Tema 7. (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Tecnologia farmaceutica I
Año del apunte 2016
Páginas 29
Fecha de subida 20/06/2017
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profesor Manuel

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    Tema  7:  Suspensiones  orales     Una  suspensión  es  un  sistema  disperso  en  el  que  hay  una  fase  dispersada  (sólido)  y  una  fase  dispersante   (líquido).  Uno  de  los  factores  más  importantes  es  el  tamaño  de  partícula.  La  pulverización  es  la  disminución   del  tamaño  de  la  partícula.     Pulverización:  operación  básica  farmacéutica  encaminada  a  reducir  el  tamaño  de  la  partícula  y  aumentar,  por   tanto,  su  superficie  de  contacto.     Reducción  del  tamaño  de  partícula:  pulverización   •  Procesos  físicos:  descargas  eléctricas,  salto  térmico.   •  Procesos  físico-­‐químicos:  basados  en  la  solubilidad  mediante  precipitación  forzada.   •  Procesos  químicos:  eliminación  brusca  del  agua  de  hidratación.   •  Procesos  mecánicos  de  división.   o  Pulpación:  partículas  con  más  del  5%  de  agua  (comportamiento  plástico)  à  pulpas   o  Pulverización:  partículas  con  menos  del  5%  de  agua  (comportamiento  elástico).   Nos  interesa  que  sea  lo  más  elástico  posible.   A  partir  de  la  pulverización  podemos  hacer  la  micronización  para  dar  micronizados.     Pulverización  y  operaciones  asociadas   Cuando  aporto  energía,  se  modifica  la  superficie,  pero  no  el  peso.  La  superficie  va  siendo  cada  vez  mayor  a   mayor  energía  aportada.   Objetivos:   §  Mejor  manipulación  de  las  partículas  resultantes:  menor  tamaño  y  mayor  esferidad.  Las  partículas  aciculares   se  entrelazan  unas  con  otras  y  el  material  no  fluye  a  través  de  la  tolva.     §  Mejor  mezclado:  es  importante  si  los  principios  activos  están  en  dosis  bajas,  como  la  digoxina.   §  Aumento  de  la  superficie  de  las  partículas:  superficie  específica.   -­‐  Aumento  de  la  velocidad  de  disolución:  aumento  de  la   biodisponibilidad.   -­‐  Aumento  de  la  velocidad  de  captación  de  agua  del  material  (no   higroscopicidad).  Solo  ocurre  si  el  material  es  higroscópico,   capta  agua  a  más  velocidad.   -­‐  Posibilidad  de  empeoramiento  de  las  propiedades  de   estabilidad.  Si  es  termolábil,  fotolábil,  está  más  expuesto  a  la   luz.     Evolución  de  la  granulometría  en  el  proceso  de  pulverización:   Representamos  la  frecuencia  (%)  frente  al  diámetro  de  partícula.  Se  unen  los  puntos  medios  de  intervalo  de   clase  y  sale  el  gráfico  de  distribución  de  frecuencias.  El  proceso  de  pulverización  es  eficaz  cuando  disminuyen   los  gruesos  y  aumentan  los  finos.  El  perfil  de  la  gráfica  va  cambiando.       Balance  energético  del  proceso  de  pulverización   Comportamiento  de  una  partícula  frente  a  una  fuerza  externa:   La  ley  de  Young  dice  que  si  tenemos  un  material  elástico  que  se  presiona  contra  2  mandíbulas,  se  deforma   reversiblemente.  Si  se  retira  la  presión,  el  material  deformado  vuelve  a  su  punto  inicial.  Llega  un  punto  en  el   que  el  material  se  rompe,  fruto  de  las  tensiones  acumuladas.   Si  se  representa  la  presión  ejercida  frente  a  la  deformación  de  la  partícula,  obtenemos  una  recta.  El  punto  de   fractura  es  el  límite  de  comportamiento  elástico.   La  pendiente  de  la  recta  es  el   módulo  de  Young.  Cuanto  menor   sea,  más  deformable  será  el   material.         1       Los  materiales  plásticos   tienen  una  primera  fase   con  un  ligero   comportamiento   elástico.  En  la  gráfica   tenemos  una  deformación  lineal  hasta  un  límite,  en  el  que  el  material  se  deforma  irreversiblemente   (comportamiento  plástico).  A  presiones  muy  altas  se  produce  la  fractura.       En  la  pulverización  nos  interesa  que  el  material  sea  lo  más  elástico  posible.       El  área  bajo  la  curva  es  un  indicativo  de  la  energía  necesaria  para  realizar  la  fragmentación.  Es  mejor  un   material  con  un  área  bajo  la  curva  menor  porque  hace  falta  menos  energía  para  fragmentarlo.  Conseguimos   que  un  material  sea  más  quebradizo  criogenizándolo.       Balance  de  energía  en  el  proceso  de  pulverización     La  energía  necesaria  es  proporcional  a  la  superficie  específica.  Cuanto  más  pequeñas  sean  las  partículas,   mayor  es  la  energía.   Partimos  de  la  premisa  falsa  de  que  las  partículas  son  cúbicas.     Llegamos  a  la  conclusión  de  que  con  esferas  y  con  cubos  funciona  igual.   Con  las  partículas  de  forma  no  definida  obtenemos  la  ecuación  general  de  Rittinger.   La  constante  A  es  una  constante  de  forma,  es  la  relación  entre  superficie  y  volumen.     La  ecuación  de  Rittinger  no  siempre  se  cumple,  por  lo  que  hay  otras  teorías.       2       Se  hacen  varias  etapas  en  las  que  se  aplica  la  misma  energía.  La  partícula  se  va  haciendo  cada  vez  más   pequeña.  La  razón  de  reducción  siempre  permanece  constante  porque  aplicamos  siempre  la  misma  energía.   n  à  número  de  pasos   La  ley  de  Kick  tiene  un  valor  predictivo  mucho  mejor  cuando   pulverizamos  partícula  gruesas.  La  ley  de  Rittinger  funciona   mejor  con  partículas  finas.       La  ley  general  de  Walker  une  las  2  leyes.   dE  à  energía  necesaria  para  provocar  una  disminución  de  tamaño  (dL).     Discrepancias  entre  teoría  y  práctica   Si  se  representa  el  aumento  de  superficie  con  respecto  a  la   energía  empleada,  cuanto  más  energía  se  emplee,  mayor   será  el  aumento  de  superficie.  Para  una  determinada   energía  aplicada,  obtenemos  en  la  práctica  una  superficie   inferior  a  la  predicha  en  el  modelo  teórico.  En  los  valores   prácticos,  el  valor  de  energía  umbral  es  menor.     En  la  práctica:   -­‐  Se  necesita  mayor  energía  umbral  para  comenzar  a   pulverizar.   -­‐  Aplicando  una  cierta  energía  E  se  logra  mucha  menor  S:  Sp  <<  ST     Causas:   -­‐  Grietas  y  fisuras  en  el  sólido:  exfoliación.   -­‐  No  isostemia:  la  pulverización  no  genera  partículas  idénticas.   -­‐  No  retículos.   -­‐  Aire  interpuesto  entre  las  partículas.   -­‐  Parte  de  la  energía  se  disipa  en  forma  de  calor.  Los  molinos  se  calientan  por  el  rozamiento.   -­‐  Muchos  choques  son  ineficaces,  no  rompen  las  partículas.   -­‐  Parte  de  E  se  usa  para  mover  partículas.   -­‐  Amortiguación  de  choques  por  partículas  ya  pulverizadas.   El  aprovechamiento  eficaz  de  la  energía  aportada  para  un  proceso  de  pulverización:  2-­‐5%.  Se  desperdicia   entre  un  98  y  un  95%  de  la  energía  aportada.  Es  de  los  procesos  industriales  menos  eficaces  energéticamente.   Muchos  equipos  de  pulverización  tienen  un  sistema  para  quitar  las  partículas  ya  pulverizadas.     Clasificación  general  de  los  sistemas  de  pulverización   Sistemas  manuales:     Es  para  pulverizar  a  pequeña  escala.   •  Morteros:  compuesto  de  la  base  del  mortero  y  el  pistilo.  El  pistilo  tiene  movimiento  de  percusión   (concuasación)  y  fricción  (trituración).     •  Placas  de  pórfido:  son  moletas  (placas  de  mármol).     Sistemas  industriales:   Clasificación  en  función  de  la  alimentación:   •  Sistemas  abiertos  (continuos):  entra  el  material  por  un  sitio  y  sale  el  producto  por  otro  sitio.   •  Sistemas  cerrados  (discontinuos):  se  mete  la  cantidad  de  material  de  alimentación,  se  cierra,  se  pulveriza  y   se  vacía.       Clasificación  en  función  de  la  cámara  de  pulverización:   •  Percusión:  es  como  un  martillo.  Se  ejerce  una  energía  de  forma  rápida  en  un  punto  concreto.   •  Compresión:  tenemos  dos  fuerzas  enfrentadas  que  comprimen  la  partícula.  Es  como  un  cascanueces.   •  Frotamiento:  roce.  Es  como  un  rallador,  produce  abrasión  sobre  la  superficie  de  la  partícula.     •  Cizallamiento:  son  2  fuerzas  opuestas  que  no  están  en  el  mismo  plano.  Es  como  unas  tijeras.       3       Clasificación  en  función  del  resultado  final:   •  Reducción  grosera:  >840µm  à  fragmentación   •  Reducción  intermedia:  840-­‐75µm  à  pulverización   •  Reducción  fina:  <75  a  >1µm  à  pulverización   •  Reducción  ultrafina:  1µm  à  micronización   La  reducción  grosera  no  se  usa  en  la  industria  farmacéutica.     Sistemas  de  reducción  intermedia   Molino  de  cuchillas:   Tenemos  una  carcasa  de  sección  semicircular  en  cuyo  interior  tenemos  montado  un  eje  sobre   el  que  hay  unas  cuchillas  enfrentadas.  Va  girando,  son  molinos  bastante  eficaces  para  romper   sustancias  fibrosas.  Es  un  mecanismo  que  corta.  Algunos  tienen  la  posibilidad  de  trabajar  en   continuo.     Molino  de  rodillos:   Tenemos  2  rodillos  enfrentados  que  giran  en  sentido   contrario.  En  medio  hay  una  tolva  de  alimentación  por  donde   cae  el  material  que  queremos  fragmentar.  Por  la  parte   inferior  se  recoge  el  material  pulverizado.  Estos  rodillos  tienen   un  sistema  de  seguridad  con  muelles  por  si  entra  una   partícula  excesivamente  grande.  En  este  caso  el  rodillo  cede,   para  que  no  se  parta.  Está  rodeado  de  una  carcasa   protectora.  El  mecanismo  principal  es  la  compresión.  Se   puede  ajustar  la  distancia  entre  rodillos  y  la  velocidad  de  giro   de  los  rodillos.     