Tema 10 Receptors inotròpics de glutamat (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 4º curso
Asignatura Neurobiologia
Profesor E.S.
Año del apunte 2017
Páginas 7
Fecha de subida 04/11/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

NEUROLOGIA Tema 10 Tema 10 Receptors inotròpics de glutamat El glutamat és el neurotransmissor més important per la funció encefàlica normal. Gairebé totes les neurones excitadores del sistema nerviós central són glutamatèrgiques, i s’estima que més de la meitat de totes les sinapsis encefàliques alliberen aquest transmissor.
El glutamat és un aminoàcid no essencial, que no travessa la barrera hematocefàlica, per tant s’ha de sintetitzar a les neurones a partir de precursors locals: glutamina (principalment), glucosa.
Una vegada alliberat, s’elimina de la fenedura sinàptica pels transportadors d’aminoàcids excitadors cap a les cèl·lules glials i cap a les terminacions pre-sinàptiques.
Tipus de receptors Existeixen varis tipus de receptors inotròpics de glutamat.
Els receptors d’AMPA, de NMDA i els de kainat deuen el nom als seus antagonistes. Aquests tres receptors són canals catiònics amb porta de glutamat que permeten el pas de cations sodi i potassi; per tant la seva activació produeix respostes excitadores.
La majoria de les sinapsis centrals posseeixen receptors d’AMPA i de NMDA. S’ha observat que els potencials de resposta dels receptors NMDA són més lents i duren més que els produïts pels AMPA. Els d’AMPA són els més grans produïts per qualsevol receptor inotròpic de glutamat, així que són els que principals en la transmissió excitadora a l’encèfal.
Els receptors de kainat es troben a les terminacions pre-sinàptiques i serveixen com a mecanisme de retroalimentació per regular l’alliberació de glutamat. També es poden trobar a les membranes post-sinàptiques, allà generen potencials de resposta que s’eleven ràpidament però que disminueixen més lentament que els d’AMPA.
NEUROLOGIA Tema 10 Receptors NMDA Els receptors de NMDA tenen propietats fisiològiques que els separen dels altres dos receptors inotròpics de glutamat. Són heterotetràmers de NR1 i NR2 (A-D), i per a què s’obri el canal necessita glutamat i glicina. L’obertura és lenta, i la dessensibilització també.
El porus del seu canal permet que entri calci, a més a més de sodi i potassi. Com a conseqüència, els potencials produïts pels receptors NMDA augmenten la concentració de calci a l’interior de la neurona, on actuarà com a segon missatger per activar cascades de senyalització (CAMKII).
L’ió magnesi pot bloquejar el porus del canal als potencials de membrana hiperpolaritzats, mentre que la despolarització empeny el magnesi fora del receptor, per tant, això implica una dependència de voltatge al flux des del corrent a través del receptor.
Altres bloquejadors són APV, phenciclidine i dizolcipinem, i antagonistes com AP-5, AP-7 (al·lucinògens), quetamina.
Tenen funcions durant el desenvolupament, l’aprenentatge i la memòria (plasticitat sinàptica). La seva híper activació porta a malalties neurodegeneratives per toxicitat de calci. Excessives quantitats de glutamat alliberat provoquen excitotoxicitat, i la mort cel·lular.
Estructuralment són similars als canals de potassi i als receptors no NMDA (el domini TM2 no travessa totalment la membrana).
Les subunitats NR1 formen el canal del receptor i s’uneixen a la glicina, que actua de co-lligand.
Les subunitats NR2 són aproximadament dues vegades més llargues que les NR1. S’uneixen al glutamat, i les cues intracel·lulars (C-terminal) produeixen la transducció del senyal unit-se a actinina i CAMKII. L’aminoàcid asparagina es necessari a la regió TM2 per produir la permeabilitat de l’ió calci, també forma part del lloc d’unió del magnesi.
NEUROLOGIA Tema 10 El canal només s’obre si s’uneix glutamat en presència de glicina i si hi ha una alta despolarització que elimini el magnesi que està bloquejant el canal.
