INMUNO Tema 4.- Células de la inmunidad innata I (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 03/03/2015
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Se explican los macrófagos. Todo el texto escrito en azul corresponde a informacion extraída del Janeway (séptima edicion), que sirve para complementar o a veces ampliar el temario.

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INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB TEMA 4.- Células de la inmunidad innata Céulas de sistema inmune: origen hematopoyético La célula madre o célula progenitora de la médula ósea dará un progenitor que podrá formar bien la linea mieloide o bien la linea linfoide.
El progenitor de la linea linfoide da linfocitos B y T (interacciones con IL7), interleucinas C y células natural Killers (interacciones con IL-15) que se encontrarán en la sangre. Los linfocitos B produciran anticuerpos y en su estadio final seran celulas plasmáticas. Los linfocitos T cuando se activen darán diferentes lineas (helpers o citototóxicos). Estos tres últimos (las celulas plasmáticas, los T-helper y los T-citotoxicos) estaran en los conductos efectores y forman parte de la inmunidad adquirida.
El progenitor mieloide se diferenciará como progenitor de megacariocitos y eritrocitos o como progenitor de granulocitos y monocitos.
Los megacariocitos darán plaquetas que se encontrarán en la sangre, y los eritroblastos serán los formadores de eritrocitos (tambien de la sangre).
El factor estimulador de granulocitos y macrófagos (M-CSF) es una citoquina que induce hacia la diferenciacion de macrofagos. En cambio, el factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) es una citoquina que junto con la IL4 inducen al monocito para que se diferencie hacia una celula dendritica. Si en vez de actuar la IL-4 actua la IL-5 se daran eosinófilos; si actua la IL-3 se daran basófilos y también pueden darse neutrófilos. Los otros granulocitos son los precursores de células cebadas, que diferenciaran celulas cebadas o mastocitos. Las células dendríticas, los fagoctios mononucleares y los granulocitos forman la respuesta innata y se encuentran en los tejidos celulares.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Células de la inmunidad innata     Fagocitos: células que fagocitan substancias externas o Monócitos/macrófagos: se encargan de la fagocitosis (eliminacion de microorganismos) y acción microbicida, además de la presentación antigenica con MHC de tipo II. Los mediadores son TLR, ScR, LCR, FcR y CRs.
o Neutrófilos (tambien llamados PMN, leucocitos neutrofílicos polimorfonucleares): se encargan de la fagocitosis y acción microbicida. Tienen defensinas, proteasas ácidas y proteínas de permeabilidad, además de receptores fagocíticos CR3.
Granulocitos: contienen gránulos citosólicos preformados o Basófilos: se encargan de la liberacion de mediadores inflamatorios en sangre.
Contienen receptores de FC e histamina, serotonina y mediadores lipídicos.
o Mastocitos: se encargan de la liberacion de mediadores inflamatorios en los tejidos, mucosas y en el tejido conjuntivo. Contienen receptores FC e histamina, serotinina, mediadores lipídicos y además proteasas neutras.
o Eosinófilos: normalmente estan en la sangre pero saldran a los tejidos en condiciones de inflamacion para la destrucción de parásitos. Tienen receptores de FC (CD23) y proteasas, leucotrienos y PAF.
Células presentadoras de antígeno APC: son principalmente los macrófagos y las células dendríticas para la presentacion antigenica.
Celulas Natural Killers: se encargan de la destrucción de células alteradas. Son las únicas de todas las mencionadas que provienen de la linea linfoide, las demás provienen de la mieloide.
De esta explicacion hay que destacar que las celulas pueden clasificarse en base a diferentes características. Por ejemplo, los neutrófilos aparecen como células fagocíticas pero también podrían encontrarse como granulócitos, ya que cumplen con ambas características.
Esto ocurre también con las celulas presentadoras de antígeno, que son los macrófagos (encontrados tambien en la categoría de celulas fagocíticas) y las células dendríticas.
Macrofagos Derivan de monócitos sanguíneos (que a su vez provienen de las células madre que han dado monoblastos o promonocitos). En condiciones de inflamacion se activan y salen hacia los tejidos. En condiciones ausentes de infeccion los macrofagos residentes (los de los tejidos) no esta tan claro que vengan de los monocitos, pero se sabe que una vez superada la barrera con los patogenos tienen una vida muy larga y morfologias variadas.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB En codiciones de inflamacion los monocitos de la sangre se activan y diferencian dando lugar a los macrofagos y pasando a los tejidos. En los tejido hay distintos tipos de macrófagos, que se denominan de distintas maneras y no siempre son iguales: Sangre Monocitos Tejido conectivo Histiocitos Hígado Células de Kupffer Hueso Osteoclastos Riñon Células mesangiales Sistema nervioso Microglía Cavidad peritoneal Macrófagos peritoneales Pulmón Macrófagos alveolares Invertebrados hemocitos Tras la infeccion se convierten en celulas epiteloides o en células gigantes multinucleadas.
