Tema 26 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  26:  Transmisión  adrenérgica     Síntesis   Intervienen  3  neurotransmisores:  noradrenalina,  adrenalina  y  dopamina.  Estos  se  denominan  catecolaminas   porque  tienen  un  grupo  catecol.  Las  3  tienen  una  cadena  lateral  con  un  grupo  amino.   El  precursor  de  los  3  NT  es  la  L-­‐tirosina.  Entra  en  la  terminación  nerviosa  adrenérgica  usando  un  transportador   dependiente  de  Na.  Una  vez  la  L-­‐tirosina  entra,  sufre  metabolizaciones  diferentes.  Primero,  sobre  la  L-­‐tirosina   actúa  la  tirosina  hidroxilasa  (TH).  Esta  transforma  la  L-­‐tirosina  en  L-­‐dopa.  La  tirosina  hidroxilasa  es  muy   específica,  solamente  actúa  sobre  la  L-­‐tirosina.  Este  paso  además,  es  el  paso  limitante  de  la  síntesis  de   catecolaminas.  Una  de  las  estrategias  al  buscar  inhibidores  enzimáticos  es  actuar  sobre  el  paso  limitante.  Son   fármacos  que  actúan  sobre  esta  enzima.  Además,  la  noradrenalina  limita  la  síntesis  de  las  catecolaminas.   Una  vez  generada  la  L-­‐dopa,  actúa  la  dopa  descarboxilasa.  Transforma  la  L-­‐dopa  en  dopamina.  No  es  una   enzima  específica,  ya  que  puede  actuar  sobre  otros  precursores  como  la  L-­‐histidina  o  triptófano.     La  dopamina  b-­‐hidroxilasa  (DBH)  transforma  la  dopamina  en  noradrenalina.  La  transformación  de   noradrenalina  en  adrenalina  es  por  la  feniletanolamino  N-­‐metil  transferasa  (FNMT).     Se  sintetiza  uno  u  otro  NT  dependiendo  de  la  presencia  de  estas  4  enzimas.  Si  se  expresan  4,  se  sintetiza   adrenalina.  Se  sintetiza  en  la  médula  de  las  cápsulas  suprarrenales.  También  encontramos  algunas  neuronas   que  liberan  adrenalina  en  el  tronco  encefálico.   Cuando  carezcan  de  la  feniletanolamino  N-­‐metil  transferasa,  liberarán  noradrenalina.  Encontramos  células   que  liberan  noradrenalina  en  las  cápsulas  suprarrenales,  aunque  liberan  mayoritariamente  adrenalina.     Se  libera  dopamina  cuando  carezcan  de  dopamina  b-­‐hidroxila  y  feniletanol  amina  N-­‐metil  transferasa.   El  paso  limitante  es  el  primero  porque  la  propia  noradrenalina  en  las  neuronas  posganglionares  del  SNS  actúa   inhibiendo  el  propio  proceso.  Es  inhibida  por  producto  final.     Fármacos  que  actúan  sobre  la  síntesis  de  noradrenalina   La  a-­‐metil  tirosina  inhibe  el  paso  limitante  de  la  síntesis  de  catecolaminas,  inhibe  la  tirosina  hidroxilasa.  Se   utiliza  con  fines  experimentales  y  en  terapéutica  para  el  tratamiento  del  feocromocitoma.  Es  un  tumor  de  la   médula  de  las  cápsulas  suprarrenales.  Libera  cantidades  elevadas  de  catecolaminas  al  torrente  circulatorio.   Suele  ser  un  tumor  benigno  que  se  puede  tratar  farmacológicamente  o  de  forma  quirúrgica.       La  carbidopa  es  un  fármaco  que  inhibe  la  dopa  descarboxilasa  a  nivel  periférico.  Impide  que  la  L-­‐dopa  pase  a   dopamina.  La  carbidopa  no  atraviesa  la  BHE  y  no  tiene  efecto  a  nivel  central.  Se  usa  en  terapéutica  en  el   tratamiento  de  la  enfermedad  de  Parkinson.  Si  se  trata  con  L-­‐dopa  a  nivel  periférico  se  transforma  en   dopamina  y    no  tiene  efecto.  Se  asocia  carbidopa  con  L-­‐dopa.  La  carbidopa  evita  que  la  L-­‐dopa  se  transforme   en  dopamina.  La  L-­‐dopa  usa  el  transportador  a  nivel  central  y  se  transforma  en  dopamina.  Permite  usar  dosis   más  bajas  de  L-­‐dopa  y  evitamos  los  efectos  adversos  por  dosis  altas.     La  a-­‐metildopa  es  un  falso  neurotransmisor.  Es   captada  por  la  neurona  adrenérgica,  se   transforma  en  a-­‐metilnoradrenalina  que   desplaza  la  noradrenalina  del  lugar  donde  se   acumulan  las  vesículas.  