Hay  molinos  de  rodillos  que  tienen  rodillos  cada  vez  más   pequeños  para  ir  reduciendo  el  tamaño  de  las  partículas.       Molino  de  martillos:   Tenemos  un  eje  sobre  el  que  están  montados  una  serie  de  aspas  que  tienen  piezas   de  percusión  (martillos).  Giran  a  gran  velocidad  dentro  de  la  carcasa  circular   perforada.  El  material  es  alimentado  por  la  parte  delantera.  Se  va  pulverizando  y   las  partículas  salen  por  el  tambor  pulverizado,  recogiéndose  por  la  parte  de  abajo.   El  mecanismo  principal  es  la  percusión  de  los  martillos  y  el  rozamiento  de  las   partículas.       Sistemas  de  reducción  fina   Molino  de  bolas:   Consiste  en  un  tambor  giratorio  que  gira  a  una  velocidad   determinada.  En  su  interior  hay  una  serie  de  bolas  que   pueden  ser  de  acero  inoxidable  y  generan  un  movimiento  de   cascada.  La  caída  proporciona  la  pulverización  del  material.   Tienen  alta  productividad,  son  muy  versátiles.  Se  usan  en   industria  farmacéutica,  minería,  química,  etc.   Factores  que  condicionan  la   eficacia  de  un  molino  de  bolas:   •  Carga  del  molino:  solo  se  puede   ocupar  el  30%  del  volumen  total   del  bombo.   •  Relación  entre  radios  de  las  bolas   y  de  las  partículas:  Rb/Rp=K.  Se   consigue  con  diferentes  variantes   del  diseño  original,  como  el   molino  de  bolas  tronco-­‐cónico  y   el  molino  de  bolas  tubular  de     4       doble  cámara  (en  la  cámara  inicial  están  las  bolas  más  grandes  y  en  la  final  las  más  pequeñas.  Para  pasar  de   una  cámara  a  otra  hay  un  tamiz).     •  Velocidad  de  giro:  necesitamos  una  velocidad  óptima  de  giro  para  que  las  bolas  tengan  el  efecto  de  cascada   permanente,  si  no  el  molino  se  vuelve  ineficaz.  Hay  planteamientos  matemáticos   para  obtener  la  velocidad  de  giro  ideal.     Necesitamos  un  movimiento  de  subida  aproximadamente  del  60%  para  luego   caer.     Molino  de  púas   Están  formados  por  un  rotor  y  2  piezas  circulares  con  púas  que  van  girando.  Un   disco  con  púas  tiene  en  la  parte  central  la  alimentación.  Enfrentado  con  el  estator   hay  un  rotor  con  púas  en  sentido  contrario.  Las  púas  no  chocan  entre  sí.  Los   mecanismos  son  de  percusión,  rozamiento  y  cizalla.  La  cizalla  sirve  para  drogas   vegetales.  Funcionan  en  continuo.  Igual  que  los  molinos  de  martillo,  tiene  una   carcasa  con  un  tamiz  para  que  salgan  partículas  más  o  menos  finas.       Micronización   Es  un  recurso  muy  utilizado  cuando  tenemos  principios  activos  poco  solubles.  Se  microniza  para  aumentar  su   superficie  específica  y  aumentar  la  biodisponibilidad,  pero  la  solubilidad  no  varía.     La  micronización  es  un  proceso  tecnológico  en  el  que  reducimos  el  tamaño  de  partícula  hasta  1-­‐2µm.  Se   recurre  a  ello  para  facilitar  la  solubilidad  de  drogas  poco  solubles.     Ventajas:   •  Facilita  la  disolución  de  p.a.  poco  solubles.   •  Tamaño  de  partícula  óptimo  para  ciertas  formas  farmacéuticas,  como  colirios,  inyectables,  pomadas  para   quemaduras,  aerosoles  (llegan  a  una  zona  u  otra  del  tracto  pulmonar  en  función  del  tamaño).   Inconvenientes:   •  Estabilidad  física:  los  productos  micronizados  que  normalmente  se  degradan,  al  micronizar  se  degradan  más   rápidamente.  Ocurre  en  productos  higroscópicos.   •  Estabilidad  química:  p.a.  oxidables,  fotolábiles,  etc.   •  Propiedades  reológicas  del  producto  final  (propiedades  de  fluidez).  Fluye  mejor  lo  que  no  está  micronizado,   lo  que  puede  afectar  al  mezclado  con  otros  excipientes.     Procedimientos  de  micronización   •  Métodos  físico-­‐químicos:  basados  en  la  solubilidad  mediante  precipitación  forzada.     -­‐  Cambio  de  disolvente   -­‐  Choque  térmico   •  Liomicronización:  se  disuelve  un  material,  se  liofiliza  (se  elimina  totalmente  el  agua  de  disolución)  y  precipita   en  cristales  pequeños.  Previa  suspensión  en  un  medio  líquido,  congelación  y  vacío.   •  Procesos  mecánicos  de  división:  micronizadores.   -­‐  Sin  intermedio  gaseoso:  molinos  coloidales.   -­‐  Con  intermedio  gaseoso  (las  partículas  a  micronizar  están  en  un  fluido):  molinos  de  choque  y  molinos  de   régimen  turbulento.     Molino  coloidal:   Tenemos  una  pieza  estática  (estator)  que  es  una  carcasa  externa.  Sobre  ella  hay  una  tolva  de  alimentación  por   la  que  entra  el  producto.  Dentro  hay  un  motor  conectado  a  un  rotor,   que  es  una  pieza  tronco-­‐cónica.  Las  partículas  entran  por  la  parte   superior  y  se  ponen  en  contacto  con  el  rotor.  En  función  de  la   distancia  entre  rotor  y  estator,  las  partículas  se  micronizan.  Cuanto   más  se  sube  el  rotor,  más  pequeñas  salen  las  partículas.     El  problema  de  los  sistemas  de  micronización  es  el  aumento  de   temperatura.  Para  evitarlo,  el  estator  está  refrigerado.     Funciona  en  continuo.  Elevada  homogeneidad  del  producto  final  (se   usa  también  como  homogeneizador  de  emulsiones,  etc).       5       Molinos  de  choque:   Es  el  modelo  básico.  Las  partículas  sólidas  entran  por  la  tolva  y  se  encuentran   con  un  fluido  de  gas  de  elevada  presión  tangencial  que  hace  que  las  partículas  se   aceleren.  Se  lanzan  sobre  una  superficie  y  las  partículas  se  rompen  (percusión).   Funcionan  en  continuo.  La  homogeneidad  del  producto  final  es  deficiente,  hay   que  hacer  una  tamización  posterior.  Tenemos  un  problema  serio  de   calentamiento  de  las  partículas.     Los  más  modernos  tienen  conducciones  y  celdas  internas.  Se  hace  pasar  al   producto  por  dos  etapas.  Primero  es  lanzado  a  presión  contra  un  cabezal  de   impacto.  Las  partículas  más  finas  caen  al  segundo  cabezal  y  se  produce  una   segunda  micronización.  Funciona  con  CO2,  nitrógeno  a  presión,  aire  a  presión,   etc.       Molinos  de  régimen  turbulento:   Los  micronizadores  de  anillo  tienen  un  anillo  de  acero   inoxidable.  Por  la  tolva  lateral  entra  el  producto  y  se   encuentra  en  la  parte  inferior  con  un  gas  (aire   comprimido,  nitrógeno  (si  el  material  es  higroscópico),   CO2).  A  alta  presión,  el  material  choca  contra  las   paredes  y  se  microniza.  En  la  parte  superior  tenemos  un   sistema  de  recogida  de  finos.  Se  encuentran  con  una   corriente  de  aire  tangencial  que  las  impulsa  hasta  un   contenedor  central  para  retirarlas.  El  aire  también  sirve   para  refrigerar  el  micronizado.  Las  partículas  adquieren   una  velocidad  cercana  a  la  velocidad  de  sonido.     Hay  otros  sistemas  que  lanzan  las  partículas  sobre  una  carcasa  con  aire  hacia  arriba.  Se  lanzan  las  partículas   contra  un  molino  en  la  parte  superior  y  se  van  rompiendo.       Micronizador  Sturtevantic:   También  se  llaman  micronizadores  de  plato.  En  el  plato  se   crea  un  flujo  tangencial.  Entra  el  material  por  la  tolva   lateral,  se  encuentra  con  el  gas  impulsor  y  se  vuelve  a   encontrar  con  otro  flujo  de  gas.  Se  pulverizan  las   partículas  por  el  choque  contra  la  carcasa  externa.  Las   partículas  salen  por  la  parte  lateral.  Interesa  que  estas   sean  lo  más  esféricas  posibles  porque  luego  se  manejan  mejor.       6         Separación  de  partículas  por  tamaño:  tamización     Objetivos  de  la  separación  de  partículas   La  tamización  es  un  proceso  básico  encaminado  a  la  separación  de  partículas  por  tamaños.   Objetivos:   •  Selección  de  un  tamaño  de  partícula  determinado:   -­‐  Crítico  en  determinados  preparados,  como  en  preparados  para  inhalación.   -­‐  Siempre  importante:  condiciona  la  superficie  específica  (posible  modificación  de  la  velocidad  de  disolución   y  biodisponibilidad).   •  Eliminación  de  polvos  en  granulados  (posible  regranulación  de  polvos  finos).   •  Análisis  granulométrico:  cálculo  de  d,  superficie  específica  y  tipo  de  distribución.       Métodos  generales  de  separación  de  partículas   1.   Separación  por  gravedad:     a)   Sedimentación   b)   Elutriación   2.   Separación  por  tamaños     a)   Tamización       Sedimentación   Se  dispersan  partículas  en  un  medio  líquido  o  gaseoso.  Las  de  gran  tamaño  sedimentan  en  el  fondo  y  las   menores  quedan  suspendidas  en  el  medio.  Podemos  controlar  el  tamaño  de  partícula  que  queda  suspendido   y  cuál  sedimenta  por  la  tensión  superficial  o  viscosidad  del  medio.       Sistemas  de  separación  de  partículas  en  ciclones  de  aire:   Tenemos  contenedores  tronco-­‐cónicos  en  los  que  entra  el  aire  a  presión  y   se  va  separando  por  diferentes  tamaños.   Tenemos  varios  unidos  con  distintas  cámaras.   Las  partículas  más  gruesas  llegan  solo  a  las   primeras  etapas.  Las  más  pequeñas  alcanzan   los  últimos  contenedores.       Elutriación     Es  un  sistema  de  separación  de  partículas  por  gravedad.  La  sedimentación  va  a  favor  de  la  gravedad  y  la   elutriación  en  contra  de  la  gravedad.  Tenemos  un  fluido  que  va  subiendo  a  una  cierta  velocidad  y  arrastra  en   sentido  contrario  a  la  gravedad  a  las  partículas  más  pequeñas;  sedimentan  las  más  grandes.  Regulando  el  flujo   seleccionamos  el  tamaño  de  partícula.   