Funciones de los macrofagos Los macrófagos tisulares (residentes) son las primeras células del sistema inmune que entran en contacto con un antígeno en un tejido determinado.
Lo primero que hacen es la fagocitosis.
Destruyen los microorganismos que han sido capturados intracelularmente a traves de unos mecanismos que pueden ser dependientes o independientes de oxigeno. Luego Inducen la inflamacion, incrementando asi la rspuesta innata con la produccion de citoquinas.
Incrementan la respuesta específica tambien mediante la presentacion antigenica y la produccion de citoquinas.
Los macrofagos se activan de una forma alternativa cuando hay IL4 y IL13, dando lugar a los macrofagos N2, que fomentan la recuperacion del tejido dañado. Todo esto lo haran al detectar un patogeno a traves de una serie de receptores, y todo el proceso esta mediadio por citoquinas.
Macrófagos M1: activacion celular e inflamacion local Las funciones de los macrófagos son: la destrucción del patógeno, inflamación, aumento de la respuesta innata y de la respuesta alternativa. Los de tipo dos (m2) se encargan de la remodelacion de tejidos.
Las mediadioras de la inflamacion no solo descubren el patogeno, sino que tambien producen inflamacion actuando sobre ellas mismas (activan sus mecanismos de destruccion de patogenos y fagocitosis), actuan sobre el endotelio, sobre mastocitos, los neutrofilos y sobre celulas dendriticas induciendo su migracion y su maduracion.
Los macrófagos y neutrófilos reconocen patógenos por medio de receptores de superficie celular que pueden distinguir entre moléculas de superficie desplegadas por patogenos y las del hospedador. Estos receptores comprenden: receptor de manosa del macrófago, que se encuentra sobre macrófagos pero no sobre neutrófilos ni monocitos; receptores fagocíticos, que INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB se unen a muchos ligandos que tienen carga negativa como los ácidos lipoteicoicos (compoenentes de la pared celular de bacterias grampositivas) y CD14 (se encuentra de forma predominante sobre monocitos y macrófagos). Este se une al lipopolisacárido presente sobre la superficie de bacterias gramnegativas y permite que sean reconocidas por los receptores tipo Toll. (Janeway, pag.48) Al activarse, los macrófagos producen IL-1, TNFα e IL-6. Estos son citoquinas que inducen una respuesta inflamatoria local, activando a los diferentes tipos celulares de su entorno.
      En el endotelio se da un incremento de la permeabilidad y de la expresion de moléculas de adhesion.
Cuando los macrófagos inducen la degranulación de mastocitos se libera histamina y se producen leucotrienos, citocinas y quemocinas.
Los macrófagos promueven la activacion de los mecanismos microbicidas de los neutrófilos.
También promueven la migracion de las células dendríticas a organos linfaticos secundarios y la maduracion de éstas.
Se activan los mecanismos microbicidas, la produccion de citocinas y quemocinas de los otros macrófagos.
En las Natural Killers se activa el reclutamiento y el incremento de su potencialidad citotoxica.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Activacion clasica de los macrófagos: secreción de citoquinas Cuando las proteinas de fase aguda dan una activacion excesiva se produce un choque séptico, que se caracteriza por una coagulación intravascular dismeinada, hipoglucemia e insuficiencia cardiovascular.
Respuesta inflamatoria sistémica Cuando el macrófago, por accion de las proteinas de fase aguda, interacciona con el hepatocito, se dan una serie de respuestas: Las citoquinas IL-1, TNFα e IL-6 secretadas por el macrófago estimulan la produccion de proteinas de fase aguda por parte del hepatocito. Estas proteinas mediaran dos efectos centrales: por un lado ejerceran actividad microbiostática y/o microbiocida; y por otro lado protegeran al huésped de la acciones nocivas asociadas con el curso de las reacciones inflamatorias.
Esta mediado por proteinas que se producen cuando hay una inflamacion excesiva.
Fagocitos: Macrófagos y neutrófilos Los macrófagos tisulares son las primeras celulas del sistema inmune (junto con las dendríticas) que entran en contacto con los antigenos en los tejidos. Los neutrofilos seran las primeras celulas que lleguen provenientes de la sangre llamadas por estos macrofagos. El proceso que permite a los leucocitos migrar de la sangre hacia los tejidos es la extravasacion.
Los neutrofilos y los macrófagos eliminan a los patogenos por mecanismos parecidos:    Reconocimiento directo por PRR: TLR-activacion; ScR, activacion de MR y fagocitosis.
Fagocitosis a través de receptores para el complemento CR o FcR.
Acción microbicida.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Extravasacion: Las respuestas inflamatorias promueven unos cambios en los vasos sanguíneos locales: las citoquinas producidas por los macrofagos causan dilatacion de los vasos sanguíneos de pequeño calibre locales, los leucocitos se mueven hacia la periferia del vaso sanguíneo como resultado del incremento de la expresion de moléculas de adhesion, hay extravasacion de leucocitos en el sitio de infeccion y se da la coagulación de la sangre en los microvasos.
