Tema 3.2 Suspensions (M.J. García) (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacia galenica I
Año del apunte 2016
Páginas 8
Fecha de subida 22/04/2016
Descargas 15
Subido por

Descripción

Tema 3.2 de Farmàcia Galènica 1: "Suspensions"

- Definició de 'suspensió' i principals característiques
- Explicació dels possibles problemes al formular una suspensió
- Diferents mètodes de preparació i fabricació de suspensions
- Exemple d'una suspensió: funció de cada component i procés de fabricació
Inclou un BREU RESUM DE REOLOGIA

Vista previa del texto

Galènica 1 La diversitat de formes líquides ens permet fer arribar les molècules actives de la millor manera, amb la màxima eficàcia i seguretat al lloc d’acció.
3.2 SUSPENSIONS Una suspensió és un sistema multifàsic (fase sòlida i líquida) constituït per partícules sòlides dispersades en un líquid o en una massa plàstica (semisòlid).
• La mida de les partícules en suspensió és superior a 0,1 micròmetres (normalment oscil·la entre 0,1 i 50 micròmetres).
• La fase dispersa (sòlid) es suposa el 0,5 – 40%.
• Es caracteritzen perquè la fase dispersa es troba constituïda per substàncies sòlides pràcticament insolubles en el medi dispersant. Les partícules sòlides no es dispersen espontàniament, haurem d’aplicar energia.
• Són sistemes termodinàmicament inestables (a diferència de les solucions), de manera que les partícules sòlides de la fase interna tendeixen a agregar-se, flocular i sedimentar. Ja sigui perquè les unions entre les partícules són molt febles (en aquest cas haurem d’afegir a la fórmula un excipient que faci que la fase ens aguanti dispersa) o perquè les partícules tendeixin a ajuntar-se i formar grumolls.
Estabilitat termodinàmica i formació espontània són dos conceptes que van lligats. Les solucions (no suspensions) són sistemes termodinàmicament estables, les partícules sòlides de les solucions estan dispersades per enllaços iònics amb la màxima estabilitat. Això no passa a les suspensions.
Vies d’administració: oral, parenteral, rectal i tòpica.
Quan agitem una suspensió, no redissolt!, es redispersa.
Avantatges de les suspensions: Permeten l’administració de principis actius poc solubles en aigua en una forma farmacèutica líquida.
Poden millorar l’estabilitat del principi actiu en comparació amb les solucions: algunes partícules són més estables en estat sòlid que dissoltes.
Permeten emmascarar sabors desagradables.
Poden retardar l’absorció de principis actius: a l’organisme, el fàrmac soluble i insoluble està en equilibri i només absorbeix el fàrmac soluble. Quan el fàrmac soluble s’està absorbint, Galènica 1 l’equilibri es desplaça. Amb les suspensions sempre tindrem una part del fàrmac insoluble, que ens ajudarà a retardar que el fàrmac s’absorbeixi.
Poden administrar-se a pacients que presenten dificultats per la ingestió, població pediàtrica, geriàtrica, etc...
Propietats de les partícules que influeixen en la formulació de suspensions: • Mida: influeix en la velocitat de sedimentació (com les partícules són més denses que el líquid tendeixen a precipitar, llavors si més grans, més fàcil serà que sedimentin), uniformitat del contingut i estabilitat.
• Forma: influència en les propietat reològiques i en la redispersió de les partícules sedimentades.
Propietats de la interfície sòlid-líquid: En un sistema multifàsic, la interfície és la zona de contacte de les dues fases.
• Humectació: és la capacitat que presenta un sòlid per mullar-se, i consisteix en el desplaçament de l’aire en contacte amb el sòlid per part del líquid de tal manera que aquest últim podrà situarse al seu voltant. Aquesta humectació depèn de: Depèn del grau d’hidrofobicitat del sòlid: Sòlids hidrofòbics Sòlids hidrofílics Depèn de la tensió interficial S/L: per millorar la humectació podem disminuir la tensió interficial.
• Adsorció en la interfície sòlid-líquid: Aplicacions terapèutiques: és important saber què passa a la interfície entre el sòlid i líquid per funcionalitzar les partícules Estabilitat HUMECTACIÓ La humectació és el pas previ per a que el principi actiu es dispersi homogèniament en el vehicle i aconseguir uniformitat de dosi.
L’angle que forma el sòlid amb la gota és l’angle de contacte. Hi ha dos casos: 1. L’angle de contacte és inferior a 90º: El líquid mulla la partícula. La gota s’escampa. Ex/ Nesquik.
Galènica 1 2. L’angle de contacte és superior a 90º. La gota no s’escampa pel sòlid. El líquid no mulla la partícula. Ex/Colacao. Quan els sòlids són hidrofòbics, s’usen humectants. Humectants com tensioactius, alcohols...