Una vegada la cèl·lula post-sinàptica s’ha sensibilitzat al potencial d’acció i al glutamat rebut, es necessiten menys potencials d’acció de la neurona pre-sinàptica per induir una despolarització a la neurona post-sinàptica: la sinapsis aprèn a tenir una resposta augmentada per les senyals de la cèl·lula pre-sinàptica.
NEUROLOGIA Tema 10 Distribució de les subunitats Receptors no NMDA Estan formats per quatre subunitats.
El domini TM2 no travessa la membrana completament, si no que forma un loop que entra a la membrana i li aporta un extrem N-terminal extracel·lular i un C-terminal intracel·lular.
NEUROLOGIA Tema 10 AMPA Formats per quatre subunitats (GluR1-R4) que es combinen entre ells. Cada subunitat té un domini extracel·lular per fixar el lligand i un domini transmembrana que forma el canal iònic . La seva estructura extracel·lular es asimètrica (a diferència dels NMDA).
El receptor té forma de Y, i els dominis extracel·lulars grans de les subunitats s’estrenyen cap a baix a mesura que el receptor travessa la membrana plasmàtica.
Els dominis extracel·lulars d’unió al glutamat tenen forma de petxina (s’uneix dins).
El domini transmembrana consisteix en unes hèlixs que formen el porus del canal i la porta que tanca el porus quan el glutamat no està unit al receptor.
Quan el glutamat s’uneix a la petxina, aquesta es tanca, i el moviment fa que les hèlixs de l’interior de la membrana es moguin i s’obri el porus del canal.
Es bloquegen amb CNQX.
S’obren ràpidament, i es dessensibilitzen ràpidament.
Tenen baixa permeabilitat a l’ió calci (GluR2), però alta per sodi i potassi. Totes les subunitats tenen domini d’unió al glutamat.
Generen la majoria de components primaris dels potencials post-sinàptics excitadors (EPSP).
NEUROLOGIA Tema 10 Diversitat de receptors AMPA Degut a l’splicing alternatiu i a l’edició de l’RNA post-transcripcional.
Gràcies a anàlisis del mRNA de les subunitats GluR, s’ha vist que cadascuna es pot expressar de dues maneres diferents segons l’splicing: FLIP o FLOP.
L’splicing alternatiu es dona abans de l’últim domini transmembrana (M4), en una seqüència de 38 residus.
Les isoformes FLIP mostren una dessensibilització més lenta i són més sensitives a la possibilitat dels efectes moduladors de cyclothiazide (antidiürètics, antihipertensius).
L’edició de l’RNA és el procés de canvi de la seqüència d’aquest després de la transcripció: afegint, eliminant o canviat nucleòtids.
Almenys 3 de les 4 subunitats GluR pateixen aquests procés. Un dels canvis és la substitució d’un residu de glutamina per un d’arginina, que regula la permeabilitat de calci a la subunitat GluR2 (provoca la pèrdua de permeabilitat pel calci, per una reducció del diàmetre del porus).
Aquest canvi pot ser una mesura de seguretat per evitar l’entrada a la cèl·lula de massa calci, perquè no es produeixi excitotoxicitat.
NEUROLOGIA Tema 10 Kainat Formats per 4 subunitats que poden ser GluR 5-7 combinades entre elles o afegint KA1 i KA2.
Les subunitats GluR5-7 s’assemblen a les subunitats d’AMPA. Poden formar homòmers.
Les subunitats KA1 i KA2 tenen una gran afinitat pel kainat, i necessiten formar heteròmers (amb GluR 5-7) perquè els receptors siguin funcionals. L’àcid cainic s’unirà entre les dues subunitats.
Tenen una alta dessensibilització, i tenen una resposta més lenta que els receptors AMPA.
Són majorment permeables a l’ió calci degut a que tenen el Q/Rsite sense editar. Però GluR5 i GluR6 poden patir edició.
La funció dels receptors a la cèl·lula pre-sinàptica és facilitar o reduir la neurotransmissió depenent la seva posició al cervell. Els receptors postsinàptics poden produir transmissions excitadores.
...

Comprar Previsualizar