Tenemos  varios  contenedores  con  una  suspensión.  El  fluido  con  las  partículas  entran  por  la  parte  inferior  del   contenedor  más  estrecho  (tiene  mayor  velocidad).  Entra  a  gran  velocidad  y  se  separan  solo  partículas  muy   grandes.  En  el  siguiente  baja  el  caudal  y  caen  partículas  intermedias.  En  el  siguiente  se  recogen  solo  las   partículas  más  finas.   Se  utiliza  poco  en  la  industria  farmacéutica.     7         Tamización   Es  la  separación  de  partículas  por  tamaño  utilizando  como  medio  separador  una   malla  (tamiz).  El  tamiz  está  compuesto  por  la  malla  y  el  marco  (soporte  de  acero   inoxidable).  La  malla  está  formada  por  hilos  horizontales  de  acero  inoxidable.  Los   verticales  son  la  urdimbre  y  los  horizontales  son  la  trama.  Los  tamices  de  malla   circular  son  una  malla  con  agujeros.     Hay  2  tipos  de  tamices:   §  Tamices  normales  de  tamización.     §  Tamices  analíticos:  se  utilizan  para  ver  el  análisis  de  tamaño  de  partícula.  Son  más  caros  porque  van   acompañados  de  un  certificado  de  Farmacopea  emitido  respecto  a  unas  normas.  Tienen  una  luz  de  malla   contrastada  en  función  de  las  desviaciones  máximas  que  admite  la  Farmacopea.       Sistemas  generales  de  tamización:   §  A  escala  de  laboratorio:   -­‐  Sistemas  manuales   -­‐  Tamizadores  automáticos   §  A  escala  industrial     A  escala  de  laboratorio   §  Con  un  solo  tamiz   §  Con  varios  tamices:  en  serie  o  en  cascada   En  la  tamización  en  serie,  las  partículas  se  ponen  en  contacto  con  el  tamiz  de  luz  de  malla  más  pequeña.  El   rechazo  se  lleva  sobre  un  segundo  tamiz  de  luz  de  malla  mayor.  Así  se  hace  sucesivamente.  Obtenemos  varios   cernidos  y  un  rechazo  final.     En  la  tamización  en  cascada  tenemos  el  tamiz  de  mayor  luz  de  malla  en  la  parte  superior.  El  bruto  inicial  se   pone  en  contacto  con  el  tamiz  mayor.  El  cernido  pasa  al  segundo  tamiz  y  obtenemos  un  rechazo  y  así   sucesivamente.  Tenemos  varios  rechazos  y  un  cernido  al  final  del  proceso.  Se  usa  en  tamización  analítica   porque  los  tamices  analíticos  son  muy  delicados.       Equipos  de  tamización  industrial   Tamizadores  inmóviles:     §  Tamizadoras  centrífugas   §  Tamizadoras  de  vacío   Tamizadores  móviles:   §  Tamizadoras  vibratorias  mecánicas   §  Tamizadoras  vibratorias  electro-­‐mecánicas   §  Tamizadoras  oscilantes     Tamizadoras  centrífugas:   Tenemos  una  carcasa  circular  en  cuyo  interior  hay  un  cilindro   constituido  por  la  malla  para  tamizar.  Por  la  tolva  superior  entra  el  bruto   y  por  el  sistema  de  aspas  que  giran  se  lanza  el  material  contra  el  tamiz.     8       Los  finos  atraviesan  el  tamiz.  El  cernido  se  recoge  por  la  toma  inferior.  El  rechazo  avanza  hasta  la  parte   delantera  donde  es  recogido.     Tiene  posibilidad  de  tamizar  productos  húmedos  y  cargados  electrostáticamente  porque  no  se  quedan   pegados  en  el  tamiz.  Es  un  sistema  que  debe  ir  conectado  a  una  toma  de  tierra  porque  nos  podemos   electrocutar  al  tocar  el  equipo  (se  carga  mucho  el  equipo).     Las  luces  de  malla  son  intercambiables.     Tamizadoras  de  vacío:   Se  utilizan  a  pequeña  escala.  Tenemos  una  carcasa  fina  con  un  tamiz   en  el  interior.  Hay  un  sistema  debajo  que  hace  vacío  y  hace  pasar  las   partículas  por  debajo.  Las  partículas  se  mueven  interrumpiéndoles   el  vacío  para  que  no  se  apantallen.  Una  paleta  gira  lentamente  para   interrumpir  el  vacío  y  que  se  muevan  las  partículas  de  arriba.     El  problema  es  que  funcionan  en  discontinuo,  solo  valen  para  lotes   pequeños.     Es  un  buen  sistema  para  romper  aglomerados.     Tamizadoras  vibratorias  mecánicas:   La  tamizadora  discontinua  es  un  sistema   montado  sobre  una  excéntrica  (un  circulo   que  gira)  y  le  obliga  a  subir.   Se  utiliza  más  la  continua  porque  permite   colocar  varios  tamices  en  cascada  y  hacer   una  separación  de  varios  tamaños.  Es  una   carcasa  montada  sobre  un  sistema  de   muelles.  Por  arriba  entra  la  carga  y  salen  las   fracciones  segregadas.  Dentro  tiene  pistones  de  goma  para  golpear  los  tamices  desde  abajo.       Tamizadoras  vibratorias  electro-­‐mecánicas:   Vibran  gracias  a  un  electroimán.  El  sistema  de  abajo  es   un  paso  de  corriente  a  través  de  una  bobina   (electroimán).  A  mayor  intensidad  de  corriente,  mayor   fuerza  tendrá  el  electroimán.  Con  una  pieza  metálica,  se   va  moviendo  el  equipo  de  arriba  según  es  atraído  y   rechazado.   Sirve  para  lotes  pequeños.     Tamizadoras  oscilantes:   Tiene  2  tamices  entre  los  que  hay  bolas  de  goma.  Las  bolas  rebotan  y   golpean  los  tamices  para  propiciar  el  movimiento.     Se  utiliza  para  eliminar  aglomerados  en  un  proceso  de  tamización.     Rendimiento  de  un  proceso  de  tamización   El  bruto  contiene  finos  y  gruesos.  Los  finos  son  más  pequeños  que  la  luz  de  malla  del  tamiz  por  el  que  va  a   pasar.  Al  tamizarlo,  obtenemos  un  rechazo  y  un  cernido.  A  partir  de  la  cantidad  de  rechazo  y  cernido  se   calculan  el  índice  de  cernido  y  el  de  rechazo.     B=R+C  à  iC=C/B·∙100     iR=R/B·∙100   iR+iC=100     9       En  el  rechazo  podemos  encontrar  gruesos  y  algún  fino  que  no  haya  pasado.  Los  finos  en  el  rechazo  tienden  al   0%  y  los  gruesos  tienden  al  100%.  En  el  cernido  tenemos  casi  la  totalidad  de  los  finos,  tienden  al  100%.     A  partir  del  análisis  del  cernido,  obtenemos  el  grado  de  separación  de  finos  y  de  gruesos.   El  rendimiento  baja  cuando  aparecen  gruesos  en  cernido  o  finos  en  rechazo.       Posibles  causas  de  disminución  del  rendimiento   Finos  en  el  rechazo:   §  Exceso  de  humedad  à  aglomerados   §  Cargas  electrostáticas  à  aglomerados.  Ocurre  cuando  tamizamos  micronizados   §  Tiempo  de  tamización  insuficiente   §  Inclinación  del  tamiz.  Si  tenemos  un  tamiz  con  hilos,  la  distancia  entre  ellos  es  la  luz  de  malla.  Si  se  inclina  el   tamiz,  tenemos  una  luz  de  malla  eficaz  menor.     Gruesos  en  el  cernido:   §  Deformaciones  en  la  malla  del  tamiz.  Ocurre  si  los  materiales  son  muy  duros.     §  Procesos  de  tamización  forzada.     Rendimiento  en  función  de  la  carga  y  la  luz  de  malla   Si  fijamos  la  carga,  a  mayor  luz  de  malla,  mayor  rendimiento.   Cuando  se  aumenta  la  luz  de  malla,  la  tamización  es  más   sencilla  y  el  rendimiento  es  mayor.   Cuando  trabajamos  con  muchos  kilos  de  un  material,  para   mejorar  mucho  el  rendimiento  basta  con  aumentar  un  poco  la   luz  de  malla.     Si  fijamos  la  luz  de  malla,  a  mayor  carga,  menor  rendimiento.   A  veces,  un  problema  de  rendimiento  es  porque  estamos   cargando  demasiado  rápido  la  tamizadora.  Disminuyendo  un   poco  la  velocidad  de  tamización,  esta  puede  ser  más  eficaz.           10       Análisis  granulométrico     Es  el  análisis  y  distribución  del  tamaño  de  las  partículas.  No  es  una  operación  básica  farmacéutica,  sino   analítica.  Son  estudios  para  determinar  el  tamaño  medio  de  partícula,  distribución  de  tamaños  de  partícula   (homogéneo  o  heterogéneo)  y  cálculo  de  la  superficie  específica.     Si  tenemos  una  partícula  esférica,  es  fácil  de  medir  el  diámetro,  da  igual   por  donde  se  mida,  siempre  dará  el  mismo  resultado.  Se  asocia  a  un   número  (diámetro).     Sin  embargo,  si  tenemos  un  cubo,  tenemos  un  alto,  largo  y  grosor  (3   dimensiones).     Es  aún  más  complicado  si  tenemos  una  partícula  real  que  es  totalmente   irregular.  Según  cómo  se  oriente  la  partícula  tenemos  un  diámetro  u   otro.     La  primera  aproximación  que  se  hace  en   granulometría  es  asociar  la  partícula  real   a  una  esfera  de  propiedades  similares  a  la   partícula  de  partida.  Son  esferas   equivalentes.   Condiciones:   §  Asignación  de  forma  esférica  a  las   partículas  reales.   §  Muestras  teórica  y  real,  tienen  mismo   número  de  partículas.   §  Se  establece  una  relación  entre  cada   partícula  real  y  cada  esfera  en  función   de  una  serie  de  propiedades:  volumen,   peso,  área  superficial,  área  proyectada,   velocidad  de  sedimentación.       Trascendencia  galénica  de  los  estudios  granulométricos   1.   El  tamaño  de  partícula  debe  adaptarse  a  la  vía  de  administración,  como  la  vía  parenteral  y  la  vía  de   absorción  pulmonar.     2.   El  tamaño  de  partícula  está  en  función  inversa  de  la  superficie  específica  (Se).     Se  =  6/j·∙d     A  mayor  d,  menor  Se,  menor  velocidad  de  disolución  y  menor  AUC.   3.   El  d  condiciona  la  capacidad  de  actuación  de  ciertos  excipientes.   4.   La  distribución  granulométrica  afecta  a  operaciones  básicas  como  el  mezclado.  El  mezclado  es  difícil  si   tenemos  partículas  muy  grandes  y  muy  pequeñas  juntas.   5.   El  distribución  granulométrica  condiciona  la  densidad  aparente  (masa  entre  volumen  contando  el  aire   interpuesto).  Es  cuánto  ocupa  realmente  una  masa  de  un  granulado.       11       Análisis  de  datos  en  granulometría   Ecuaciones  de  Perrot  y  Skiney:     N  à  número  de  partículas  totales   Con  el  que  más  trabajamos  es  con  el  diámetro  volumen/superficie  porque  es  el  más  eficaz  por  su  capacidad   predictiva  como  diámetro  medio  de  la  población.     