PRINCIPALS MECANISMES D’INESTABILITAT DE LES SUSPENSIONS Les suspensions sempre tendeixen a separar-se, ara estudiarem les causes: • SEDIMENTACIÓ La sedimentació s’explica per la Llei de Stokes: la velocitat de sedimentació és directament proporcional a la gravetat, al radi de la partícula i de la diferència entre la densitat de les fases; i és indirectament proporcional a la viscositat del líquid. Segons aquesta llei, una manera d’evitar que sedimentin és disminuint el radi de partícules (micronitzant-les) i augmentant la viscositat de la fase externa.
Llei d’Stokes Les interaccions ens condiciona que la Llei d’Stokes es compleixi, ja que si es formen grumolls, no podríem tenir en compte el radi de partícula individual.
• AGREGACIÓ, FLOCULACIÓ I CEMENTACIÓ Entre les partícules existeixen atraccions i repulsions, que serà el que anomenarem ‘interaccions’.
Les partícules tenen càrrega elèctrica que fa que predominin les atraccions o les repulsions: Forces d’atracció: degudes a les forces de tipus Van der Waals.
Forces de repulsió: degudes a les interaccions entre les dobles capes elèctriques.
Suspensió floculada: partícules sòlides agregades. Formen grumolls.
Suspensió defloculada: partícules sòlides separades.
Suposem una suspensió defloculada amb una gran diversitat de mides de partícules: les partícules grans seran les primeres en sedimentar. Les petites es col·locaren als ‘huecos’ que deixen les grans i es formarà un empedrat o ‘cake’. Quan la concentració de sòlids és molt petita, no es donarà cake.
Galènica 1 Suposem ara una suspensió floculada: els grumolls sedimenten. Està lleig veure grumolls en una forma farmacèutica. Als injectables, i en altres formes, és molt important l’absència de grumolls.
El nostre objectiu serà controlar la floculació: ús de polímers. El polímer s’absorbeix a les interfícies sòlid-líquid, que forma una xarxa entre les partícules i fa que sedimentin. El sediment serà esponjós, ja que les partícules estan a distància. Amb això aconseguim una floculació controlada, pel que si agitem la suspensió es resuspendrerà amb facilitat.
PROPIETATS DE LES PARTÍCULES FLOCULADES I DEFLOCULADES: Floculades Propietats Defloculades Velocitat de sedimentació Ràpida Lenta Sobrenedant Transparent Tèrbol: hi ha partícules que estan sedimentant Sediment Voluminós Compacte Redispersió Fàcil Difícil: el cake és difícil de trencar CEMENTACIÓ: formació del cake Les partícules s’agreguen íntimament formant un sediment compacte i difícil de resuspendre.
bvifjabvfn En l’eix de les Ys, en positius trobem les forces de repulsió, i en negatius trobem les forces d’atracció. Depenent de les distàncies entre partícules, predominaran les atraccions o repulsions: Distància d-e: si la partícula és capaç d’apropar-se entre d i e, predominen les forces d’atracció però poc (serà fàcil de resuspendre).
Entre c i d: predominen bastant les repulsions, les partícules no s’agreguen. El Vm, anomenat ‘potencial Z’, marcarà l’estabilitat de la suspensió.
Entre b i c: s’atrauen moltíssim, es forma el cake i no es resuspendran amb facilitat.
Galènica 1 • CREIXEMENT DE CRISTALLS La majoria de solubilitat de principis actius augmentarà amb l’increment de temperatura, però no tots.
Suposem una suspensió amb diversitat de mides de partícules. A l’augmentar la temperatura, la solubilitat augmenta i part del principi actiu es dissol (aquelles partícules més petites). Llavors, en disminuir la temperatura, les partícules que s’han dissolt volen cristal·litzar. Aquestes ho faran a sobre de les partícules en suspensió (aquelles partícules grans que a temperatura alta no s’han dissolt). Es diu que les partícules grans funcionen com a ‘nuclis de cristal·lització’.
Per resoldre aquest problema, s’addiciona un polímer a la suspensió on les partícules puguin cristal·litzar a sobre d’ell i no a sobre de les partícules grans.
Ex/ polivinilpirrolidona actua com a nucli de cristal·lització en suspensions de paracetamol.
• VISCOSITAT (NO EXPLICAT A LA MEVA CLASSE) La viscositat és la mesura de la resistència a la deformació del fluid.
BREU RESUM DE REOLOGIA La reologia és la ciència del flux que estudia la deformació d’un cos sotmès a forces externes, com agitació, fregar sobre la pell, etc. És l’estudi dels principis físics que regulen el moviment dels fluids.
La viscositat segueix la Llei de Newton: la viscositat relaciona l’esforç cortant i la velocitat de la deformació.
Existeixen 3 tipus de fluids: Newtonians: segueixen la Llei de Newton: l’esforç és proporcional a la deformació. La viscositat és constant, per exemple si fem fluir l’oli, sempre fluirà igual.
No newtonians: no cumpleixen estrictament la Llei de Newton. Podem diferenciar: Sense esforç ombral: o Fluids pseudoplàstics: són fluids sense esforç ombral. En repòs, té una viscositat alta.
Després té una caiguda de la viscositat i serà molt fluid. Exemple, ketchup.