La combinacion del flujo sanguineo reducido y el incremento de moléculas de adhesion permite a los leucocitos fijarse al endotelio y migrar al endotelio (extravasacion). Todos estos cambios son iniciados por citoquinas y quimioquinas que se producen por macrófagos que ya han sido activados.
Los patógenos activan a los macrófagos, los cuales fagocitan e inician respuestas inflamatorias. Los macrófagos expresan receptores para mucho componentes bacterianos, entre ellos carbohidratos (receptores de manosa y glucano), lípidos (receptor de LPS) y otros componentes derivados de patógenos (receptores de tipo Toll (TLR), y receptores recolectores).
La union de bacterias a receptores de los macrófagos estimula la fagocitosis y la captacion de patógenos dentro de vesículas intracelulares, donde son destruidos.
Los microbios se unen a los receptores de los fagocitos. Estos receptores pueden ser MR, CR3, receptores carroñeros o scavanger, o FcR. La membrana del fagocito se cierra en torno al microorganismo unido por los receptores gracias a los pseudópodos. Los microbios quedan atrapados en el interior del fagosoma, y este se fusiona con el lisosoma para la digestion del microorganismo.
Fagocitos polimorfonucleares: PMN o neutrófilos Los neutrofilos son celulas que ya han finalizado su diferenciacion y que son incapaces de proliferar. Tienen una vida media muy corta, por lo que la renovacion de estas celulas por parte del organismo se da cada 24h. Son los leucocitos más abundantes de la sangre, representando INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB entre el 50 y el 70% de éstos. Son los primeros en llegar al sitio de infeccion, atraídos por los macrófagos residentes de tejidos. La citoquina que actúa es la IL-8. Esto conforma la segunda barrera innata.
Tienen receptores innatos, que pueden ser tanto de PRR como específicos para las proteinas efectoras (TLR, LCR (MR), FcR (CD16 y CD32).
Su accion principal es la fagocitosis y actividad microbicida mediada por gránulos preformados.
Los gránulos pueden ser primarios o secundarios segun las proteinas que contienen.
Los gránulos primarios son abundantes en los neutrófilos inmaduros y tienen proteinas para la lisis de las membranas de los atógenos, para la digestion de proteinas y organismos muertos, y para la hidrolisis de los peptidoglicanos de la pared (lisozimas). Tambien pueden producir radicales de oxigeno, en concreto la mieloperoxidasa (MPO).
Los gránulos secundarios son específicos de los neutrófilos maduros, y son los más mayoritarios.
Entre todas las enzimas que contienen, destacamos la NADPH oxidasa que es la responsable del estallido respiratorio (ROS). Tambien transforman nutrientes esenciales de los microorganismos gracias a la lactoferrina.
El estallido respiratorio en macrófagos y neutrófilos es causado por un incremento transitorio del consumo de oxigeno durante la produccion de metabolitos de oxigeno microbicidas. La ingestion de microorganismos activa al fagocito para ensamblar todas las subunidades de la enzima NADPH oxidasa.
Los neutrofilos y macrófagos tienen capacidad destructora de bacterias de forma inmediata y potentísima, y pueden hacerlo de forma dependiente o independiente de oxigeno; o tambien de forma óxido-nítrico dependiente.
En la via dependiente de oxigeno encontramos moléculas con alta capacidad de destruccion y que estan implicadas en el ROIs (estallido respiratorio): INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Las moléculas en las que interviene el nitrogeno son dos: el óxido nítrico (NO) y el peroxinitrilo (NO3-), y estan reguladas por la iNOS.
Los dos tipos de gránulos (lisosomas y fagosomas) se fusionan formando el fagolisosoma. La actividad oxidativa de los gránulos primarios de los neutrófilos requiere la accion previa de los granulos secundarios (con la activacion de la NADPH oxidasa) para dar el estallido respiratorio.
La formacion del oxido nitrico requiere una sintetasa inducida (iNOS)que solo se induce cuando se activa el macrofago. Las citoquinas son principalmente interferon gamma y TNF. El ligando para la union del neutrófilo con el patógeno es la CD40. El oxido nitrico se sintetiza a partir de arginina.
La activacion de los macrófagos con moléculas de nitrogeno tienen que ver con: iNOS: a partir de arginina se obtiene NO (óxido nítrico) y arginina.
Peroxidasa: a partir de NO (óxido nítrico) + H2O2 ó O2- se obtiene NO3- (peroxinitrilo).
Neutrofilos (resumen) Los mediadores de oxigeno mas activos son las cloraminas. Se forman en los granulos primarios que tienen la via de la peroxidasa, pero solo actuan sobre el agua oxigenasa que se forma en los granulos secundarios. Solamente cuando se haya producido el agua oxigenada en los granulos primarios podria atuar la mieloperoxidasa. Tambien hay mecanismos intependientes de oxigeno con las enzimas de la imagen.
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