Si  conocemos  la  densidad  real,  obtenemos  la  superficie  específica.                                                         Otros  parámetros  que  se  pueden  calcular  en  granulometría:   Porosidad:     p  =   !"#$#% !&"&$'()'  ·∙  100     Ej:  porosímetro  de  Hg,  estudio  reológico   El  volumen  de  los  poros  se  calcula  con  un  porosímetro,  el  volumen  aparente  con  una  probeta.  Metemos  el   granulado  en  una  celda  y  se  mete  Hg  a  presión  hasta  que  se  llenan  todos  los  poros.  En  función  del  volumen   insertado,  se  calcula  el  volumen  de  los  poros.       Análisis  de  la  forma  de  las  partículas:   Las  partículas  deben  ser  lo  más  esféricas  posibles,  pero  pueden  ser  cúbicas,  aciculares,  granulares,  escamosas,   fibrosas,  dendríticas.  Las  dendríticas,  fibrosas  y  aciculares  tienden  a  enredarse  entre  sí,  tienen  mala  fluidez.     Métodos  directos:  se  observa  la  partícula  al  microscopio  y  se  calculan  los  parámetros  de  forma.     Elongación  =  L/A   Si  se  aproxima  a  1,  hablamos  de  partículas  esféricas     12       Planicidad=A/E       Circularidad= *·p·,." Si  se  aproxima  a  1,  hablamos  de  partículas  esféricas     Si  se  aproxima  a  1,  hablamos  de  partículas  esféricas     Mediciones  de  tamaño  y  morfométricas:   Se  mide  el  diámetro  interno  de  la  partícula,  el  diámetro  de  elongación,  el  rectángulo  que  se  adapta  a  la   longitud  de  la  partícula,  la  convexidad.     Métodos  y  técnicas  de  análisis  granulométricos:   §  Métodos  directos:  dan  directamente  la  superficie  específica.  Permeabilidad  de  gases  y  adsorción  de  gases.   §  Métodos  indirectos:  no  nos  dan  la  superficie  específica,  pero  se  puede  calcular  después.  El  resto  de  técnicas.     Tamización  analítica     Es  una  de  las  técnicas  más  antiguas  y  se  sigue  utilizando  mucho.  Es  relativamente  barata  y  rápida.  Presenta   limitaciones,  no  se  puede  utilizar  para  analizar  el  tamaño  de  emulsiones,  ni  para  aerosoles  (son  partículas  muy   pequeñas).  La  resolución  mínima  es  del  orden  de  400MESH=400µm  (número  de  mallas/pulgada).  Las   partículas  tienden  a  unirse  por  la  carga  electrostática.  Para  que  sean  análisis  repetitivos,  hay  que  estandarizar   bien  las  condiciones  de  trabajo:  vibración  de  los  tamices,  tiempo  de  vibración,  etc.     En  seco:   §  Manual:  se  pone  la  muestra  sobre  un  tamiz  que  se  mueve.   §  Vibración:  se  pone  el  tamiz  sobre  un  sistema  vibrador.  Es  una  vibración  estandarizada,  siempre  es  igual.   §  Ultrasonidos:  hace  mucho  ruido.     §  Corriente  de  aire:  implica  tener  un  sistema  de  ventilación.   En  húmedo:  se  recurre  a  ello  si  tenemos  partículas  muy  pequeñas,  están  cerca  de  la  resolución  mínima  de  la   técnica  (micronizados).  Si  hacemos  la  vibración  en  seco,  las  partículas  se  cargan  electrostáticamente  y  se   aglomeran.  Se  coloca  en  suspensión  en  agua  con  tensoactivo  y  se  hacen  pasar  por  un  tamiz.  Se  secan  bien  y   se  calcula  la  diferencia  de  pesadas.     §  Vibración       Caracterización  de  tamices  analíticos   Tienen  que  estar  caracterizados  y  certificados.     Se  pueden  caracterizar  por  el  número  de  hilos  por  unidad  de  área,  pero  es  una  caracterización  incompleta.  Si   el  ancho  de  los  hilos  es  diferente,  tenemos  huecos  diferentes  entre  los  hilos.   Para  hacer  la  caracterización  completa,  se  mide:   L:  abertura  o  luz  de  malla   d:  diámetro  de  hilo   m:  anchura  de  malla  (L+d)   m2:  malla  (superficie)   1  pulgada  =  2,54cm   Hay  diferentes  normas  de  caracterización  de  tamices.  Nosotros  seguimos  las  normas  de  la  Farmacopea   Europea  que  sigue  las  normas  ISO.     Los  tamices  empiezan  con  un  número  del  11.200  al  38.  Este  número  se  corresponde  con  los  µm  de  la  luz  de   malla.  Nos  dicen  las  tolerancias  máximas  que  pueden  tener  la  luz  de  malla.     13       Partiendo  de  una  luz  de  malla  de  1000µm,  obtenemos  los  siguientes  multiplicando  o  dividiendo  entre   2.     Las  normas  DIN  establecen  que  los  tamices  pueden  caracterizarse  utilizando  dos  parámetros:   §  Número  de  tamiz  (n):  n=1/m     m=L+d     §  Característica  (K):  relación  entre  la  superficie  de  la  luz  y  superficie  total  de  los  hilos.                     Ningún  tamiz  de  normas  DIN  tiene  un  valor  de  m=0,15   Nos  dan  el  número  del  tamiz,  con  el  que  se  puede  calcular   m.  Si  m  es  mayor  o  menor  de  0,15,  tenemos  el  valor  de  K.   De  ahí  sacamos  la  luz  de  malla  en  cm.  Con  el  número  de   tamiz,  podemos  sacar  d.     Los  tamices  de  las  normas  DIN  son  una  relación  de  12   tamices  desde  el  3  al  130.  La  relación  entre  las  luces  de   23 malla  de  uno  y  otro  es   10.       Las  ASTM  son  las  normas  de  EEUU  (USP).  Partiendo  del   4 número  18,  la  razón  de  aumento  o  disminución  es   2.     Si  fabricamos  medicamentos  en  Europa,  se  sigue  la   Farmacopea  Europea.  Si  fabricamos  un  medicamento  que   se  va  a  comercializar  en  EEUU,  hay  que  usar  sus  tamices.       Análisis  de  tamizados   Se  prepara  una  cascada  de  tamices,  en  la  parte  superior  los  de  luz  de  malla  mayor  y  en  la  inferior  los  más   pequeños.  Debajo  se  coloca  una  bandeja  recoge-­‐polvo.  Están  sobre  un  equipo  vibrador  y  se  añade  una   cantidad  previamente  pesada  por  el  tamiz  superior.  Se  sujeta  la  cascada  de  tamices  y  se  hace  vibrar  durante   un  tiempo  a  una  determinada  velocidad.  Concluido  el  tiempo  de  vibración,  por  diferencia  de  pesada,  se  ven   los  gramos  retenidos  en  cada  uno  de  ellos.  Se  puede  hacer  análisis  por  rechazo  o  por  cernidos.   En  los  análisis  por  cernidos,  se  ve  en  una  tabla  L,  el  porcentaje  de  cernido  y  el  acumulado.  Con  los  porcentajes   por  cernido  se  hacen  gráficas  de  distribución.  Si  se  une  el  punto  medio  de  las  barras,  obtenemos  el  perfil   granulométrico.  Se  ve  si  tenemos  una  población  de  partículas  homogénea  o  heterogénea.       14       El  análisis  por  rechazo  se  hace  con  una  tabla  con  los  diámetros  inferior  y  superior  del  intervalo  en  cm.  Se   calculan  los  gramos  que  tenemos  en  cada  tamiz.  Con  esto  primero  se  calcula  el  número  de  partículas.  La   densidad  está  en  g/cm3,  por  eso  el  diámetro  se  mide  en  cm.     El  dv/s  es  el  que  mejor  resultado  da.         15       Las  sustancias  pulverulentas  se  clasifican  según  el  tamaño  de  partícula  por  tamizado.  No  saber  la  clasificación     Métodos  de  sedimentación   Son  válidos  para  análisis  de  tamaños  de  partículas.  Llegamos  a  resoluciones  de  hasta  2µm.     Se  utiliza  mucho  en  industrias  de  pinturas.     Se  basa  en  la  velocidad  de  sedimentación  de  un  fluido  según  la  ley  de  Stokes.     El  sistema  más  utilizado  es  la  pipeta  de  Andreasen.  Es  una  pipeta  de  precisión  que  está  conectada  por  la  parte   de  arriba  con  una  ampolla  de  10cm3  y  una  válvula  con  3  salidas.  Se  monta  sobre  una  probeta  graduada  en  cm,   de  0  a  20.  La  parte  más  baja  de  la  pipeta  toca  con  la  línea  del  0cm.   Se  pone  en  la  probeta  externa  un  medio  en  el  que  las  partículas  sean  insolubles.  Se  coloca  una  cantidad  de   muestra  previamente  pesada  y  se  monta  el  sistema.  Se  pone  en  marcha  el  cronómetro,  se  deja  un  tiempo   determinado  y  las  partículas  empiezan  a  sedimentar,  primero  las  partículas  más  grandes.  A  un  tiempo   determinado  se  extraen  partículas  haciendo  vacío  para  llenar  la  ampolla  de  arriba.  Se  gira  la  llave  de  3  vías  y   se  vacía  en  una  probeta  externa.  En  las  primeras  fases  se  recogen  solo  las  partículas  más  gruesas.  Se  obtiene   un  peso  al  quitar  el  disolvente.  En  los  siguientes  tiempos  se  recogen   partículas  más  finas.     Obtenemos  una  distribución  de  tiempos  y  pesos.       108  es  para  ponerlo  todo  en  µm.     Tenemos  todos  los  parámetros  de  la  fórmula  para  calcular  v.  El  tiempo  está  en  función  inversa  del  radio   porque  cuanto  más  grandes  son  las  partículas,  más  tiempo  tardan  en  llegar.     Se  convierte  una  distribución  de  tiempos  y  pesos  en  una  de  diámetros  y  pesos,  igual  que  en  los  estudios  de   tamización.  A  partir  de  aquí  seguimos  como  si  fuera  una  tamización.   La  ventaja  frente  a  la  tamización  analítica  es  que  es  un  método  más  barato,  rápido,  sencillo  y  tiene  mayor   resolución.   Limitaciones:   -­‐  Asume  que  la  ley  de  Stokes  se  cumple,  tenemos  que  hablar  de  esferas.     -­‐  Las  partículas  escamosas  planean.  No  cae  a  la  misma  velocidad  una  bola  que  una  plancha  del  mismo  peso   porque  la  resistencia  del  aire  es  mayor  en  la  plancha.     -­‐  Dificultad  para  encontrar  un  medio  en  el  que  las  partículas  son  insolubles.  Un  granulado  con  muchos   componentes  puede  ser  complicado  encontrar  un  medio  insoluble.     -­‐  Sujeto  a  las  variables  externas,  como  la  temperatura  porque  esta  controla  la  viscosidad.  Está  muy  sujeto  a   vibraciones  externas,  hay  que  ponerlo  en  mesas  antivibración.       