o Fluids dilatants: són fluids sense esforç ombral. En repòs la viscositat és molt baixa, és molt fluid. Quan agitem, es torna molt viscós. Exemple, papilla, puré de patates.
Amb esforç ombral: ha de tenir una certa energia perquè es torni fluida o Fluids viscoplàstics o fluids amb esforç ombral: Exemple, pasta de dents: al principi és molt viscosa, però a mida que freguem les dents es torna més fluida.
Viscoelàstics: tenen propietats entre sòlids i líquids. Exemple: blandiblu.
Galènica 1 Fluids tixotròpics: es caracteritzen per tenir un canvi de la seva estructura interna a l’aplicar un esforç.
Això produeix el trencament de les llargues cadenes que formen les seves molècules. La viscositat és màxima en repòs, va disminuint a l’aplicar una força i llavors al deixar d’aplicar-la torna a augmentar, però triga un temps a recuperar la seva viscositat inicial. D’això en diem ‘fenomen d’histèresis’.
Fluids reopèptics: propis de materials de construcció. El seu comportament és contrari als tixotròpics.
El més important d’aquest repàs de reologia és conèixer el concepte de tixotropia i què són els fluids pseudoplàstics.
MÈTODES DE PREPARACIÓ DE SUSPENSIONS Les partícules sòlides són dispersades amb l’addició d’un agent humectant en un medi dispersant.
S’obté una dispersió homogènia de partícules defloculades. Normalment, la suspensió no queda perfecta, per això pòdem: a. Addició d’un viscositzant. El producte final és una suspensió defloculada (perquè no hem afegit un floculant) en vehicle viscositzant.
b. Addició de floculant. S’afegeix per evitar el cake. El producte final és una suspensió floculada.
c. Addició de floculant i viscositzant. Aquesta opció és per quan afegim un floculant però la viscositat de la suspensió no és l’adequada.
FABRICACIÓ DE SUSPENSIONS Per a la fabricació de suspensions cal tenir en compte les següents fases: 1. Polvorització: triturem el principi actiu; i preparació de la fase dispersa.
Obtenció de pólvores homogènies i humectació de les partícules: volem partícules petites i que es mullin bé.
i.
Micronització del principi actiu insoluble ii. Tamisat: amb torre de tamisos. Per tal de que la mida de les partícules sigui la mateixa.
iii. Addició d’humectant: glicerina, propilenglicol, tensioactiu,... per afavorir que les partícules es mullin bé amb l’aigua. Possibilitat de grumolls.
iv. Homogeinització (eliminació de grumolls) amb molí col·loïdal. El molí farà els grumolls més petits. Té una part fixa (estator) i una part que gira (rotor). El rotor gira a gran velocitat, les partícules estan obligades a passar per un espai tan petit (aquell que queda entre el rotor i el estator) i els grumolls es destrueixen.
Ara ja tenim les partícules preparades.
Galènica 1 2. Barreja i distribució de la fase dispersa en el medi dispersant (aigua).
i.
Posarem els conservants al vehicle líquid. S’afegeixen al principi del procés per facilitar la solubilitat. Hi ha conservants que no es dissolen fàcilment i cal escalfar l’aigua.
ii. Addició viscositzant.
iii. Incorporació de principi actiu amb un agitador de gran velocitat (turboagitador) a la barreja viscosa. Si podem fer el buit, el farem, així no s’incorporarà aire a la barreja durant l’agitació. Quan finalitza aquesta fase ja parlem de suspensió.
3. Estabilització per a impedir o disminuir la separació de fases.
En aquesta fase, podem afegir un floculant. Si el floculant és un electròlit, cap problema. Si es formen grumolls, fem servir turboagitador.
Un cop tenim la suspensió floculada, afegirem estabilitzants i coadjuvants.
4. Homogeinització per a igualar l’estat de dispersió: eliminar els grumolls....
Segons aquest esquema, obtindrem una suspensió floculada homogènia.
Exemple de suspensió: suspensió d’ibuprofen Estudi de la composició de la suspensió d’ibuprofen: Galènica 1 A la vida real, sabent la solubilitat del principi actiu podem saber si és una suspensió o una solució.
Ibuprofén Principi actiu Goma xantana És un hidrocol·loide que actua com a viscositzant.
Cel·lulosa microcristal·lina És un hidrocol·loide que actua com a viscositzant.
Benzoat sòdic Conservant Àcid cítric anhidre Regulador de pH Sacarosa Edulcorant Glicerina / Glicerol Humectant Sorbitol Humectant, floculant Carboximetilcel·lulosa sòdica Viscositzant Polisorbat 80 (Tween 80) És un tensioactiu que actua com a humectant.
Colorant Colorant Aroma de fruita tropical Saboritzant Edetat disòdic (EDTA) Redispersant Aigua purificada Medi dispersant Estudi del procés de la suspensió d’ibuprofen: 1. Preparar mescla d’ibuprofen.
Aquesta mescla ja és una mica viscosa perquè li hem afegit la CMC Na.
2. Preparar solució goma xantana en aigua a l’1% en pes. Agitar a velocitat alta.
3. Preparar la suspensió.
Si l’aroma és volàtil, s’afegeix al final en fred.
4. Enrasar: ajustar el volum amb aigua.
5. Fer controls.
6. Condicionar.
...