Cuando  llega  un   impulso  nervioso  se  libera  a-­‐ metilnoradrenalina  en  vez  de  noradrenalina.  La   a-­‐metil  noradrenalina  tiene  menos  afinidad  por   receptores  a1  y  más  afinidad  por  los  a2.  La   estimulación  de  a1  produce  efectos   vasoconstrictores  (hipertensión).  La   estimulación  de  receptores  a2  a  nivel  presináptico  produce  un  feed-­‐back  negativo.  La  estimulación  inhibe  la   liberación  de  la  noradrenalina.  Hay  menos  noradrenalina  circulante.  Por  eso  se  usa  como  fármaco   antihipertensivo  sobre  todo  en  embarazadas.  Muchos  de  los  antihipertensivos  son  teratogénicos,  como  los   IECA  y  ARA-­‐II.         1       Almacenamiento   Una  vez  sintetizada  la  noradrenalina,  se  almacena  en  las  vesículas  junto  con  ATP.  Hay  4ATP  por  cada   noradrenalina.  En  estas  vesículas  tenemos  también  dopamina-­‐b-­‐hidroxilasa,  proteínas  ácidas   (cromograninas),  neuropéptidos  y  ascorbato.  Para  que  haya  almacenamiento  en  estas  vesículas,  se  necesita   un  sistema  de  transporte  en  contra   del  gradiente  de  concentración.   Requiere  ATP  y  Mg.  Estos   transportadores  están  acoplados  a   una  H-­‐ATPasa  que  genera   gradiente  de  H  que  facilita  el   intercambio.     Una  vez  que  la  noradrenalina  es   sintetizada,  metabolizada  y   recaptada,  se  almacena  en  estas   vesículas.     Encontramos  2  tipos  de  depósitos:   -­‐  Noradrenalina  fácilmente  liberable  de  forma  cuántica.  La  llegada  de  un  impulso  nervioso  hace  que  se  libere.   Normalmente  es  la  noradrenalina  recién  sintetizada.   -­‐  Noradrenalina  más  estable  unida  a  la  sinapsina  I,  que  es  un  sistema  de  reserva.  Ante  un  estímulo  continuo,   el  aumento  de  Ca,  que  provoca  la  exocitosis,  promueve  la  fosforilación  de  determinadas  enzimas,  como  la   sinapsina  I.  Esta  fosforilación  permite  que  se  libere  parte  de  la  noradrenalina  estable.     Fármacos  que  actúan  sobre  el  almacenamiento   La  reserpina  impide  el  transporte  de   noradrenalina  desde  el  citoplasma  neuronal.  No   puede  pasar  a  las  vesículas  de  almacenamiento.   Si  no  se  almacena,  la  noradrenalina  se  metaboliza   por  la  monoamino  oxidasa.  Forma  aldehídos  que   pasan  a  formas  carboxílicas  y  pierden  actividad.  Al   bloquear  el  transporte  no  tenemos  noradrenalina   en  las  vesículas  de  almacenamiento.  Ante  la   llegada  de  un  impulso  nervioso,  no  se  puede   liberar  el  NT.  La  reserpina  en  sus  inicios  se  usaba   como  antihipertensivo,  pero  produce  muchos   efectos  adversos.  Hoy  ya  no  se  usa  en  terapéutica,  pero  sí  en  experimentos.       Liberación   Es  un  proceso  análogo  al  de  otros  NT.  Por  exocitosis,  se  produce  la  despolarización  de  la  neurona   presináptica.  Se  abren  canales  de  Na  y  luego  Ca  voltaje  dependientes.  La  entrada  de  Ca  favorece  la  fusión  de   al  membranas  de  las  vesículas  con  la  presináptica  y  se  libera  su  contenido.     Hay  fármacos  que  facilitan  su  liberación  y  que  la  inhiben.  El  principal  regulador  es  la  propia  noradrenalina.   Inhibe  su  liberación  porque  actúa  sobre  autoreceptores  a  nivel  presináptico  que  impiden  que  este  NT  se  siga   liberando.       Fármacos  que  actúan  sobre  la  liberación   Entre  los  simpaticomiméticos  de  acción  indirecta   encontramos  tiramina,  anfetamina  y  efedrina.     Estos  fármacos  favorecen  la  liberación  de  los  NT   desde  las  vesículas  en  ausencia  de   despolarización.  Para  que  se  libere,  no  es   necesario  el  incremento  de  Ca  a  nivel  intracelular.   