7.4 Farmacogenètica i farmacogenòmica (2018)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Profesor J.C.
Año del apunte 2018
Páginas 3
Fecha de subida 29/05/2018
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia general Silvia Expósito TEMA 7.4 FARMACOGENÈTICA I FARMACOGENÒMICA La recerca del genoma i la genètica humana ha servit per implantar tractaments cada cop més personalitzats, el que es coneix com medicina a la carta. Tenint en compte la condició genètica de l’individu s’intenta optimitzar el tractament de la malaltia.
EX: leucèmies i limfomes. Als anys 50 la taxa de supervivència era nul·la, actualment és del 70% als 5 anys i també s’han descobert molts més tipus de cada malaltia.
Volem donar tractaments personalitzats, parlem de farmacoteràpia basada en el consell genètic. Un conjunt de la població diagnosticada amb la mateixa malaltia hauria de ser tractada de manera igual, però s’ha de tenir en compte la variabilitat intraindividual: - Grup amb efectes tòxics però tractament beneficiós Grup sense efectes tòxics però tractament no beneficiós Grup amb efectes tòxics i tractament no beneficiós Grup sense efectes tòxics i tractament beneficiós Es tracta de treure aquells grups en els que el fàrmac no serà útil o que pateixin moltes RAM per seleccionar només aquells individus que es puguin beneficiar del tractament mitjançant l’anàlisi genètic.
L’EMA estableix els següents termes: - • Biomarcador genòmic: característica del DNA o RNA mesurable que és indicador del funcionament normal dels processos biològics, patògens i/o respon al tractament o altres intervencions.
Farmacogenètica: investigació de com variacions en la seqüència de determinades bases del DNA i RNA afectaran a la resposta farmacològica Farmacogenòmica: investigació de variacions al DNA o RNA degudes a la resposta del fàrmac.
Fàrmacs antineoplàstics pel tractament de tumors sòlids: Diversos fàrmacs que s’utilitzen de manera universal, combinacions d’aquests són bastant freqüents.
L’Irinotecan s’utilitza en el tractament del càncer colorectal (dels que té més prevalença), és un derivat hemisintètic de la camptotecina (natural) i actua inhibint selectivament la topoisomerasa I que permet el desplegament de les cadenes del DNA. Dues presentacions disponibles de concentrat per perfusió IV: - Ampolla de 40mg/2ml Ampolla de 100mg/5ml Indicacions terapèutiques: en el tractament del càncer colorectal avançat, s’administra en combinació amb 5-FU com a tractament en primera línia o com a fàrmac únic en segona línia de tractament. S’utilitza també en les pautes quimioteràpiques de tractament de diversos tumors sòlids. Únicament per pacients adults.
Farmacologia general Silvia Expósito Pautes d’administració: - Setmanal, 50-125 mg/m2 Cada dues setmanes, 180 mg/m2 Cada tres setmanes, 200-350 mg/m2 Hi ha tres pautes perquè té efectes adversos importants i limitants: diarrea i leucopènia. En funció de com respon el malalt s’espaia més o menys l’administració.
La clau de la diferència en la resposta està en el metabolisme del fàrmac, actua una esterasa que el degrada al metabòlit SN-38, es glucuronoconjuga per glucuronil-transferasa donant un metabòlit conjugat que és el que s’excreta.
L’any 1993 apareix un article que afirma que hi ha una relació directa entre nivells plasmàtics del metabòlit SN-38 i la diarrea. Al 1994 es veu que hi ha una correlació entre la glucuronoconjugació i la diarrea, a menor conjugació nivells majors en plasma del metabòlit i major efecte advers. Al 1998 apareix l’article més important que relaciona la dotació genètica amb el metabolisme del fàrmac.
Una isoforma de la glucuroniltransferasa (UGT1A1) és l’enzim encarregat de la conjugació, es conclou que els efectes tòxics que limitaven el tractament dels malalts es deuen a l’acumulació del metabòlit SN-38 per una disminució de l’activitat de l’enzim; seran aquell grup de pacients que presentaran efectes tòxics importants i caldrà excloure’ls del tractament (són un grup de risc).
