via intrínseca) al procés inflamatori.
- Bradicinina .
Gran   part   d’aquests   productes   quininògens s’alliberen   durant   el   procés   inflamatori   (sobretot per cèl·lules que activen el procés). A més, actuen activant la coagulació. Així doncs,  la  quantitat  d’elements plasmàtics que intervenen és considerable.
- Paper del calci: Dins dels elements llistats com a factors de coagulació, el factor IV correspon al calci, el qual a diferència de la resta de factors no és una proteïna.
El factor calci intervé en gran part de les reaccions, sobretot en la formació del complex activador del factor X i la del II. De fet, excepte en els dos primers passos de la via intrínseca, es necessiten els ions alci per la promoció o acceleració de totes les reaccions de la coagulació sanguínia. Per tant, si no hi ha ions calci, no es produeix la coagulació sanguínia per cap de les vies.
En un organisme viu, rarament la concentració dels ions calci es redueix el suficient com per afectar significativament a la cinètica de la coagulació sanguínia. En realitat no s’arriba  mai   a   aquesta   situació   ja  que   si   en   el   plasma   no  hi  ha   calci lliure, la secreció vesicular a qualsevol nivell queda inhibida. No es pot per tant anticoagular in vivo.
- Mecanismes  d’auto-amplificació: La coagulació té molts mecanismes   d’auto-amplificació.
Sobretot a partir de la trombina, la qual activa quasi tots els altres passos. Així doncs, quan  s’arriba  a produir aquesta (a partir de protrombina) s’activen   tota   una   sèrie de passos de la coagulació que fan que el procés en conjunt vagi molt més ràpid.
Així doncs, els factors clau són: factor X, factor II (protrombina) i factor I (fibrinogen).
- Interacció de les dues vies: Després de la ruptura dels vasos sanguinis, la coagulació es produeix a través de les dues vies de manera simultània. Així doncs, totes dues vies tenen molt a veure, ja que s’activen   entre   elles,   però   comencen   a   partir   d’elements   diferents. El factor tissular activa la via extrínseca, mentre que el contacte del factor XII i les plaquetes amb el col·lagen de la paret vascular inicia la intrínseca.
Una diferència especialment important  entre  les  dues  vies  és  que  l’extrínseca  pot  ser   de naturalesa explosiva: un cop iniciada, la seva velocitat està només limitada per la quantitat de factor tissular alliberat pels teixits traumatitzats i per la disponibilitat de factors X, VII i V en la sang. En canvi, la intrínseca és molt més lenta.
Fibrinòlisi i reconstrucció vascular Quan es produeix un coàgul que atura la circulació en un vas, es posen en marxa mecanismes per reparar les parets del vas, així com mecanismes (que  s’activaran  més   endavant) per tornar a destapar el vas i restablir la permeació, ja que sinó els territoris vasculars quedaries inutilitzables.
Per produir la reparació i sobretot per a la repermeabilització hi ha un enzim clau: la plasmina. La plasmina és una serin-proteasa  d’origen  hepàtic  que  degrada  les  malles   de fibrina, així com les fibres de col·lagen de la MEC.
El seu predecessor, el plasminogen, és una molècula molt abundant a sang; però la seva activitat com a plasmina activa està molt regulada, provocant que actuï només en determinades circumstàncies.
La funció principal de la plasmina és digerir la fibrina, fent que aquesta passi a una sèrie de pèptids de gran  mida  que  s’anomenen  productes  de  degradació de la fibrina, els quals seran després degradats a aminoàcids gràcies   a   l’activitat   proteolítica   de   la   sang.
El pas de plasminogen a plasmina està catalitzat per dos grans sistemes enzimàtics: - L’activador  tissular  del  plasminogen  (t-PA).
- La urocinasa (u-PA), activador urinari del plasminogen (ja que es va descobrir en orina).
Tots dos sistemes permeten el pas de plasminogen a plasmina; com ja  s’ha  dit,  cal  que   el  pas  estigui  molt  ben  regulat  perquè  si  el  plasminogen  s’activa  en  un  moment  que  no   és adequat pot inutilitzar tot el procés de la coagulació.
- Regulació del pas de plasminogen a plasmina: El plasminogen és un enzim que, tot i estar sintetitzat al fetge, té receptors a les cèl·lules endotelials (les  quals  representen  “l’àrbitre”  en tots els processos que tenen a veure amb la coagulació i el flux arterial, i en part amb la TA).
Així doncs, la cèl·lula endotelial produeix: - Un  inhibidor  de  l’activació  del  plasminogen.