Estos  fármacos  entran  en  la  neurona   presináptica,  se  recaptan  y  favorecen  la  liberación   de  los  NT  al  espacio  sináptico.       2       Debido  a  estos  efectos,  pueden  tener  efectos  euforizantes,  sobre  todo  las  anfetaminas.  También  aumentan  la   liberación  de  la  dopamina.  El  mecanismo  de  acción  de  la  anfetamina  es  que  es  simpaticomimético  de  acción   indirecta  e  inhibe  la  recaptación  de  los  NT.  Aumentan  la  liberación  de  DA  y  NA  e  inhibe  la  recaptación  de  DA  y   5-­‐HT.  Como  efecto  final  hay  mucha  más  concentración  de  noradrenalina  y  dopamina.     El  aumento  de  estos  NT,  incluida  la  serotonina,  produce  un  efecto  activador  generalizado.  Es  responsable  de   los  efectos  beneficiosos  que  se  buscan  al   consumir  anfetaminas.  También  disminuye  la   sensación  de  fatiga.  Su  problema  es  que   producen  efectos  periféricos  peligrosos,  como   vasoconstricción  y  alteraciones  cardiacas   (arritmias),  que  pueden  llegar  a  ser  mortales.   Los  fármacos  simpaticomiméticos  de  acción   indirecta,  aumentan  la  liberación  de  las  vesículas   hacia  fuera.  Cuando  se  agotan  las  vesículas,   desaparece  el  efecto.  Por  eso,  producen   rápidamente  desensibilización,  porque  el  efecto   desaparece  cuando  se  agotan  las  vesículas.  Las   anfetaminas  se  usan  cada  vez  menos  en   terapéutica.  Se  usa  contra  la  obesidad,  para   producir  anorexia,  disminución  de  la  sensación  de   fatiga  y  síndrome  del  niño  hiperactivo.  En  niños  es   un  efecto  paradójico,  las  anfetaminas  son   depresoras.     Recaptación   Una  pequeña  parte  se  une  a  los  receptores,  pero  la  mayor  parte  se  recapta.   La  recaptación  puede  ser  de  2  tipos:   §  Neuronal  o  de  tipo  1:  la  realiza  el  transportador  NET.  Es  altamente   selectivo  por  la  noradrenalina.  Está  nivel  neuronal.  Es  responsable  del   80%  de  la  recaptación  de  la  noradrenalina  liberada.  En  las  células   cardiacas  también  está  este  transportador.  Hasta  el  90%  de  las   noradrenalina  liberada  se  recapta.  Es  un  transporte  activo  a  baja   velocidad  y  fácilmente  saturable.  Una  vez  entra  la  noradrenalina  en  la   neurona,  debe  ser  transportada  a  las  vesículas  de  almacenamiento   porque  si  no,  se  metabolizaría  por  la  MAO.  Paradójicamente  se  ha  visto   que  la  adrenalina  tiene  mucha  más  afinidad  que  la  noradrenalina  por  este   transportador.  La  adrenalina  tiene  su  propio  transportador,  pero  usa  el   NET  donde  los  niveles  de  su  transportador  son  reducidos,  como  en   neuronas  corticales.  Sus  inhibidores  son  antidepresivos  tricíclicos  y  la   cocaína.   §  Extraneuronal  o  de  tipo  2:  lo  encontramos  en  células  no  neuronales.  Su   finalidad  es  que  la  noradrenalina  que  escapa  de  las  terminaciones   sinápticas  pueda  llegar  al  torrente  circulatorio  y  pueda  ser  recaptada  en   todas  las  localizaciones,  como  a  nivel  hepático.  El  transportador  se  llama   EMT.  Su  finalidad  es  promover  la  recaptación  de  la  adrenalina  circulante.   Tiene  mucha  más  afinidad  por  la  adrenalina  que  noradrenalina.  Utiliza  un   sistema  de  transporte  activo  mucho  más  rápido  que  con  el  NET.  Es  difícilmente  saturable,  tiene  mucha  más   capacidad  de  transporte  que  el  anterior.  La  amina  captada  puede  ser  metabolizada  por  la  MAO  o  COMT,  no   solo  la  MAO.  Son  las  encargadas  del  metabolismo  de  estas  catecolaminas.  Sus  inhibidores  son   fenoxibenzamina  y  corticoesteroides.     Hay  fármacos  que  inhiben  el  transportador  NET,  como  los  antidepresivos  tricíclicos.  La  desipramina  inhibe  la   recaptación  de  noradrenalina  y  aumenta  sus  niveles.     