Métodos  geométricos:  análisis  granulométrico  por  microscopía   Permiten  cuantificar  el  tamaño  de  la  partícula  y  visualizarla  (análisis  de  forma  de  la  partícula).     El  test  límite  de  tamaño  de  partícula  por  microscopía  dice  que  se  pesa  una  cantidad  del  polvo  a  ser  analizado  y   se  suspende  en  un  medio  en  el  que  no  es  soluble.  Se  puede  añadir  si  es  necesario  un  tensoactivo  para  que  las   partículas  se  dispersen  bien.  Se  introduce  una  porción  en  una  celda  y  se  ve  en  un  microscopio  un  área  del   polvo  a  ser  examinado.     Tipos  de  microscopía:   §  Óptica:  podemos  trabajar  con  oculares  graduados  y  cámaras  de  recuento.   -­‐  Manual   -­‐  Automático   §  Electrónica:  para  tamaños  de  partículas  más  pequeñas.       Tenemos  partículas  suspendidas.  Pasa  una  luz  de  iluminación  desde  abajo,  por  lo  que  vemos  la  sombra  de  las   partículas.       16       La  microscopía  electrónica  puede  ser  de  trasmisión  o  de  barrido.  La  disposición  de  las  lentes  es  distinta.  Su   problema  es  que  hay  que  metalizar  o  crionizar  la  muestra  primero.  Es  una  técnica  cara  y  requiere  de  personal   especializado.  Llega  a  ver  hasta  1nm.     Diámetros  más  usados  en  microscopía  para  medir  partículas  irregulares   Se  utilizan  para  medir  siempre  igual.  Es  importante  usar   siempre  el  mismo  diámetro  para  compensar  los  errores  que   cometamos.   Diámetro  de  Feret:  distancia  entre  2  líneas  paralelas,   tangentes  al  perfil  de  la  partícula.  El  problema  es  que   depende  de  cómo  se  reordene  la  partícula.     Diámetro  de  Martin:  longitud  de  la  línea  perpendicular  a  la   escala  del  ocular  que,  uniendo  dos  puntos  extremos  de  la   partícula,  divida  su  área  en  dos  partes  iguales.  También  es   susceptible  a  la  reordenación  de  la  partícula.   Círculos  equivalentes:  tenemos  una  escala  de  círculos  de   diferentes  tamaños  trasparentes.  Se  van  colocando  sobre  la   partícula  y  se  ve  cual  se  ajusta  mejor  al  tamaño  de  la  partícula   problema.     El  menos  susceptible  a  cometer  error  por  el  reordenamiento  de  la  partícula  es  el  método  de  los  círculos   equivalentes.       En  un  ocular  graduado,  la  graduación  está  en  el  ocular.  La  forma  de  movernos  para  no  pasar  2  veces  por  el   mismo  campo  es  ir  moviéndolo  en  zigzag.   Otra  posibilidad  es  trabajar  con  cámaras  de  recuento.  Son  portas  ya  graduados.  Hay  diferentes  tipos  de   escala:  lineal,  logarítmica,  etc.   Ya  tenemos  el  diámetro  de  todas  las  partículas,  por  lo  que  los  cálculos  son  más  simples.  Partimos  del  número   de  partículas  con  un  diámetro  dado.     Los  sistemas  automáticos  son  más   caros  que  contarlos  una  persona,   pero  da  menos  problemas.  Tenemos   un  sistema  portamuestras  que  hace   fotografías  de  los  diferentes  campos.   Se  mandan  a  un  ordenador  que  tiene   un  software  para  hacer  el  análisis   granulométrico,  cómo  de   homogénea  es  la  población  (índice  de   polidispersidad),  cómo  de   trasparentes  son,  grado  de   oscuración,  etc.       Métodos  eléctricos   El  principal  es  el  contador  Coulter.  Tiene  una  cubeta  con  una  solución  con  agua  con  un  electrolito.  Se  añade   una  cantidad  determinada  de  la  muestra  a  analizar.  Se  meten  dos  electrodos.  Se  hace  pasar  una  corriente  y  se   mide  su  paso.  En  medio  hay  una  varilla  agitadora  para  homogeneizar.   Uno  de  los  electrodos  está  en  un  tubo  de  cristal  con  un  agujero  en  la  parte  de  abajo.  Cuando  se  quiere  poner   en  marcha  el  experimento,  se  hace  vacío,  sube  líquido  por  el  tubo    y  baña  el  electrodo.  Se  mide  la  línea  de   base  cuando  no  hay  solución  problema  todavía.   Cuando  se  ponen  las  partículas  de  la  solución  problema,  una  partícula  obstruye  parcialmente  el  hueco  del   tubo  y  obstruye  el  paso  de  corriente.  La  resistencia  es  directamente  proporcional  a  la  resistividad  del   electrolito.       17       Como  el  área  del  agujero  disminuye  cuando  hay  una  partícula  en  medio,  la  resistencia  aumenta  (pico  de   resistencia).  A  pico  mayor,  mayor  tamaño  de  la  partícula.       El  problema  es  que  muchas  veces  pasa  una  partícula  detrás  de  otra  y  no  se  detecta  la  de  detrás  (entran  2  y  se   detecta  como  una).  Si  entran  dos  partículas  que  forman  un  agregado,  crean  un  salto  de  resistencia  mucho   mayor  (se  leen  dos  partículas  individuales  como  una  sola).  Además,  hay  que  suspender  el  material  en  un   medio  líquido.  Si  se  disuelve,  no  se  puede  analizar  el  tamaño.  Suelen  venir  con  soluciones  estándar  para   calibrar  el  aparato.       Análisis  granulométrico  por  difractometría   La  luz,  al  chocar  contra  partículas,  se  desvía  en  función  del  tamaño  de  la  partícula  que  encuentre.  Cuando  la   luz  oscila  y  se  encuentra  con  un  obstáculo  del  orden  de  la  longitud  de  onda  de  la  luz,  esta  choca  y  se  desvía.   En  función  del  tamaño,  se  desvía  más  o  menos.     Se  trabaja  normalmente  con  luz  de  alta  intensidad  (láser  rojo  normalmente).  Las  partículas  están  en  una   cubeta  en  suspensión.  Se  cierra  la  puerta  del  aparato  y  el  ordenador  hace  el  análisis  de  partículas.     La  difracción  angular  de  la  luz  láser  se  basa  en  la  teoría  de  Mie:  La  luz  difractada  por  una  partícula  individual   es  función  del  patrón  de  difracción  producido  por  partículas  esféricas  en  función  de  su  tamaño.     La  intensidad  de  la  luz  difractada  es  función  de:   -­‐  El  ángulo  de  difracción.   -­‐  La  longitud  de  onda.   -­‐  El  tamaño  de  la  partícula.   -­‐  Las  propiedades  ópticas  del  sistema,   especialmente  el  índice  de  refracción   relativo  de  la  partícula  con  el  medio  de   suspensión  (parámetro  conocido,   calculado  previamente).   Tenemos  una  cubeta  con  las  partículas  en   suspensión.  Se  le  lanza  una  fuente  láser  que   al  tocar  las  partículas  se  difracta  más  o   menos  en  función  del  tamaño  de  la   partícula.  Se  manda  al  ordenador,  que  hace   el  análisis  de  partículas  y  de  su  tamaño.     A  90º  (para  no  estorbar  el  láser),  se  coloca   una  microcámara  con  un  flash  para  hacer   fotografías.  Estas  fotografías  llegan  al   software,  que  hace  análisis  de  imagen.       18       La  ventaja  es  que  es  un  sistema  muy  moderno  y  perfeccionado.  Tiene  una  baja  resolución  (nm),  se  pueden  ver   liposomas.  Puede  ver  el  potencial  de  carga  superficial,  que  es  importante  para  dispersiones  coloidales.   El  inconveniente  es  que  necesitamos  tener  las  partículas  dispersas  en  un  medio  insoluble  y  es  una  técnica   muy  cara.     Si  queremos  medir  el  tamaño  de  partícula  de  un  granulado,  es  mejor  trabajar  con  tamices  que  con  este   aparato.       Determinación  de  la  Se  por  adsorción  de  gases   No  sirve  para  medir  el  tamaño  de  partícula;  es  para  determinar  la  superficie  específica.  Es  para  medir  la   superficie  específica  en  partículas  que  están  por  debajo  de  la  resolución  de  tamización  (<38µm).     Se  basa  en  la  propiedad  de  los  sólidos  pulverulentos  de  adsorber  moléculas  de  gases  en  superficie  a   diferentes  presiones.  En  función  de  la  cantidad  de  gas  que  se  adsorbe,  se  estima  el  tamaño  de  partícula.  A   mayor  tamaño  de  partícula,  más  moléculas  podrá  adsorber.  Se  utiliza  normalmente  N2  o  Kr.  Si  el  N2  da   problemas,  recurrimos  al  Kr  (es  más  caro).  Estas  moléculas  se  unen  a  las  partículas  por  fuerzas  de  Van  der   Waals.  Se  detectan  las  partículas  adsorbidas  por  conductividad  térmica.     Lo  hace  un  sorptómetro,  que  tiene  una  cámara  cerrada  en  la  que  se  mete  una  cantidad  exacta  de  polvo.  Se   introduce  el  gas  a  presiones  cada  vez  mayores  y  se  ve  la  cantidad  de  gas  que  se  adsorbe  sobre  las  partículas.       Isotermas  de  BET  (Brunauer,  Emmett  y  Teller)   Las  isotermas  de  adsorción  es  en  lo  que  se  basa  la  técnica.  Detecta  el  volumen  de  gas  adsorbido  (en  cm3)  con   respecto  a  la  presión.  Obtenemos  una  gráfica  (isoterma).  Trabajamos  a  temperatura  constante.  En  vez  de   trabajar  con  presión,  representamos  la  presión  del  gas/presión  de  vapor  a  saturación.     Vaà  volumen  de  gas  adsorbido  en  condiciones  estándar  de  temperatura  y  presión  (273,15K  y  1,013·∙1015Pa   (0ºC  y  1atm))       En  la  gráfica  se  ven  3  fases:   1ª  subida:  recubrimiento  parcial  de  las  partículas.  Cada  vez  se  acumulan  más  partículas  de  gas.   Fase  de  estabilización:  se  va  aumentando  la  presión,  pero  no  el  volumen  adsorbido.  Tenemos  una  monocapa   de  gas.   2ª  subida:  tenemos  multicapas.     19       Si  conocemos  C,  obtenemos  el  volumen  de  monocapa.  El  volumen  monocapa  es  directamente  proporcional  a   la  superficie  específica.     La  Se  viene  dada  en  m2/g   El  problema  de  la  técnica  es  el  cálculo  de  Vm.       Métodos  de  cálculo  de  Vm:   §  A  partir  de  varios  puntos   -­‐  Método  gráfico  a  partir  de  la  isoterma   -­‐  Linelización  de  la  ecuación  de  BET   §  A  partir  de  un  solo  punto   Es  un  método  caro.     Determinación  de  la  Se  por  permeabilidad  de  gases   Vemos  la  capacidad  de  un  gas  de  atravesar  un  lecho  de  las  partículas  problema.     