➔ Si som capaços de determinar prèviament la dotació genètica sobre aquest enzim podrem saber l’eficàcia o resposta del tractament amb Irinotecan.
Les glucuroniltransferases són enzims microsomals del fetge que catalitzen la conjugació de l’àcid glucurònic amb nombrosos substrats endògens i exògens. Es divideixen en dues famílies dintre de les quals hi ha subfamílies i isoformes, la que ens interessa és la UGT1A.
A la seqüència d’aquesta isoforma ens trobem que en algun cas hi ha una mutació en un parell de bases T-A, una activitat normal correspon a 6 repeticions de les bases i en un 10% hi ha 7 repeticions que causen la disminució de l’activitat enzimàtica i l’aparició de la diarrea/leucopènia. En l’altre 90% hi ha la dotació normal i tolerància al tractament.
Quan s’inicia el tractament sempre hi ha la tendència de començar amb dosis baixes per si apareixen els efectes tòxics, amb això sabem que en el 90% dels casos es pot començar amb dosis altes perquè hi haurà tolerància. Al 2005 es dona el primer cas d’incloure en el prospecte la necessitat de la identificació genètica, s’inclou la farmacogenètica.
Actualment en un càncer de colon metastàsic es determinen el nº de repeticions del parell T-A a la regió promotora del gen per saber amb quina dosi es pot començar el tractament i si serà eficaç.
S’evidencia la necessitat de realitzar un nou assaig clínic que contempli l’administració de dosis més altes d’Irinotecan en aquest 90% dels casos (homozigots normal o heterozigots), fins a assolir la dosi màxima tolerada i poder obtenir la dosi recomanada en els grups amb els esmentats genotips. Es suggereix la conveniència de sotmetre als pacients amb gens homozigots mutats a pautes quimioteràpiques que no incloguin Irinotecan.
Farmacologia general Silvia Expósito Anàlegs de purines: Tenien un índex d’efectes tòxics elevat per mielosupressió (supressió del SI com a efecte advers). Es va analitzar el metabolisme de la Mercaptopurina, hi ha un enzim TPTM que la degrada en un metabòlit metilat. Es va veure que hi havia individus deficitaris de l’enzim i que eren metabolitzadors lents, tenien efectes molt més superiors i podien ser fatals; la majoria tenien un perfil genètic adequat i podien seguir el tractament.
La warfarina és l’anticoagulant oral utilitzat als EEUU, la seva resposta pot estar influenciada per trets genètics: - Edat, sexe pes... 10-20% Alteracions al gen que codifica la vitamina k 25% Alteracions al citocrom CYP2C9 15% Altres factors 40% Quan un malalt està sota tractament amb anticoagulants es monitoritza per veure quin valor té el INR, la situació normal sense fàrmac és 1, els malalts tenen 2-3 que garanteix que els nivells de fàrmac són correctes. Si en un malalt el INR és inferior a 2 hi ha risc de trombosi i si és superior a 3 hi ha risc d’hemorràgia.
En el metabolisme de la warfarina intervenen el citocrom i el gen que codifica per la vit.
K, hi ha variants d’al·lels. El CYP2C9 metabolitza més del 90% del fàrmac actiu i hi ha variants associades amb un augment de la sensibilitat per la warfarina. La majoria té un gen normal, hi ha un grup altament sensible al fàrmac (hemorràgia) i un altre resistent (trombosi).
Als que tenen enzim i gen correctes se’ls administra una dosi de 5mg/dia (normal).
Aquells que no metabolitzin bé el fàrmac hauran de tenir una dosi inferior, el 80% de la població asiàtica té una dotació genètica que els fa molt sensibles al fàrmac.
Hi ha un chip que analitza gran quantitat de gens que codifiquen per diferents citocroms responsables del metabolisme de fàrmacs i substàncies importants. La FDA obliga a fer tests farmacogenètics abans d’instaurar el tractament en fàrmacs determinats, per comprovar abans la toxicitat que puguin tenir en l’individu.
...