La  cocaína  tiene  como  mecanismo  de  acción,  entre  otros,  la  inhibición  del  transportador  NET.       3       La  fenoxibenzamina  inhibe  el  transportador  MET.  Se  usa  en  el  tratamiento  del  feocromocitoma.  Uno  de  sus   mecanismos  de  acción  es  inhibir  el  transportador.  Los  corticoides  inhiben  el  transportador.  Puede  explicar  los   efectos  beneficiosos  de  los  corticoides  en  el  asma.  La  adrenalina  tiene  efectos  agonista  b2.       Degradación   Si  no  se  almacena,  se  degrada  por  2  enzimas:   monoaminooxidasa  y  catecolortometil   transferasa.     A  nivel  neuronal  solo  encontramos  la  MAO,  que   está  unida  a  la  pared  de  la  mitocondria.   Convierte  las  catecolaminas  en  aldehídos,  que   por  la  aldehído  deshidrogenasa,  se  transforman   en  los  ácidos  carboxílicos  correspondientes  que   no  tienen  actividad.     La  MAO  controla  y  regula  los  niveles  de   catecolaminas  (DA,  5-­‐HT  y  NA).  Se  han   identificado:   -­‐  MAO  de  tipo  A:  tiene  más  afinidad  por  NA  y   serotonina.   -­‐  MAO  de  tipo  B.  sobre  fármacos  sintéticos  (b-­‐feniletilamina  y  bencilamina).   Ambas  actúan:  dopamina,  tiramina  y  triptamina.   No  se  sabe  si  es  que  tienen  selectividad  o  es  en  función  de  su  localización.  La  tipo  A  está  donde  se  sintetizan   catecolaminas.     La  COMT  no  la  encontramos  a  nivel  neuronal,  sino  a  nivel  citoplasmático  de  otras  células.  No  metaboliza  la   noradrenalina,  pero  sí  en  tejidos  periféricos.  Metila  un  grupo  OH  en  meta  del  grupo  catecol.  Fármacos   inhibidores  de  esta  enzima,  como  la  indacapona  se  usa  en  el  tratamiento  del  Parkinson.  Impide  el   metabolismo  de  la  dopamina.       Receptores  adrenérgicos   Todos  son  receptores  acoplados  a  proteínas  G,  son   receptores  de  membrana.  A  estos  se  une  la   adrenalina  y  noradrenalina.  La  clasificación  de   receptores  antigua  era  por  su  afinidad  por  las   catecolaminas,  tanto  por  las  naturales  como   sintéticas  (isoprenalina  que  tiene  solo  efectos  b).   Ahlquist  (1948)  los  clasificó  en  función  de  su   respuesta  a  adrenalina,  noradrenalina  e  isoprenalina:   -­‐  Receptores  a:  adrenalina  >  noradrenalina  >>   isoprenalina.  Tienen  más  afinidad  por  la  adrenalina   circulante.   -­‐  Receptores  b:  isoprenalina  >  adrenalina  >   noradrenalina.     Hoy  en  día,  los  receptores  a  se  han  subdividido  en  a1   y  a2.  En  cada  familia  hay  muchos  subtipos.     Se  han  identificado  hasta  4  familias  de  los  receptores  b.  Los  más  interesantes  son  los  b1  y  b2,  puesto  que  son   de  los  que  se  han  desarrollado  fármacos  agonistas  y  antagonistas  con  aplicaciones  terapéuticas.       Receptores  a1   Son  receptores  acoplados  a  proteína  Gq.  Estimulan  la  fosfolipasa  C  y  generan  segundos  mensajeros,  como   inositol  3P  y  diacilglicerol.  El  IP3  tiene  su  propio  receptor,  un  canal  de  Ca  activado  por  ligando  del  retículo   sarcoplásmico.  Cuando  se  une  a  su  receptor,  favorece  la  liberación  de  Ca  al  citosol  y  da  un  aumento  de  los   niveles  de  Ca  a  nivel  citoplasmático.     Están  mediadas  las  respuestas  por  el  aumento  del  Ca  a  nivel  intracelular  y  por  activación  de  receptores   activados  por  ligando,  bien  en  la  membrana  citoplasmática  o  lugares  de  almacenamiento  (RS  y  mitocondria).     4       El  diacilglicerol  fosforila  proteínas,  lo  que  produce  las   diferentes  respuestas  celulares.       Son  todos  postsinápticos.  Los  encontramos  a  nivel  central  y   periférico,  pero  su  mayor  importancia  es  a  nivel  periférico.     •  A  nivel  central  producen  efectos  excitatorios.     •  A  nivel  periférico  los  encontramos  sobre  todo  en  la   musculatura  lisa.     o  En  músculo  liso  vascular  tienen  un  efecto   vasoconstrictor.  Se  debe  a  que  se  activan  canales  de  Ca   activados  por  ligando.  La  activación  produce  que  se   libere  Ca.  Este  aumento  de  Ca  es  el  responsable  de  las   respuestas  constrictoras,  sobre  todo  en  la  musculatura   lisa  vascular.  Los  a2  tienen  efecto  constrictor,  pero  con   un  mecanismo  distinto.     o  A  nivel  ocular  hay  receptores  a1  en  el  músculo  radial.  El   efecto  contracturante  del  músculo  trae  como  consecuencia  la  dilatación  de  la  pupila.     o  A  nivel  de  corazón  hay  mayoritariamente  b1,  pero  también  a1.  Tienen  efecto  ionotrópico  positivo   (aumentan  la  contractibilidad  cardiaca).  La  estimulación  de  a1  muchas  veces  es  responsable  de  la   aparición  de  arritmias  cardiacas.   o  En  genitourinario,  próstata  y  músculo  liso  pilomotor  (eriza  el  cabello)  produce  efectos  contracturantes.  Es   responsable  de  la  piel  de  gallina.   o  En  la  musculatura  lisa  gastrointestinal  produce  relajación.  El  aumento  de  Ca  en  esta  localización  activa   canales  de  K  activados  por  Ca.  Si  se  activan  estos  canales,  sale  K  de  la  célula  y  se  hiperpolariza.  Esta   respuesta  hiperpolarizante  es  responsable  de  que  a  nivel  gastrointestinal  haya  un  efecto  relajante.     o  La  estimulación  en  las  glándulas  salivales  es  responsable  de  la  secreción  gruesa  y  viscosa  (sensación  de   boca  seca).   o  A  nivel  hepático  favorece  la  glucogenolisis.  Junto  con  la  estimulación  de  receptores  adrenérgicos,  es   responsable  de  la  hiperglucemia.       Receptores  a2   En  general  son  receptores  acoplados  a  proteína  Gi.  Se  inhibe  la  adenilato   ciclasa,  lo  que  disminuye  los  niveles  de  AMPc  y  se  inhibe  la  PKA.  Esta   inhibición  evita  que  se  fosforilen  proteínas.  Hace  que  muchas  respuestas   sean  inhibitorias.     Muchas  de  las  respuestas  mediadas  por  la  estimulación  de  receptores  a2   son  contrarias  a  las  respuestas  mediadas  por  los  receptores  b2.  Ocurre   cuando  ambos  receptores  están  en  la  misma  localización.  Hay  que  ver  qué   respuesta  prevalece.     Los  receptores  a2  están  en  el  SNC  y  a  nivel  periférico.  A  nivel  central  los   encontramos  a  nivel  presináptico.  A  nivel  periférico  la  mayoría  son   postsinápticos.  Los  receptores  a2  y  b  son  receptores  que  tienen  más   afinidad  por  la  adrenalina  que  por  la  noradrenalina.  Son  más  abordables   por  las  respuestas  mediadas  por  la  adrenalina.  Estas  respuestas  se  ven  incrementadas  por  la  adrenalina.   •  Los  receptores  a2  presinápticos  son  autorreceptores  que  producen  feed-­‐back  negativo.  Su  estimulación  por   la  noradrenalina  inhibe  la  liberación  del  propio  NT.  Es  un  sistema  de  control  de  la  liberación  del  NT.  También   hay  receptores  en  neuronas  presinápticas  colinérgicas.  La  unión  de  la  noradrenalina  a  estos  receptores  en   colinérgicas  inhibe  la  liberación  de  la  acetilcolina.  Algunos  mecanismos  de  acción  son  por  la  apertura  de   canales  de  K.  Sale  K,  se  hiperpolariza  la  célula,  se  hace  más  negativa  y  las  respuestas  son  inhibitorias.     •  Postsinápticos:   o  Los  encontramos  en  adipocitos  y  b-­‐pancreáticas.  Son  respuestas  inhibitorias  contrarias  a  las  de  la   estimulación  de  receptores  b2.  Inhibe  la  lipolisis  y  liberación  de  insulina.     o  En  la  célula  muscular  lisa  de  algunos  vasos  producen  respuestas  contracturantes.  