Tenemos  un  tubo  de  vidrio  en  U  con  una  salida  lateral  y  está  abierto  por  los  dos  lados.  Se  coloca  una  válvula.   El  tubo  tiene  una  serie  de  marcas  a  unos  determinados  milímetros.  En  el  ramal  de  la  izquierda  tenemos  un   acabado  esmeril  (para  que  encaje  con  otra  pieza).  En  la  celda  de  permeabilidad  tenemos  un  disco  perforado,   encima  se  pone  la  cantidad  de  la  muestra  y  sobre  esta,  un  pistón  abierto  por  un  agujero  central.     Llenamos  el  tubo  en  U  (manómetro)  hasta  el  enrase  de  abajo  con  un  líquido.  Normalmente  es  con  octalato  de   dibutilo,  que  tiene  bajo  cociente  de  expansión.  Se  pone  un  colorante  rojo  para  verlo  mejor.     Por  la  parte  central  puede  entrar  el  aire,  así   que  lo  tapamos  con  un  tapón  de  goma.  Se   abre  la  válvula  y  se  hace  vacío  para  que   suba  el  octalato  por  el  ramal  izquierdo   hasta  el  primer  enrase.  Se  cierra  la  válvula  y   se  tiene  un  tiempo  para  comprobar  que  el   sistema  está  estanco  y  no  se  rompe  el   vacío.   Se  quita  el  tapón  de  arriba,  entra  el  aire  que   pasa  por  el  lecho  de  las  partículas.  En   función  de  la  velocidad  de  entrada  de  aire,   podemos  calcular  la  Se.     El  líquido  cae  del  enrase  1  al  2.  Cuando  llega   al  2,  se  pone  en  marcha  el  cronómetro.  Se   ve  cuánto  tarda  en  pasar  del  enrase  2  al  3.       S  =  K  ·∙   e3  ·∙  T  /  g  ·∙  (1-­‐e)  ·∙   g   T  =  tiempo  medido  en  sg   K  =  constante  del  aparato  (obtenida  previa  calibración  con  Hg  y  un  polvo  de  granulometría  conocida)   e  =  porosidad   h  =  viscosidad  del  aire  en  mPas,  a  la  temperatura  de  ensayo   g  =  densidad  del  polvo           20       Sistemas  dispersos  heterogéneos:  suspensiones     Definiciones  y  conceptos  generales   Clasificación  de  los  sistemas  dispersos  según  Stäudinger:     Suspensión:  sistema  disperso  heterogéneo  formado  por  una  fase  dispersante  o  externa  líquida  y  una  fase   dispersada  o  interna  sólida  insoluble  o  prácticamente  insoluble  en  la  anterior,  constituida  por  partículas  de   más  de  109  átomos.   A  veces  la  solubilidad  total  es  muy  difícil  de  alcanzar  en  la  naturaleza.       Aspectos  generales  de  formulación  de  suspensiones:  floculación     La  energía  potencial  de  un  sistema  disperso  es  la  misma  que  la  energía  necesaria  para  formar  el  sistema   disperso  y  es  directamente  proporcional  al  aumento  de  la  superficie  entre  sólido  y  líquido.  A  partículas  más   pequeñas,  más  superficie  específica  y  el  sistema  será  más  energético.   La  constante  de  proporcionalidad  que  relaciona  la  energía  con  la  superficie  es  la  tensión  superficial.  La  tensión   superficial  hace  que  una  gota  de  agua  tenga  una  forma  determinada.  Su  ángulo  de  contacto  será  mayor  o   menor  en  función  de  la  relación  entre  sólido,  líquido  y  gas.     Cuando  hacemos  una  suspensión,  las  partículas  tenderán  a  flocular  porque  cuanto  más  flocule  el  sistema,   menor  superficie  de  contacto  habrá  entre  sólido  y  líquido  y  menor  será  la  energía  del  sistema.  La   termodinámica  tiende  a  la  menor  energía  posible.  El  flóculo  es  la  agregación  de  partículas.  Los  agentes   floculantes  son  para  capturar  partículas  y  formar  un  flóculo  grande.     La  floculación  es  termodinámicamente  favorable.       Tenemos  una  suspensión  en  un  estado  defloculado   (se  impide  la  floculación).  Las  partículas  van   sedimentando  lenta,  pero  inexorablemente.  Se  van   empaquetando;  las  capas  superiores  empaquetan   las  inferiores.   Si  tenemos  un  cierto  grado  de  floculación,  tenemos   un  sedimento  más  grande  que  se  forma  mucho  más   rápido  y  tiene  peor  apariencia.  Es  fácilmente   redispersable.  Con  el  tiempo,  el  estado  floculado   revierte  a  estado  defloculado,  porque  la   termodinámica  gana.     Esto  se  estudia  a  partir  del  grado  de  floculación:   relación  entre  la  altura  total  y  la  altura  del   sedimento.   También  hablamos  del  coeficiente  de  suspensión,  pero  ambos  parámetros  miden  lo  mismo.   Lo  ideal  sería  tener  un  grado  de  floculación  cercano  a  1.  En  este  caso,  la  altura  del  sedimento  es   prácticamente  total  a  la  altura  total  del  sistema.   El  cacking  es  el  sedimento  no  redispersable  en  la  parte  de  debajo  de  la  suspensión.     Las  suspensiones  farmacéuticas  pueden  presentar  un  sedimento  siempre  que  sea  fácilmente  redispersable   mediante  agitación,  dando  lugar  a  una  suspensión  que  permanece  suficientemente  estable  como  para   permitir  que  se  administre  una  dosis  correcta.     Nos  interesa  que  el  sistema  tenga  un  cierto  grado  de  floculación;  la  termodinámica  juega  a  nuestro  favor.         21       Factores  que  afectan  a  la  formulación  y  estabilidad  de  suspensiones   -­‐  Humectabilidad  de  las  partículas  sólidas  en  el  vehículo   -­‐  Velocidad  de  sedimentación   -­‐  Potencial  Z   -­‐  Crecimiento  cristalino     Humectabilidad  de  las  partículas  sólidas  en  el  vehículo   Si  dispersamos  una  gota  de  agua  sobre  una  superficie,  vista  de  perfil,  adopta  una  forma  determinada  porque   es  una  relación  vectorial  entre  3  fuerzas  que  conforman  que  el  ángulo  de  contacto  sea  mayor  o  menor.     Ecuación  de  Young:  gs  =  gSL  +  gL  ·∙  cosq     Posibles  situaciones:   -­‐  Ángulo  de  contacto  de  0º:  humectación  total.  El  sólido  es  tan  hidrófilo  como  el  agua  (caso  hipotético).   -­‐  Ángulo  de  contacto  de  180º:  tenemos  una  tensión  muy  grande.  Se  da  en  un  sólido  hidrófobo.  Humectación   nula.     -­‐  Humectación  parcial:  ángulo  <  90º.   -­‐  Sistema  poco  humectado:  ángulo  =  90º.   -­‐  Humectación  muy  pobre:  ángulo  >  90º.   Lo  normal  es  que  tengamos  ángulos  de  contacto  intermedios.   Nos  interesa  que  la  humectación  sea  alta.     Si  las  partículas  quedan  en  la  parte  superior  flotando,  tenemos  un  índice  de  flotación.  Cuanto  más  flotan,   menos  humectan.  Si  el  PA  es  muy  hidrófilo,  se  añade  un  tensoactivo  que  disminuye  la  tensión  superficial   poniéndose  entre  sólido  y  líquido.  Las  colas  hidrófobas  están  hacia  la  partícula,  se  adsorben  en  la  superficie  y   consiguen  que  la  partícula  se  hunda.     Se  puede  ver  en  una  gráfica  cómo  aumenta  la  adsorción  de  un  tensoactivo  sobre  un  material  sólido,  como  un   fármaco  esteroideo.       Velocidad  de  sedimentación   Nos  interesa  que  la  velocidad  de   sedimentación  sea  baja.   En  un  sistema  defloculado,  en  el  que  las   partículas  pesan  muy  poco,  sedimentan   lentamente.  No  nos  interesa  porque   siempre  acaban  precipitando.  Las   partículas  de  arriba  se  ordenan  en  capas.  El   sedimento  no  es  redispersable,  lo  que   evoluciona  al  cacking.   En  la  suspensión  defloculada,  la  velocidad   de  sedimentación  es  muy  lenta.  Ahora  nos   interesa  una  velocidad  de  sedimentación  alta.   El  objetivo  del  formulado  es  que  recién  preparada,  la  suspensión  tenga  un  aspecto  lo  más  agradable  posible.   Se  consigue  formando  un  sedimento  redispersable  con  un  cierto  grado  de  floculación  y  un  sobrenadante  lo   más  pequeño  posible,  es  decir,  un  grado  de  floculación  próximo  a  1.  Debe  mantenerse  así  durante  toda  su   vida  útil.  Interesa  que  el  sistema  rápidamente  evolucione  a  sistema  floculado  y  se   mantenga  así  el  máximo  tiempo  posible  (velocidad  lo  más  baja  posible).  Interesa   incorporar  agentes  floculantes  y  suspensores.  Los  agentes  suspensores  son  las   sustancias  que  aumentan  la  viscosidad  del  medio  y  retrasan  la  compactación  del   floculado.   Esto  se  estudia  con  una  gráfica  en  la  que  se  relaciona  la  altura  del  sedimento  a   tiempo  0.  Se  mide  el  sedimento  a  tiempos  mayores.  Se  va  modificando  la     22       pendiente  de  la  recta.  Cuando  empieza  a  disminuir  la  pendiente  del  sistema,  este  está  formando  un   sedimento  redispersable.  Se  analiza  en  los  estudios  de  estabilidad  de  suspensiones.     Para  estudiar  esto,  se  siguen  2  planteamientos  matemáticos  distintos.  Estudian  lo  mismo  y  llegan  a   conclusiones  parecidas.  El  valor  predictivo  varía  en  función  de  lo  que  tengamos.                     jàdensidad   La  ley  de  Stokes  funciona  bien  con  partículas  esféricas  o  cuasi-­‐esféricas.  Solo  vale  para  partículas  de  radio   superior  a  2-­‐3µm.  Las  menores  no  van  sedimentando  según  este  modelo.  Solo  tiene  buen  valor  predictivo  en   suspensiones  diluidas,  en  las  que  la  concentración  de  partículas  sólidas  es  menor  del  2%.     El  tratamiento  matemático  de  Higuchi  está  planteado  como  un  fluido  entre  un  lecho  de  partículas  sólidas.  Se   usa  para  suspensiones  concentradas.   Las  dos  llegan  a  que  la  velocidad  de  sedimentación  es  inversamente  proporcional  a  la  viscosidad  del  sistema.   Es  la  justificación  de  que  los  agentes  suspensores  son  agentes  viscosizantes.       Potencial  Z   Es  el  potencial  superficial.  Suponemos  que   tenemos  una  partícula  esférica  suspendida  en  un   líquido.  Cuando  está  en  agua,  está  en  un  dipolo.   El  agua  se  puede  comportar  de  forma  parecida  a   un  tensoactivo.  