- Un activador tissular del plasminogen (t-PA).
El t-PA està, en condicions normals, permanentment inhibit pel seu inhibidor principal: PAI-1 (existeix també el PAI-2, que és el que actua a nivell de placenta, i del qual en cauen  els  nivells  quan  s’ha  de  produir  el  part).   Així   doncs,   es   tracta   d’una   qüestió  d’equilibri   entre   PAI-1 i el t-PA. Sembla que hi ha mecanismes que regulen si la cèl·lula endotelial fabrica més t-PA o més inhibidor de l’activació del plasminogen, però és la integritat de la cèl·lula endotelial la que determina finalment si es sintetitza suficient activador de plasminogen perquè es pugui passar de plasminogen a plasmina.
El   procés   de   síntesi   d’activador   del   plasminogen   (t-PA) i el canvi de secreció de la cèl·lula endotelial (augment de síntesi de t-PA i disminució de la síntesi del factor inhibidor) es produeix en el moment en què la cèl·lula endotelial recobreix totalment el sub-endoteli; és a dir, quan és recupera la continuïtat del vas.
Per tant, la interacció   entre   l’activador   del   plasminogen   i   l’inhibidor de   l’activador   és   l’equilibri   que   regula   la   cèl·∙lula   endotelial,   i   la   tendència és que, quan   l’activitat   endotelial   s’està   reparant,  predomina   la   inhibició; i quan ja està reparada, augmenta l’activitat  de  l’activador  del  plasminogen.   Existeixen altres   inhibidors   de   l’activitat   de   la   plasmina,   com   l’antiplasmina, que està controlada  per  l’activitat  del  factor  XIII de la coagulació. Sembla ser que en els punts on es produeix el tap del vas pel coàgul, els factors de coagulació actius es van esgotant, entre ells el factor XIII.  D’aquesta  manera,  al  cap  d’uns  dies,  el  factor  XIII que es troba activant l’antiplasmina,   desapareix (s’esgota)   i   fa   disminuir   l’activitat   de   l’antiplasmina;  permetent que la plasmina activi amb més efectivitat sobre el coàgul.
La plaqueta, per la seva banda, allibera el factor mutagènic plaquetari, el qual augmenta la taxa de reproducció de les cèl·lules indiferenciades de la paret del vas, promovent que es diferenciïn cap a cèl·lula muscular llisa o cap a cèl·lula endotelial (no se sap si venen de la mateixa línia de cèl·lules mare o de dues línies diferents). Per aquest mecanisme, es recompon també la MEC del vas.
La urocinasa (u-PA) s’inhibeix  també per  l’acció  del  PAI-1 (igual que la t-PA), i a més de produir  l’activació  de  la  plasmina  produeix, a través de la micro-actina/V-troconectina, l’activació   de   receptors   presents   en   la   MEC (integrines) que afavoriran la reestructuració de la MEC.
El mecanisme lògic de l’efecte descrit és la ruptura traumàtica del vas; però també pot ocórrer sense aquesta. De fet, la reorganització de la MEC induïda per la plasmina activa   una   sèrie   d’enzims   que   són   les   metal·lo-proteases (proteases molt actives que degraden teixit en llocs inflamats),   i   l’acció   conjunta   de les metal·lo-proteases i la plasmina degraden la MEC, motiu pel qual molt autors pensen que això està en la base de   la   formació   de   plaques   d’ateroma. Aquest enzim es correlaciona de forma força clara  amb  molts  factors  de  risc  d’aterosclerosi  (lípids,  etc.).
L’equilibri entre la  formació  de  coàgul  i  l’activitat  de  la  plasmina és per tant el següent: la disminució de la plasmina activa provocarà una major probabilitat de formació de coàgul. Nota. Cal esmentar que en  determinats  punt  de  l’organisme  es  va  produint  fibrina,  i  aquesta  es   desfà  per  l’activitat  de  la  plasmina,  que  un  endoteli  sa  es  dedica  a activar.
Alhora, la urocinasa no només activa la plasmina sinó que, a més, ancora la cèl·lula endotelial a la nova MEC creada, conseqüència de la renovació induïda per plasmina i metal·lo-proteases.
Atenció.   Cal   recordar   que   el   principal   factor   de   l’hemostàsia   és   el   flux   sanguini:   allà  on  la  sang  es  mou,  és  difícil  que  es  produeixi  l’acumulació  suficient  de  factors   de coagulació com perquè es desenvolupi el procés. Per això en malalts enllitats d’hospital  s’administra  heparina  diàriament.   ...

Comprar Previsualizar