La  estimulación  de  estos   receptores  produce  un  efecto  contracturante  igual  que  los  receptores  a1.  Los  a1  es  por  activación  de     5       canales  de  Ca  activados  por  ligando.  En  este  caso  se  activan  canales  de  Ca  activados  por  voltaje.  El  efecto   final  es  el  mismo,  pero  el  mecanismo  por  el  que  se  produce  el  efecto  contracturante  es  diferente.  Examen   o  A  nivel  de  las  plaquetas  producen  agregación  plaquetaria,  lo  que  se  debe  a  que  el  mecanismo  de   transducción  es  por  activación  del  intercambiador  Na/H,  no  proteína  Gi.  Aumenta  el  pH,  lo  que  hace  que   se  active  la  fosfolipasa  A2.  Esta  activación  favorece  la  entrada  de  Ca.  El  Ca  provoca  el  proceso  de   agregación  plaquetaria.       ¿Cómo  diferenciar  si  el  efecto  contracturante  está  mediado  por  receptores  a1  o  a2  sabiendo  el  mecanismo   de  transducción?   Si  los  a1  están  mediados  por  la  activación  de  canales  de  Ca  activados  por  ligando  y  los  a2  canales  de  Ca   activados  por  voltaje,  si  usamos  fármacos  que  inhiban  canales  de  Ca  activados  por  voltaje  (nifedipino,  para  el   tratamiento  de  la  hipertensión),  bloqueamos  solo  la  respuesta  de  los  a2.  Si  usamos  fármacos  que  inhiben   canales  de  Ca  activados  por  ligando,  inhibimos  la  respuesta  por  a1.  Usando  fármacos  selectivos  podemos   saber  si  la  respuesta  es  por  un  receptor  u  otro.  Si  usamos  nifedipino  y  no  hay  contracción,  la  respuesta  es  por   receptores  a1.       Receptores  b   Esta  familia  son  receptores  acoplados  a  proteína  Gs.  Su  mecanismo  de  transducción  es  por  activación  de  la   adenilato  ciclasa.  Al  activarla,  aumentan  los  niveles  de  AMPc.  Este  aumento  activa  PKA,  que  tiene  diferentes   consecuencias  fisiológicas  en  función  de  la  proteína  que  fosforila.  A  veces  la  fosforilación  de  unas  proteínas   tiene  consecuencias  estimulantes  y  otras  veces  son  inhibitorias.   Los  receptores  b  tienen  más  afinidad  por  la  adrenalina  circulante  respecto  a  la  noradrenalina.  A  bajas  dosis  de   catecolaminas  predomina  el  efecto  b.  Las  catecolaminas  tienen  más  afinidad  por  los  receptores  b  que  por  los   a.  A  dosis  elevadas  de  adrenalina,  además  de  las  acciones  b,  vemos  las  acciones  a.  In  vivo  predominan  las   acciones  b,  pero  hay  excepciones.   Respuestas  mediadas  por  la  activación  de  receptores  b:   •  Musculatura  lisa:  depende  de  la  localización.  En  general  son  inhibitorios,  producen  efecto  relajante.     o  A  nivel  vascular  encontramos  receptores  b  en  las  arterias  coronarias  y  musculares.  El  efecto  de   vasodilatación  por  estimulación  de  estos  receptores  es  porque  aumenta  la  permeabilidad  al  K.  Se   hiperpolariza  la  célula  que  es  la  que  produce  vasodilatación.  La  activación  de  PKA  a  nivel  vascular  produce   un  aumento  del  Ca  que  activa  los  canales  de  K  dependientes  de  Ca.     o  A  nivel  bronquial  tenemos  receptores  b2.  Debido  a  que  se  activa  la  adenilato  ciclasa,  la  PKA  fosforila  la   miosina  quinasa.  Esta  fosforilación  impide  que  tenga  lugar  el  acoplamiento  de  actina  y  miosina  y  es  lo  que   causa  que  a  nivel  bronquial  haya  relajación  muscular.  A  nivel  bronquial,  hay  más  afinidad  por  la  adrenalina   circulante  que  la  noradrenalina.  No  hay  inervación  simpática,  la  activación  simpática  no  produce  efecto  a   nivel  bronquial.  Pero  sí  son  sensibles  a  la  liberación  de  noradrenalina.     •  Miocardio:  hay  receptores  b1.  Tienen  la  misma  afinidad  por  la  adrenalina  que  por  la  noradrenalina.     o  El  efecto  que  vemos  es  por  la  PKA  que  fosforila  canales  de  Ca  de  tipo  L.  