El  agua  se  orienta  en  la  superficie   de  la  partícula,  de  forma  que  genera  una  carga   neta  superficial  que  es  normalmente  negativa   (muy  pequeña,  prácticamente  inapreciable).   Entorno  a  la  partícula  tenemos  una  zona  con   carga  positiva.  Si  nos    seguimos  alejando,   tenemos  otra  zona  en  la  que  tiene  influencia   electrostática  la  partícula,  pero  no  tiene  una   carga  positiva  o  negativa  definida.  Llegamos  a  un   punto  neutro  en  el  que  perdemos  la  atracción  o   repulsión  electrostática  de  la  partícula.     Se  usa  en  la  estabilidad  de  sistemas  coloidales.   Si  representamos  gráficamente  la  distancia  de  la   partícula  con  respecto  a  la  carga,  tenemos  un  punto  0,  que  es  la  superficie  de  la  partícula.  De  0  a  B  tenemos  el   plano  de  cizallamiento.  De  B  a  C  tenemos  la  capa  difusa.  Llegamos  a  un  punto  D  a  partir  del  que  no  existe   influencia  electrostática  de  la  partícula.  De  0  a  C  tenemos  la  doble  capa  de  Helmholtz.     En  el  plano  de  cizallamiento,  las  partículas  rozan  entre  sí.  Podemos  anular  el  campo  eléctrico  para  conseguir   que  las  partículas  rocen  entre  sí.   Si  representamos  el  potencial,  tenemos  una  caída  lineal  desde  el  potencial  de  superficie  0  hasta  el  punto  B.   Luego  tenemos  una  caída  exponencial  en  la  capa  difusa  hasta  el  punto  0.     Definimos  el  potencial  de  superficie  como  la  diferencia  de  potencial  que  existe  entre  la  superficie  de  la   partícula  (punto  0)  y  el  punto  límite  del  plano  de  cizallamiento  (punto  B).   El  potencial  Z  es  la  diferencia  de  potencial  que  existe  entre  el  punto  límite  del  plano  de  cizallamiento  y  el   punto  final  de  la  capa  difusa.  Es  la  diferencia  de  potencial  que  podemos  medir  fácilmente.   En  una  suspensión,  nos  interesa  que  el  potencial  Z  sea  bajo  porque  si  es  elevado  tenemos  una  carga  de   superficie  elevada,  lo  que  significa  que  las  partículas  tienen  a  su  alrededor  un  campo  electrostático  de   protección  importante.  Conseguimos  un  campo  defloculado,  porque  las  partículas  se  repelen.     23       Con  un  potencial  Z  bajo,  conseguimos  un  estado  floculado,  porque  el  campo  de  protección  es  bajo  y  las   partículas  consiguen  formar  aglomerados.     En  emulsiones  interesa  que  el  potencial  Z  sea  alto,  para  que  no  se  unan  las  gotas.     El  potencial  Z  es  el  que  se  mide  más  fácilmente  por  velocidad  de  migración  electroforética  en  un  zetámetro.     Se  mide  por  microelectroforesis  capilar.  Tenemos  un  capilar  muy  fino  con  2  enrases.  A  cada  lado  le   transmitimos  una  diferencia  de  potencial  (campo  eléctrico).  Se  dosifica  la  suspensión  de  partículas  por  un   lado.  Por  encima  tenemos  un  ocular  de  un  microscopio.  Se  ve  que  pasan  por  migración  por  electroforesis  las   partículas  de  un  lado  a  otro.  Con  un  cronómetro  se  mide  lo  que  tarda  una  partícula  en  moverse  de  un  lado  a   otro.  Con  el  tiempo,  se  calcula  la  velocidad  de  migración  electroforética.       Si  las  partículas  van  rápido,  tenemos  un  potencial  Z  muy  alto.     Ahora  los  zetámetros  usan  una  celda  capilar  de  microelectroforesis  en  Y.  Tiene  2  electrodos  con  una   diferencia  de  potencial  que  va  cambiando,  así  las  partículas  se  miden  más  o  menos  rápido.  El  mismo  equipo   mide  el  análisis  de  forma  y  tamaño  y  el  potencial  Z.     Crecimiento  cristalino   Cuando  los  principios  activos  son  cristalinos,  puede  haber  crecimiento  cristalino.  Los  cristales  pueden  crecer   porque  haya:   -­‐  Agregación  cristalina:  un  cristal  es  casi  insoluble  en  la  matriz  líquida.  Alrededor  de  él  hay  una  pequeña  capa   de  saturación  de  sólido  disuelto.  Esta  capa  pegajosa,  por  termodinámica,  tiende  a  agregarse  para  disminuir   la  superficie  de  contacto  sólido-­‐líquido.  La  capa  es  pegajosa  y  une  los  cristales.     -­‐  Precipitación  del  material  disuelto  en  cristales  grandes:  por  solución  parcial  del  cristal  sólido  que  cuando   precipita  (por  ejemplo  por  un  choque  térmico),  se  vuelve  un  cristal  más  grande.  Así  es  termodinámicamente   más  favorable.       Influencia  del  grado  de  cristalinidad:   Podemos  tener  mayor  o  menor  grado  de  cristalinidad  del  principio  activo.  Cada  tipo  de  cristal  tiene  una   solubilidad  diferente  y  la  agregación  cristalina  puede  verse  afectada.     El  fenómeno  de  polimorfismo  es  cuando  una  sustancia  tiene  varios  polimorfos.       Floculación  controlada  (examen)   Tenemos  unas  partículas  dispersas  en  el  seno  de  un  líquido.  Mediante  floculación  controlada  tenemos  un   estado  floculado  con  un  sedimento  redispersable.     Es  una  de  las  principales  herramientas  de  formulación  de  suspensiones  basada  en  el  potencial  Z.       Teoría  de  DLVO:   VT=energía  potencial  total  de  una  partícula  en   suspensión   VA=Ep  provocada  por  las  fuerzas  de  atracción   VR=Ep  provocada  por  las  fuerzas  de  repulsión   VS=Ep  provocada  por  el  solvente  (alcance   muy  limitado,  valor  muy  bajo)     Cuando  tenemos  partículas  en  suspensión  o   gotículas  en  emulsión,  están  sometidas  a   posibles  colisiones  provocadas  por  el   movimiento  Browniano.  Depende  que   choque  o  no  por  las  fuerzas  de  Van  der  Waals   (fuerzas  débiles).  Es  suficiente  para  atraer  las   partículas.  Si  encuentran  una  fuerza  repulsiva   que  les  impide  juntarse  es  por  fuerzas   electrostáticas.       24       La  fuerza  de  atracción  es  inversa  al  cuadrado  de  la  distancia  que  las  separa.  A  mayor  partícula,  más  repulsión.   Una  pequeña  modificación  del  potencial  Z,  hace  que  se  modifique  mucho  la  fuerza  de  atracción.  Al  aumentar   Z,  aumentan  mucho  las  fuerzas  de  repulsión,  con  lo  que  el  sistema  no  flocula.       Mecanismos  para  modificar  la  floculación:  (examen)   -­‐  Mediante  modificación  del  potencial  Z:  incorporando  electrolitos.   -­‐  Mediante  adición  de  tensoactivos  y  polímeros:  sustancias  pegajosas  unen  unas  partículas  con  otras.       Representamos  el  potencial  Z  frente  a  la   concentración  de  electrolitos.  Inicialmente  tenemos   una  suspensión  y  tenemos  un  potencial  del  orden  de   75mV.  Cuando  se  prepara,  no  forma  flóculos  y  con  el   tiempo,  forma  un  sedimento  no  redispersable.     Se  añade  un  electrolito  a  diferentes  concentraciones   y  se  ve  que  el  potencial  Z  baja  un  poco.  Si  seguimos   añadiéndolo,  el  potencial  Z  sigue  bajando  hasta   valores  negativos.  Tenemos  una  zona  intermedia   (±25mV)  en  la  que  la  suspensión  es  buena.  Se  forma   una  buena  floculación  y  una  suspensión  que  flocula.   Tiene  un  grado  de  floculación  próximo  a  1.     No  se  pueden  incorporar  todos  los  electrolitos  que  queramos,  porque  si  nos  pasamos  de  esta  zona,  volvemos   a  la  zona  de  cacking.  Tenemos  una  carga  electrostática  muy  grande.     Se  pueden  usar  sales  de  Bario,  que  son  completamente  insolubles.  Para  estabilizar  las  sales  de  Bario,  se   controla  la  concentración  de  K2HPO4.   La  línea  naranja  mide  la  altura  del  sedimento/altura  total.  Inicialmente  tenemos  un  sedimento  muy  bajo,   indicativo  de  que  tenemos  un  estado  defloculado;  está  muy  compactado.  En  la  zona  intermedia,  el  sedimento   es  máximo,  y  luego  vuelve  a  caer.  Cuando  el  sedimento  es  alto,  tenemos  un  sistema  floculado.       Adición  de  tensoactivos  y  polímeros:  se  incorpora  un  polímero,  como  CMC  (carboximetilcelulosa),  alginato,   gomas,  gelatina.  Es  pegajoso  y  las  partículas  se  pegan  entre  ellas.  Algunos  tensoactivos  disminuyen  la  tensión   superficial  y  son  iónicos  (electrolitos),  con  lo  que  bajan  un  poco  el  potencial  Z.               25       Suspensiones  farmacéuticas     Aplicaciones  de  las  suspensiones  en  formulación  farmacéutica   -­‐  Formulaciones  líquidas  o  semisólidas  de  administración  oral   -­‐  Preparados  líquidos  y  semisólidos  de  uso  tópico   -­‐  Preparados  de  aplicación  ótica   -­‐  Preparados  de  aplicación  nasal   -­‐  Formulaciones  para  inhalación   -­‐  Formulaciones  de  administración  parenteral   -­‐  Formulaciones  de  administración  ocular   -­‐  Formulaciones  de  administración  rectal  y  vaginal       Ejemplos  recogidos  en  Ph.  Eur.:   -­‐  Diversos  antibióticos  formulados  en  suspensión  oral:  ampicilina,  eritromicina,  cefalexina,  etc.   -­‐  Suspensiones  parenterales  de  insulina.   -­‐  Formulaciones  inmunológicas:  vacuna  de  la  varicela,  cólera,  poliomielitis,  rubéola,  rabia,  etc.     Justificación  de  formular  un  principio  activo  en  suspensión:   •  Problemas  de  solubilidad:  administración  de  fármacos  poco  solubles  en  un  preparado  líquido.     •  Problemas  organolépticos:  enmascarar  propiedades  organolépticas  desagradables  en  forma  de  sal  insoluble   insípida.  Para  que  no  sea  amargo.   •  Problemas  de  estabilidad:  retrasa  las  reacciones  de  degradación  en  comparación  con  las  disoluciones.     •  Modulación  de  propiedades  farmacocinéticas  de  principios  activos  insolubles:  en  función  del  tamaño  de   partícula,  preparados  DEPOT  (disposición  del  fármaco  por  vía  intramuscular,  como  las  vacunas),  etc.     Inconvenientes:   •  Sistemas  termodinámicamente  inestables  (en  contraste  con  las  disoluciones):  sedimentación  irreversible   (caking),  crecimiento  cristalino.   •  Mayor  riesgo  de  contaminación  microbiana  en  comparación  con  las  formas  sólidas:  problema  inherente  a   formas  líquidas  en  general.     Componentes  de  formulación  de  suspensiones  farmacéuticas       26       Agentes  suspensores   El  agente  suspensor  es  un  agente  espesante,  aumenta  la  viscosidad  del  medio.       Nos  interesa  que  la  velocidad  de  sedimentación  sea  lo  más   baja  posible,  que  se  consigue  aumentando  la  viscosidad  del   medio  con  un  agente  viscosizante.     Tenemos  primero  un  estado  peptizado  (partículas  que  no   forman  flóculos).  El  crecimiento  cristalino  acelera  el   cacking.  Mediante  floculación  controlada  tenemos  un   sedimento  redispersable  que  se  mantiene.  Al  final  la   suspensión  se  acaba  rompiendo  con  el  tiempo  y  forma  el   cacking.  Para  retrasar  lo  más  posible  la  ruptura,  tenemos  los   agentes  suspensores.     -­‐  Viscosizantes  para  vehículos  acuosos   -­‐  Viscosizantes  para  vehículos  oleosos     §  Alginato  sódico:  está  formado  por  2  azúcares  (ácido  manurónico  y  ácido  gulurónico).  Si  se  añade  cloruro   cálcico,  aumenta  más  del  doble  su  peso  molecular  y  con  el  CaCl2  precipita.     §  Bentonitas:  partículas  laminares  de  0,05  a  1µm  de  longitud  de  silicato  alumínico  hidratado.  Cuando  se  pone   en  contacto  con  el  dipolo  del  agua,  da  lugar  a  una  estructura  en  castillo  de  naipes.  Es  bastante  estable  en   reposo  y  cuando  se  agita  se  rompe  porque  no  son  uniones  demasiado  fuertes.  Por  agitación  se  forman  los   flóculos  individuales,  se  rompe  la  estructura  del  castillo  de  naipes.  Esto  se  coloca  en  un  almacén  y  se   mantiene  bastante  estable.  Cuando  se  agita  se  vuelve  bastante  líquido.     §  SiO2  coloidal  (Aerosil):  son  partículas  de  SiO2  coloidales  esféricas  de  unos  14nm  de  diámetro.  Se  unen   mediante  puentes  OH  en  pequeños  agregados.  Por  agitación  se  rompen  los  flóculos  y  en  reposo  se   redispersa.  Su  problema  es  su  baja  densidad,  menor  que  la  del  aire.  Es  un  material  peligroso  si  se  respira.     §  Carbómeros:  polímeros  de  ácido  acrílico  entrecruzados  con  alil-­‐sucrosa  o  éteres  alílicos  de  pentaeritritol.   Presentaciones  comerciales:  Carbopol,  Acritamer,  etc.  A  pH  ácidos,  se  ponen  los  grupos  ácidos  hacia  fuera.   Si  se  añade  un  neutralizante  como  NaOH,  NH4,  TEA,  KOH  los  grupos  ácidos  se  cargan  electrostáticamente  y   los  grupos  ácidos  se  repelen.  La  red  de  abre  y  se  forman  fibras,  lo  que  hace  que  gelifique.  Por  agitación,  el   sistema  se  fluidifica  un  poco  y  en  reposo  se  vuelve  a  formar  la  red.   §  La  lanolina  tiene  muchos  tensoactivos,  como  colesterol.  Viene  de  la  lana.       Ensayos  y  control  de  suspensiones  farmacéuticas   •  Características  organolépticas  (aspecto,  color,  sabor,  olor…).     •  Uniformidad  de  contenido  en  principio  activo.  Muestra  de  10  unidades.  Se  agitan  y  se  valora  el  contenido.   Límites:  85-­‐115%  del  valor  medio.  Número  de  unidades  máximas  permitidas  fuera  del  rango  es  de  1  o  3.   •  pH.  Sobre  todo  si  usamos  gelificantes  pH  dependientes.     •  Distribución  de  tamaños  de  partícula.  No  se  puede  usar  la  tamización  porque  el  tamaño  de  partícula  de  las   suspensiones  están  por  debajo  de  la  sensibilidad  de  los  tamices.   o  Contador  Coulter     27       o  Laser  Scattering   •  Velocidad  de  sedimentación:     o  Balanza  de  Oden:  tenemos  una  balanza  con  un  plato  a  un  lado  sumergido  en  la  suspensión.  Las  partículas   van  sedimentando  sobre  el  plato.  En  el  otro  lado  hay  un  quimiográfo,  que  pinta  entorno  a  un  cilindro  de   papel  que  gira  despacio.  Se  va  haciendo  una  gráfica  que  va  subiendo  de  peso  vs  tiempo.  Se  calculan  las   tangentes  y  se  ve  el  tiempo  a  partir  del  cual  cambia  la  pendiente  (se  produce  la  ruptura).   o  Pipeta  de  Andreasen.   •  Potencial  Z.  Se  mide  en  el  zetámetro,  para  medir  la  velocidad  de  migración  electroforética.  Con  un  potencial   Z  de  +62mV±2,  se  escapa  de  ±25mV  y  el  sistema  ya  no  flocula.   •  Redispersabilidad.  Vemos  cómo  va  disminuyendo  la  altura  del  sedimento  en  función  del  tiempo.  A  menor   pendiente,  menor  velocidad  de  sedimentación  y  más  estable  será  el  sistema.     •  Propiedades  reológicas.  Son  la  propiedades  de  fluidez.     Estudio  reológico  de  suspensiones   Para  ver  los  posibles  comportamientos  de  un  material  semisólido,  tenemos  un  cubo  de  gelatina.  Se  aplica  una   fuerza  desde  el  lateral  y  el  cubo  se  deforma.  Si  se  quita  la  fuerza,  el  cubo  vuelve  a  su  punto  inicial  a  menor  o   mayor  velocidad.  A  más  fuerza  aplicada,  más  rápido  se  deforma.  Cuando  se  elimina  la  fuerza,  el  sistema   puede  retornar  a  su  forma  original  (sólido  elástico  o  newtoniano),  se  deforma  parcialmente  (sólido  plástico)  o   que  no  se  recupera  nada  (comportamiento  de  líquidos).     Fuerza  de  cizalla  (Fc):  S  =  F/A   Velocidad  de  cizalla  (Vc)=  D   Si  se  representa  la  S  frente  a  la  D,  tenemos  una  línea  recta  en  el  caso  de  un  fluido  newtoniano.     Ley  de  Newton:   h=  Fc/Vc=S/D   Fluidez=1/h   El  inverso  de  la  viscosidad  es  la  fluidez.     La  pendiente  de  la  recta  es  la  viscosidad.  Cuanto  más  alto  es  la  pendiente,  más  viscoso  es  el  material.     En  la  práctica,  un  reograma  se  calcula  con  un  viscosímetro.  Es  un  dinamómetro  muy  sensible,  en  el  que   tenemos  un  eje  introducido  en  un  material  semisólido.  Gira  a  una  velocidad  determinada  y  ejerce  una  fuerza   determinada.  A  diferentes  velocidades  de  giro,  recibe  diferentes  fuerzas.  La  pendiente  de  la  recta  es  la   viscosidad.     Posibles  comportamientos  de  un  fluido  no  newtoniano:   -­‐  No  siguen  la  Ley  de  Newton:  viscosidad  no  constante,  variable  con  D.   -­‐  ``Viscosidad  diferencial´´:  pendiente  de  la  tangente  de  la  curva  en  cada  punto.   En  el  comportamiento  plástico,  a  fuerzas  muy  bajas,  el  material  no  empieza  a  deformarse.  A  partir  de  una   fuerza  de  cizalla  umbral,  el  material  empieza  a  fluir  casi  de  forma  newtoniana  (viscosidad  plástica).  hp=(S-­‐S0)/D   S0=  fuerza  de  cizalla  umbral:  ``fuerza  de  ruptura´´   Ejemplos:  pasta  de  dientes,  pomadas  semisólidas,  kétchup.   Es  un  buen  comportamiento  para  una  fuerza  farmacéutica,  porque  hasta  que  no  se  supera  la  fuerza  de  cizalla   umbral,  no  se  modifica.   En  el  comportamiento  pseudoplástico,  normalmente  no  hay  fuerza  de  cizalla  umbral,  desde  el  comienzo   empieza  a  fluir.  A  más  fuerzas  aplicadas,  el  material  se  va  fluidificando  (menor  viscosidad).  Este     28       comportamiento  es  bueno  para  una  formulación  farmacéutica,  porque  el  material  es  más  fluido  a  más  fuerza   de  cizalla.  Cuanto  más  se  agita,  más  fluido  se  vuelve  el  material.     En  la  dilatancia  tenemos  formulaciones  en  las  que  al  aplicar  una  fuerza,  el  material  se  dilata.  Ocurre  en   suspensiones  concentradas  y  la  lubrificación  del  vehículo  líquido  entre  las  partículas  no  es  muy  buena.  Las   partículas  tienden  a  unirse.  Las  viscosidad   aparente,  al  aplicar  una  fuerza  de   deformación,  es  cada  vez  mayor.  Esto  no  es   bueno  para  las  formulaciones  farmacéuticas.   A  mayor  agitación,  mayor  consistencia.       Podemos  tener  una  viscosidad  no  solo   dependiente  de  D,  sino  también  del  tiempo   de  análisis.  Al  material  le  cuesta  un  tiempo  en   reorganizarse.  A  mayor  tiempo,  mayor  área   de  histéresis.  Esta  área  se  mide  con  la   tixotropía,  son  directamente  proporcionales.   Un  cierto  grado  de  tixotropía  nos  viene  bien   en  las  formulaciones,  para  que  tarde  un   tiempo  en  reorganizarse  el  material.     La  tixotropía  es  positiva  si  tenemos  un   material  plástico  y  es  negativa  si  tenemos  un   material  dilatante.       Posibles  comportamientos  tiempo-­‐dependientes:   Viscosidad  no  solo  depende  de  D,  sino  también  del  tiempo  de  análisis.   Si  se  baja  la  velocidad  de  agitación,  se  hace  el  reograma  de  ida  y  de  regreso.  Se  crea  un  área  de  histéresis   entre  las  dos  curvas.  Mide  la  tixotropía.  Es  bueno  un  cierto  grado  de  tixotropía,  que  el  material  tarde  un  poco   en  recuperarse.  En  las  aplicaciones  de  uso  tópico  interesa  que  no  se  quede  sólido  inmediatamente  sobre  la   piel.  La  tixotropía  negativa  es  cuando  partimos  de  un  principio  dilatante,  no  vale.       Comportamiento  viscoelástico:   Es  cuando  aplicamos  una  fuerza  sobre  un  material:   -­‐  Parte  se  almacena  en  energía  elástica  à  elasticidad   -­‐  Parte  se  disipa  por  calor  à  viscosidad   Si  tenemos  un  material  que  se  hace  fluir  a  través  de  un  tubo,  cuando  sale  la  crema,  se  expande  y  no  es  capaz   de  entrar  otra  vez  por  el  orificio.  Es  un  comportamiento  interesante  en  la  farmacia.     Comportamiento  de  las  suspensiones  farmacéuticas:   Sistemas  defloculados  à  fluidos  newtonianos  à  fluidos  dilatantes  (elevadas  concentraciones)   Sistemas  floculados:   -­‐  Fluidos  pseudoplásticos   -­‐  Fluidos  tixotrópicos       29   ...

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