Esta  fosforilación  y  la  movilización   del  Ca  almacenado  en  el  retículo  sarcoplásmico  es  responsable  del  aumento  de  la  contractibilidad   (ionotropo  positivo).     o  Otro  efecto  por  la  estimulación  de  receptores  b1  es  una  aceleración  de  la  relajación.  Una  vez  se  ha   contraído,  se  relaja  rápidamente.  El  Ca  del  retículo  sarcoplásmico  vuelve  rápidamente  a  sus  lugares  de   almacenamiento.  Es  porque  la  PKA  fosforila  fosfolambano  y  troponina  1.  Facilita  que  el  Ca  salga  del   miocito  y  vuelva  a  sus  lugares  de  almacenamiento.  Cuanto  antes  desaparezca  el  Ca,  más  rápida  será  la   acción  (acción  lusitropa  positiva).   o  La  PKA  además  fosforila  canales  de  Ca  de  tipo  L  del  nodo  sinusal  y  aurículo-­‐ventricular.  Esta  aceleración   hace  que  se  acelere  la  despolarización  de  la  fase  0  y  4  del  potencial  de  acción  cardiaco  y  da  taquicardia   (cronotropo  positivo).  La  acción  a  nivel  del  miocardio  es  resultado  de  estas  3  acciones:  aumenta  la   contracción,  la  frecuencia  y  facilita  que  se  relaje  para  que  se  vuelva  a  contraer.   •  Hígado:  la  activación  de  PKA  fosforila  diferentes  proteínas.  En  función  de  la  proteína,  las  consecuencias   fisiológicas  son  diferentes.     o  Fosforila  la  glucógeno  fosforilasa  y  se  produce  la  glucogenolisis  (aumentan  los  niveles  de  glucosa  en   sangre).       6       o  La  PKA  también  fosforila  la  glucógeno  sintasa.  Esta  fosforilación  inhibe  el  enzima.  Inhibimos  la  síntesis  de   glucógeno.  Ambos  efectos,  junto  con  los  efectos  a  nivel  pancreático  en  la  liberación  de  insulina,  hacen  que   la  activación  de  receptores  b  produzca  hiperglucemia.  El  aumento  de  la  glucosa  en  sangre  suele  ir   acompañado  de  un  aumento  de  generación  de  metabolitos,  como  el  ácido  láctico.  Es  en  función  del  tipo   de  metabolismo  que  se  produzca.       Receptores  b1   Tienen  la  misma  afinidad  por  adrenalina  y  noradrenalina.  El   mecanismo  de  acción  es  por  activación  de  la  adenilato   ciclasa.  Activa  la  PKA  y  vemos  la  respuesta  en  función  de  la   fosforilación  de  determinadas  proteínas.     Los  encontramos  a  nivel  postsináptico  fundamentalmente.     -­‐  Los  que  tienen  localizaciones  más  importantes  son  a  nivel   cardiaco.  Aumenta  tanto  la  fuerza  como  la  frecuencia   cardiaca.     -­‐  Otro  efecto  importante  es  a  nivel  de  las  células   yuxtaglomerulares.  Aumenta  la  liberación  de  renina  que   activa  el  sistema  renina-­‐angiotensina-­‐aldosterona.  La   aldosterona  produce  retención  de  líquidos  y  ocasiona   algunas  consecuencias  de  patologías  cardiovasculares.  La   utilización  de  fármacos  que  bloqueen  receptores  b1  se   usa  como  estrategia  en  el  tratamiento  de  la  hipertensión,   sobre  todo  porque  inhiben  la  secreción  de  renina.  Inhibe   la  activación  de  este  sistema.  También  s  e  usa  en  la   insuficiencia  cardiaca  porque  la  activación  del  sistema  RAA   produce  remodelado  cardiaco.  Para  evitarlo,  se  usan  estos   fármacos.   -­‐  En  el  tracto  gastrointestinal  producen  efectos  relajantes,   excepto  a  nivel  de  esfínteres  que  dan  efecto  contracturante.  En  el  músculo  detrusor  producen  relajación.   Algunos  fármacos  que  activan  receptores  b  adrenérgicos  se  usan  en  la  incontinencia  urinaria.   -­‐  En  los  adipocitos,  producen  la  lipolisis  y  liberación  de  ácidos  grasos  (b3>b1).     -­‐  Glándulas  salivales:  secreción  de  amilasa.     Receptores  b2   Una  de  sus  localizaciones  es  a  nivel  de  bronquios.  No  hay  inervación  adrenérgica  simpática.  Por  lo  tanto,  estos   receptores  tienen  menos  afinidad  por  la  noradrenalina  y  más  afinidad  por  la  adrenalina  circulante.  El   mecanismo  de  transducción  es  común  a  los  receptores  b  adrenérgicos.  Las   respuestas  son  por  aumento  de  AMPc.   Mayoritariamente  son  postsinápticos:   -­‐  En  vasos  encontramos  b2  en  vasos  del  músculo  esquelético  y  en  coronarias.   La  respuesta  es  vasodilatación.  Se  debe  a  que  se  activan  canales  de  K.   Aumenta  la  permeabilidad  al  K,  se  hiperpolariza  la  célula  y  da   vasodilatación.  En  células  musculares  de  vasos  tenemos  receptores  a1  y  b2.   La  estimulación  de  a1  da  respuesta  contracturante  y  la  estimulación  de  b2   da  vasodilatación.  Predomina  el  efecto  b2.  El  efecto  final  que  vemos  por  la   estimulación  simpática  o  utilización  de  catecolaminas  sobre  todo,  es   vasodilatador.     -­‐  A  nivel  bronquial,  al  inhibir  la  miosina  quinasa,  da  broncodilatación.  A  pesar   de  que  no  hay  inervación  adrenérgica,  la  población  de  receptores  b2  es  muy   importante  en  bronquios.  Son  una  diana  importante  en  las  patologías   respiratorias:  asma  y  EPOC.   -­‐  En  el  tracto  gastrointestinal  hay  relajación.     -­‐  En  el  útero  grávido  y  cerca  del  parto,  se  usan  fármacos  que  estimulan   receptores  b2  porque  disminuyen  el  número  de  contracciones.     7       -­‐  A  nivel  hepático  hay  glucogenolisis.     -­‐  A  nivel  pancreático  estimulan  la  secreción  de  insulina.  Por  efecto  a2  se  inhibe  la  liberación  de  insulina.  In   vivo  predomina  el  efecto  a2.  Se  inhibe  la  secreción  de  insulina  y  esto  junto  con  los  efectos  de  favorecer  la   glucolisis  e  inhibir  la  gluconeogénesis  hace  que  se  eleve  la  hiperglucemia.     -­‐  En  mastocitos  inhiben  la  liberación  de  histamina.   -­‐  En  el  músculo  esquelético  producen  temblor  porque  acortan  la  duración  de  la  contracción  del  músculo  rojo   (rojo).  El  Ca  entra  en  el  retículo  sarcoplásmico.  Además  alargan  la  duración  del  potencial  de  músculos   blancos  (lentos).  Produce  una  desincronización  del  tono  muscular  y  dan  temblor  muscular.  Las   catecolaminas  producen  este  efecto  adverso.  Los  fármacos  que  bloquean  receptores  b2  se  usan  para  el   tratamiento  del  temblor  esencial,  que  no  es  lo  mismo  que  la  enfermedad  de  Parkinson.       Receptores  b3   Hay  algún  fármaco  en  el  tratamiento  de  la  incontinencia  urinaria.  Estos  receptores  tienen  el  mismo   mecanismo  de  transducción,  por  activación  de  adenilato  ciclasa.  Los  encontramos  en  el  tejido  adiposo.  Hay   muchos  estudios  que  se  llevan  a  cabo  viendo  cómo  estos  receptores  intervienen  en  la  lipolisis.     Receptores  b4   Están  a  nivel  cardiaco.  Su  estimulación  facilita  la  fuerza  y  velocidad  de  contracción,  como  los  receptores  b1.   Actúan  estimulando  la  adenilato  ciclasa  que  aumenta  el  AMPc  y  se  fosforilan  proteínas.  Fármacos  que   bloquean  receptores  b1  no  bloquean  estos  receptores,  por  lo  que  se  les  ha  clasificado  como  una  familia   diferente.     Una  característica  que  tiene  la  estimulación  de   receptores  b  adrenérgicos  es  que  se  desensibilizan   con  mucha  facilidad.  Es  fácil  que  se  produzca   taquifilaxia,  ocurre  con  las  primeras  dosis  del   fármaco.     Son  receptores  que  cuando  se  han  desarrollado   agonistas  selectivos,  la  selectividad  es  muy  relativa.   Cuando  incrementamos  un  poco  la  dosis,  activan   receptores  b1  y  b2,  lo  que  da  efectos  adversos  no   deseados.         8   ...

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